肿瘤转移的概念类型机理转移的病理过程转移的规律与诊断特征等.docx

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肿瘤转移的概念类型机理转移的病理过程转移的规律与诊断特征等

肿瘤转移的概念、类型机理；

转移的病理过程；转移的规律与诊断（特征）等

一、概述：

1.概念：

肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种转移方式，到达继发组织或器官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。

具体说就是肿瘤细胞由原发瘤部位脱离，侵犯周围组织，进而侵入淋巴管以及血管或体腔等部位，其中部分肿瘤细胞被带到另外一远隔部位或器官，并在该处与宿主组织相互作用后，继续存活繁殖生长，形成与原发肿瘤同样类型的继发肿瘤的过程。

包括三方面的内容：

第一，肿瘤在远隔部位形成与原发肿瘤相同的继发肿瘤；第二，继发肿瘤继续长大；第三，继发肿瘤可以继续再次发生转移，即肿瘤细胞呈现不连续性扩散并在远隔部位生长。

肿瘤转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，是临床上绝大多数肿瘤患者的致死因素。

2.关于肿瘤转移概念的几种假说：

18世纪和19世纪前期关于肿瘤转移概念占主导地位的是体液理论（humortheory）。

认为肿瘤转移是一种源于先天素质和/或肌体发生的恶液质；也曾认为是淋巴液停滞、腐败、体液内存在疾病有害物质，导致某一部位与相关淋巴结的癌肿。

1889年Paget提出“种子―土壤”学说，认为肿瘤的转移是特殊的肿瘤细胞（种子）在适宜的环境（土壤）中生长发展的结果。

当时并未被普遍接受。

1929年Ewing提出了解剖－机械学说，认为肿瘤转移纯属血管系统解剖结构-机械因素所致，他以器官的血液、淋巴的引流方向解释转移的发生。

目前公认的学说是“种子―土壤”学说。

2003年Fidler把这种学说的当今发展概括为三个方面：

（1）原发肿瘤（和转移瘤）既包含有肿瘤细胞成分，也包含有宿主其它细胞成分。

（2）转移过程对肿瘤细胞而言是具有选择性的，要经历侵袭、栓塞、循环中存活、远距离毛细血管停留、从血管穿出并在器官中生长等过程。

（3）转移瘤仅发生在特定器官，不同器官的微环境（土壤）可能具有生物学独特性。

另一个与肿瘤转移密切相关的概念：

肿瘤侵袭

侵袭是指瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织，进入循环系统的过程。

侵袭和转移是同一过程中的两个不同阶段，侵袭是转移的前奏，转移是侵袭的结果。

二、肿瘤转移的基本过程：

基本过程包含有转化细胞的生长、实体癌的细胞解离、周围组织侵袭、穿入脉管进入循环、循环中存活并聚集、毛细血管床处停留、穿出血管壁、进入周围组织以及新病灶处生长，最后形成转移癌。

肿瘤转移可被形象地称为多阶梯瀑布过程，主要包括：

1.　正常细胞发生恶性转化后，所需的养料是通过邻近组织器官微环境渗透提供。

2.　肿瘤血管生成

毛细血管网最终进入肿瘤组织，整个形成过程是在各种血管生成因子和相应的抑制因子相互作用共同调控下进行的，包括各类血管生成因子的加速合成和分泌，以及血管生成抑制因子分泌的减少。

当肿瘤直径达到或超过1－2mm时，经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长。

此时，宿主向肿瘤提供养料的血管逐步形成。

3.　肿瘤细胞脱落并侵入基质

 部分肿瘤细胞分泌一种物质，使粘附因子的表达受到抑制，增加肿瘤细胞的运动能力，使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。

