冻干机首次验证方案设计设计.docx
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冻干机首次验证方案设计设计
生物制药有限公司
BIOPHARM.CO.,LTD.
验证方案
验证项目：
真空冷冻干燥机前验证
方案编号：
方案制定人：
制定日期：
20年月日
审核人：
审核日期：
20年月日
批准人：
批准日期：
20年月日
验证方案会签
验证方案名称：
真空冷冻干燥机首次验证
验证方案编号：
验证方案评定及结论：
验证小组会签：
年月日
验证委员会会签：
年月日
1.概述
2.验证目的
3.验证范围
4.验证小组人员及其职责
5.验证内容
5.1.验证试验项目
5.2.验证实施步骤
5.3.验证合格标准
5.4.验证记录
6.偏差与漏项
7.验证参考文献
1.概述：
真空冷冻干燥机是依据我公司提出的要求，由*************公司设计并制造的。
该设备包括以下系统部件：
干燥箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、循环系统、液压系统、SIP/CIP系统、气动系统、控制系统和WIT系统，以及其它相关的阀门和仪表。
该设备相关功能：
干燥箱搁板7层，面积7.9m2，满载（7ml管制瓶计算）15000瓶；搁板极限低温≤-55℃、极限升温≥80℃；冷凝器极限低温≤-75℃、捕水≥150kg；极限真空≤1Pa；自动及手动冻干、CIP、SIP、化霜、过滤器消毒；压塞。
该设备安装于冻干粉针车间冻干机房，进出料门开于灌装间并与固定式自动进出料系统A级下对接。
用于对无菌半加塞制品的冷冻干燥及压塞操作。
2.验证目的：
采用合理的方法确认并证明以下事项：
2.1.确认已完成安装符合安装规范及设计要求。
2.2.证明通过培训的操作人员，采用正确的方法操作，该设备能按照设计要求稳定运行。
2.3.证明通过培训的操作人员，采用正确的方法操作，赋予合适的负载，该设备工作性能达到设计要求。
2.4.记录此次确认及证明过程。
3.验证范围
3.1.确认及证明真空冷冻干燥机的安装、运行及性能均符合设计要求的一系列活动。
3.2.此文件用于指导并记录此次验证活动。
3.3.最终结论应理由充分并结果正确。
4.验证小组成员及其职责：
姓名
部门
职务
职责
负责验证方案制定和总结报告
组织实施验证工作
负责设备安装确认
负责设备安装确认
负责仪器仪表计量
负责设备安装、运行、性能确认
负责设备运行、性能确认
配合设备验证工作
监督方案的正确实施及复合工作
5.验证内容：
此验证的验证内容分安装确认、运行确认和性能确认等三部分。
要求在前一步验证完成并合格后，方可进行下一步的验证。
5.1.安装确认
通过对随机文件的确认、设备SOP检查确认、文件培训确认、设备系统概况确认、供给系统确认、现场施工确认，证明设备的安装是否符合要求。
5.1.1.随机文件主要内容的确认
5.1.1.1.按照关键部件材质证明确认表AT-IQ-01之内容确认相关主要部件的材质符合要求。
关键部件材质证明确认表
AT-IQ-01
项目
要求
报告编号
结论
前箱内表面
AISI316L
冷凝器内表面
AISI316L
搁板
AISI316L
箱门内表面
AISI316L
盘管
AISI316L
CIP进口管道
AISI316L
SIP进口管道
AISI316L
CIP、SIP排放管道
AISI316L
喷球
AISI316L
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.1.2.按照关键部件粗糙度证明确认表AT-IQ-02之内容确认相关主要部件的粗糙度符合要求。
关键部件粗糙度证明确认表
AT-IQ-02
项目
要求
报告编号
结论
前箱内表面
Ra≤0.4μm
冷凝器内表面
Ra≤0.4μm
搁板
Ra≤0.4μm
箱门内表面
Ra≤0.4μm
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.1.3.按照搁板平整度证明确认表AT-IQ-03之内容确认搁板平整度符合要求。
搁板平整度证明确认表
AT-IQ-03
项目
要求
报告编号
结论
搁板
＜±0.5mm/m
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.1.4.按照仪器仪表校验确认表AT-IQ-04之内容确认仪器仪表校验均合格。
仪器仪表校验确认表
AT-IQ-04
项目
编号
规格
校验报告编号
结论
安全阀
3060/33
安全阀
3060/33