  脱落细胞分泌各种蛋白溶解酶如纤维蛋白溶解酶、丝氨酸蛋白酶等，破坏细胞外基质，突破结缔组织构成的屏障。

4.　进入脉管系统：

肿瘤细胞诱导形成的毛细血管网为其侵入基质进入循环系统提供了基本条件。

5.　癌栓形成：

  进入血循环的肿瘤细胞大多数被杀死破坏；  极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来。

6.　继发组织器官定位生长

癌细胞到达特定的继发组织或器官时，通过粘附作用特异性地锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。

这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各类生长因子的作用下增殖生长，最终形成转移。

7.　转移瘤继续扩散

当转移瘤灶直径超过1－2mm时，新生毛细血管形成并与肿瘤连通。

肿瘤细胞通过上述相同机制，可以形成新的转移瘤灶。

肿瘤转移的复杂过程包含多因素、相互作用又相对独立的步骤，每个步骤具有频率限制特性。

只要某一个步骤未能完成，肿瘤转移就不能得以实现。

癌细胞生长，新生血管植入单细胞游走侵蚀周边组织循环扩散

循环内的癌细胞逃避免疫监控

组织中形成癌细胞集落癌细胞与内皮细胞黏附并停留存活

三、肿瘤转移的途径

1.淋巴道转移：

是肿瘤转移的主要方式

“瀑布式”转移、“跳跃性”转移、“逆行”转移、“交叉”转移

瘤细胞侵入淋巴管后，随淋巴流首先到达局部淋巴结，先聚集于边缘窦，以后生长繁殖累及整个淋巴结，使淋巴结肿大，质地变硬，其切面常呈灰白色，并可相互融合成团块。

局部转移后，可继续转移至下一级淋巴结，最后，可经胸导管进入血流再继发血道转移。

胃、胰、肺、乳腺、结肠、鼻咽癌，尤易沿淋巴管转移；甲状腺癌和鼻咽癌易出现颈部淋巴结转移；乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结；卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移；肺癌首先侵犯肺门淋巴结；晚期胃癌患者肿瘤细胞循淋巴侧枝易进入左锁骨上淋巴结造成转移；右锁骨上淋巴结的转移多来自胸腔器官，如肺和食管癌。

2.血道转移：

是肉瘤最常见的转移途径，如骨肉瘤很早就可以出现肺转移。

原因是肿瘤血管很丰富，且多数血窦之壁本身就是瘤细胞构成的，很容易脱落进入血流，发生转移；其次还有低分化肿瘤、癌症中晚期及肿瘤局部受挤压后（如按摩时常有发生）均可出现血道转移。

肝癌肺转移

癌细胞多数通过毛细血管或小静脉入血，因为壁较薄且压力较低；少数经淋巴管入血。

血道转移的运行途径与血栓栓塞过程相似。

侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶

侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤

侵入肺静脉的肿瘤细胞，或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺）

体循环—右心—肺

门静脉—肝—肺

肺—心—全身器官

胸、腰骨盆静脉—脊椎静脉丛—脑。

血道转移可见于许多器官，但最常见的是肺，其次是肝。

肝和肺是血道转移的两个靶器官。

转移瘤在形态上的特点是边界清楚并常为多个散在分布，且多接近器官的表面。

位于器官表面的转移瘤，由于瘤结节中央出血、坏死而下陷，可形成所谓“癌脐”。

血道转移的另一个重要途径是通过脊柱静脉系，特点：

无静脉瓣，位于椎管内和胸腹部脊柱的附近，在后纵隔或者腹膜后肿瘤受到挤压（或者腹压或胸压增大时）瘤细胞可以通过脊椎静脉系，不经过肺脏而直接进入脊椎或颅腔转移。

因此在临床上常可见到脊椎或脑转移的患者，见不到肺的转移灶。

如：

前列腺癌可通过此途径转移到脊椎，进而转移到脑，这时可不伴有肺的转移。

3.　种植性转移

体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落，并像播种一样种植在体腔内各脏器的表面，形成多数的转移瘤。

这种转移方式为种植性转移或播种。

多见于胃肠道的肿瘤。

胃癌破坏胃壁侵及浆膜后，可种植到大网膜、腹膜、腹腔内器官表面甚至卵巢等处

肺癌也常在胸腔内形成广泛的种植性转移

脑部的恶性肿瘤，如小脑的髓母细胞瘤可经脑脊液转移到脑的其他部位或脊髓，形成种植性转移　　　　　　　

医源性种植性转移：

肿瘤手术时，操作不规范导致肿瘤细胞污染切口，污染手术暴露区。

4.接触转移：

指正常部分因经常与恶性肿瘤接触而引起的转移。

如下唇肿瘤转移到上唇的接触部位，然而瘤细胞接触到正常无破损的正常上皮是难以生长的。

，这是一个有争议的问题。

但也有人称其为上皮表面种植性转移。

四.　肿瘤转移的分子生物学基础

肿瘤转移机制的理论经历了几个发展阶段：

50－60年代发展起来的形态学观察方法，从肿瘤细胞组织类型、细胞形态、核分化程度来评估肿瘤的转移倾向。

70年代末现代免疫学的发展，提供了机体免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质浸润细胞的免疫活性的针对性研究，推动了肿瘤转移研究的深入。

随着分子生物学的不断发展肿瘤转移在分子生物学水平上认为，肿瘤转移是多因素参与，多步骤完成的分子生物学变化过程。

1.细胞黏附机制与肿瘤转移

肿瘤细胞的黏附其他细胞的能力大小直接影响着肿瘤细胞的侵袭转移。

黏附在这一过程中有双重作用，一方面肿瘤细胞必须先从其原发灶部位脱落，这是一个和转移相反的过程；另一方面肿瘤细胞又需要借助黏附才能移动，肿瘤细胞就是从连续不断的黏附和去黏附过程中获得运动。

现在已经鉴定出多种与黏附过程有关的细胞黏附分子，依据其化学结构及功能特征分为六大类：

（1）钙依赖黏附素族、整合素族、选择素族、免疫球蛋白超家族、透明质酸受体类及其他。

其中，钙依赖黏附素族可促进同型细胞之间的黏附，使肿瘤细胞之间保持密切接触难以脱离，从而抑制肿瘤转移。

整合素族的表达水平多与肿瘤细胞的侵袭转移性呈现正相关。

选择素族多与肿瘤转移的器官细胞选择性有关。

2.降解与肿瘤转移

肿瘤细胞在侵袭转移过程中会遇到一系列组织屏障，这些屏障由细胞外基质以及间质和基质等组成，具体成分复杂。

但是不同的基质成分由不同的水解酶降解。

包括基质金属蛋白酶类（MMPs）、丝氨酸蛋白酶类、半胱氨酸蛋白酶类和天冬氨酸蛋白酶类，他们可以来自肿瘤细胞自身分泌，也可以由局部宿主细胞受诱导而分泌，还可以是基质内原本存在的酶前体激活而形成。

这些水解酶几乎可以降解所有细胞外基质各种蛋白成分和基底膜。

肿瘤细胞的侵袭转移能否成功主要取决于接触面水解酶的局部浓度以及和它们相应的抑制物之间的平衡的结果。

3.细胞运动与肿瘤转移

肿瘤细胞活跃的细胞运动能力也是侵袭转移的一个重要因素。

在侵袭过程中，肿瘤细胞必须移动进入基质，组织特异性趋化因子和结合趋化因子能增强肿瘤细胞的运动性，但肿瘤细胞的自身运动也是必不可少的。

具有侵袭性的肿瘤细胞有较强的运动性，主要表现为伪足样伸展、膜流动性及向量转化等。

体外实验证实肿瘤细胞的运动能力与转移倾向呈正比关系。

许多因子可促使肿瘤细胞运动:

①  刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子:

如黑色素瘤细胞合成的自分泌运动因子（AMF）。

②  刺激肿瘤细胞生长和运动的因子:

如表皮生长因子（EGF）、类胰岛素生长因子、肝细胞生长因子（HGF）。

③  剌激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子:

如转化生长因子（TGF）、干扰素等。

④  肿瘤细胞或正常细胞产生的趋化接触因子：

如纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原等。

这些运动因子影响肿瘤细胞表面受体的分布，并调节肿瘤细胞运动过程中细胞与细胞之间、细胞与基质之间的结合。

这种调节可能是通过改变受体的配子结合密度来协调细胞粘附和去粘附的周期过程。

肿瘤细胞活跃的细胞运动能力也是侵袭转移的一个重要因素。

高侵袭能力的细胞多具有活跃的细胞运动能力。

肿瘤细胞的运动就是指肿瘤细胞能对多种不同的刺激物反应而移动，如在液态中被刺激的移动的反应是随意的，或指向一定的浓度梯度；还可以在无可溶性吸引物时，以定向方式向不溶性的基质蛋白移动。

肿瘤细胞能在不同的情况中对多种因子发生反应，这种反应的可塑性使细胞在转移的不同阶段适应不同的微环境。

当然肿瘤细胞侵袭转移的黏附，降解以及移动这些表现型的表达归根到底是由许多基因来调节和控制的，这些涉及许多基因所发生的质和量的改变，也就是所谓的编码基因改变，此外也涉及专门的肿瘤转移相关基因和肿瘤转移抑制相关基因。

由于肿瘤转移是一个复杂的过程，在这些之外还涉及分子免疫学层次，很多环境因子诸如细胞因子，各种生长因子以及激素等也可以直接或间接影响肿瘤转移过程。

4.血管生成因子与肿瘤转移

肿瘤细胞的生长需要依赖大量的生长因子并消除有害分子，当肿瘤细胞生长超过2mm时就需要有额外的血液供应（如新生血管的形成）。

肿瘤聚集体形成后即进入无血管生长期，在此期肿瘤可以通过弥散作用获得充足的营养和氧气，并及时运走代谢产物，当体积增至2-3mm时，如果没有新生毛细血管长入，肿瘤组织将保持休眠状态或发生退化。

一旦血管长入肿瘤，肿瘤的血液供应由弥散获取变为灌注，肿瘤将呈指数生长。

新生血管来源于微血管内皮细胞，内皮细胞必须增殖、运动并穿过宿主间质，其运动往往朝血管生成分子聚集的方向。

毛细血管芽伸展形成毛细血管，这些毛细血管在细胞组成、渗透性、血管稳定性和生长等方面都有很大的差异。

血管生成是由血管生成刺激因子及抑制因子之间的平衡决定的。

正常组织中抑制因素占主导地位。

与之相反，许多肿瘤细胞由血管生成抑制型转变为诱导型。

常见的血管生长因子有碱性成纤维母细胞生长因子（BFGF）、酸性成纤维母细胞生长因子、血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素、转化生长因子α和β、肿瘤坏死因子等。

现在研究较多的是BFGF和VEGF。

5.免疫细胞与肿瘤转移

机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要以细胞免疫（巨噬细胞、T细胞、NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、TIL细胞、LAK细胞等）为主，对于病毒诱发的肿瘤，体液免疫亦起着重要作用。

免疫效应细胞对肿瘤转移的影响主要在两个环节起作用：

即清除肿瘤细胞和抑制肿瘤生长。

5.1自然杀伤（NK）细胞

NK细胞是机体免疫监视的第一道防线，不需经抗原激活就具有对肿瘤细胞的杀伤作用。

NK细胞不仅监视控制肿瘤的发生，而且具有抵御肿瘤转移的能力，这种能力可被干扰素、IL-2和TNF-α增强

5.2T细胞

抑制性T细胞―――具有特异性免疫抑制作用----促进肿瘤生长和转移

辅助性T细胞―――增强杀伤性T细胞的作用，辅助B细胞增加抗体的产生

杀伤性T细胞―――抑制和杀伤肿瘤细胞

T细胞的调节和活化机制很复杂，保持T细胞诸亚群的平衡是保持免疫状态，控制肿瘤生长和转移的重要一环。

另外T细胞还可以分泌释放TNF，TNF是局部免疫的重要组分，对肿瘤生长和扩散起重要作用。

5.3巨噬细胞

巨噬细胞具有较强的抗癌作用，局部侵润的巨噬细胞对抗肿瘤转移具有重要的意义。

巨噬细胞杀伤肿瘤的机制：

①ADCC作用（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）；②通过非特异性膜受体，直接与肿瘤细胞结合，发挥杀瘤效应；③通过巨噬细胞分泌的某些产物（如TNF-α）抑制肿瘤的生长；④活化巨噬细胞的溶酶体酶的杀瘤作用；⑤巨噬细胞与致敏T细胞、特异性抗体和补体协同发挥抗瘤效应。

6.转移相关基因

肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡

已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关:

ras家族、myc、erbB-2、p53等

转移促进基因：

ras、CD44基因

转移抑制基因：

腺病毒2EIA基因、nm23

另外还有细胞凋亡与转移、生长因子与转移、细胞信号转导与转移等等。

总之，随着分子生物学的不断发展，肿瘤转移机制的研究在细胞、分子乃至基因水平不断深入探讨，为肿瘤转移防治提供了新的方法和思路。

五.肿瘤转移的临床规律

1.肿瘤转移器官选择性规律

肿瘤细胞的血行和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗透进入体腔，也不遵循自由沉淀规律继发生长。

从粘附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现。

表3肿瘤转移器官选择性规律

原发肿瘤 常见继发转移器官

乳腺癌 骨、脑、肾上腺

前列腺癌骨

肺小细胞癌骨、脑、肝

结肠、胃癌肝

肝癌肺（占40-50％）、骨、肾上腺

皮肤黑色素瘤肺、脑

眼脉络膜黑色素瘤肝

甲状腺癌骨

肾透明细胞癌骨、肝、甲状腺

睾丸癌肝

膀胱癌脑

神经母细胞瘤肝、肾上腺

1.肿瘤的转移是有规律的，一般说来，原位癌（或称上皮内癌）不转移，当肿瘤向临近组织呈浸润性生长时，就会发生转移，因此可以说肿瘤浸润是转移的先驱或必经之路。

而浸润范围，通常与转移机会呈正相关。

2.肿瘤沿淋巴道转移，首先累及肿瘤附近淋巴结（第一站），然后转移至远隔区域淋巴结。

这是临床癌的早期现象，但在癌的中-晚期，血道转移是不可忽视的。

3.转移是患者死亡的主要原因之一，但有些癌瘤如宫颈癌，膀胱癌，食管癌等，转移并不广泛，其主要的是局部浸润，因此这些癌瘤，如果局部处理的好，就会事半功倍了。

肿瘤转移器官选择性的影响因素

①不同肿瘤转移潜能不同，分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移

②各种肿瘤及肿瘤亚系的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定

③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向

④组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础

⑤其他：

A、胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质粘附的因素

B、学趋化因子

C、脏器相关免疫状态

与肿瘤细胞转移能力相关的因素：

①  细胞表面糖蛋白复合物②  细胞表面抗原表达③  细胞膜神经节苷酯含量④  细胞表面酶活性⑤  细胞转运能力

参与肿瘤转移器官选择性的相关因素

较为重要的有：

①影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素：

细胞介素如IL-1和TNF-α促进转移的肺癌细胞与脉管内皮细胞粘附②化学趋化因子通过生物屏障时受一些化学趋化因子的影响如分散因子使肿瘤细胞运动能力↑③脏器相关免疫状态：

宿主局部组织免疫状态与肿瘤转移器官选择性有密切关系局部免疫主要成分，自然杀伤细胞（NK）、淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）及肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）④其它因素：

如成纤维细胞生长因子（FGF）、组织细胞生长因子（MGF）和EGF等