温度探头
无
温度探头
无
高压表
MR-305-DS（-1~35Bar）
高压表
MR-305-DS（-1~35Bar）
中压表
（-1~16Bar）
中压表
（-1~16Bar）
低压表
（-1~16Bar）
低压表
（-1~16Bar）
油压表
（-1~16Bar）
油压表
（-1~16Bar）
双金属温度计
WSSF-313
双金属温度计
WSSF-313
压力表
YIN-630~1Mpa
真空规管
无
真空规管
无
压力传感器
1200BG
压力表
YTN-63
温度探头
双支
温度探头
单支
温度探头
无
温度探头
无
温度探头
无
压力表
-0.1~05Mpa
电接点压力表
-0.1~0.3Mpa
压力变送器
1200BG
安全阀
DN25
温度探头
无
温度探头
无
温度变送器
5102
真空规管
APG-MP/NW16ST/ST
压力变送器
1200BG
温度探头
PT100
温度探头
PT100
温度探头
PT100
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.1.5.确认随机文件中包含《冻干机安装手册》。
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.1.6.确认的“现场施工图纸”有：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.1.7.以上涉及的随机文件归档于文件，保存在。
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.2.现行文件：
检查确认该设备的SOP是否已经具备。
填写设备SOP检查确认表AT-IQ-05。
设备SOP检查确认表
AT-IQ-05
序号
规程名称
规程编号
起草人及
起草日期
审核人
审核日期
批准人
批准日期
生效日期
1
真空冷冻干燥机标准操作规程
2
真空冷冻干燥机维护规程
3
真空冷冻干燥机清洁规程
偏差说明及结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.3.人员培训：
检查确认相关人员是否已经过设备SOP的培训。
填写文件培训确认记录AT-IQ-05
文件培训确认记录
AT-IQ-05
序号
规程名称
规程编号
培训日期
参加培训人
1
真空冷冻干燥机操作标准程序
2
真空冷冻干燥机维护标准程序
3
真空冷冻干燥机清洁标准程序
偏差说明及结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.4.确认到场设备概况，按设备系统概况确认表AT-IQ-06内容进行确认。
设备系统概况确认表
AT-IQ-06
项目
内容
实际（是√否×）
设备名称
真空冷冻干燥机
型号
材质
内表面AISI316L，外表面AISI304
形状
前箱长方形，冷凝器立体圆筒形
尺寸
前箱1750*1850*1600mm，冷凝器Ф1300*1400mm
门锁方式
自动插销门锁
搁板数量
7（有效板层）+1（温度平衡板）
压缩机
BITZERS6J-16.2Y两台
真空泵
DEWARDSE2M80两台
罗茨泵
DEWARDSEH250一台
制造单位
上海东富龙科技股份有限公司
偏差说明及结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.5.按供给系统确认表AT-IQ-07之内容确认供给系统满足设计要求。
供给系统确认表
AT-IQ-07
内容
实际（是√否×）
配电
配电柜安装于机组的底架上
所有的电机及泵均有短路、过载等保护
固定布线。
电源为三相五线制，50HZ/380V，54KW
压缩空气
减压阀已安装
压力5-8bar
管线尺寸1〞
冷却水
入口温度≤25℃
入口压力1.5-2bar
管线尺寸3〞
注射用水
入口压力≥4bar
入口连接方式，卡箍
水汽排放
管道Ф50.8
水排放到地漏
偏差说明及结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.6.按施工确认表AT-IQ-08内容确认现场施工符合设计要求。
施工确认表
AT-IQ-08
内容
注释
实际（是√否×）
干燥箱就位
平面水平、立面垂直
管道和仪表的安装与确认的流程图相符
图纸编号：
管道和部件的平面布局与确认的平面布局图相符
图纸编号：
电器接线与确认的电器接线图相符
图纸编号：
淋水塔及管道安装与确认的图纸相符
图纸编号：
制冷剂
氟利昂R404A
压缩机润滑剂
RL32H
真空泵润滑剂
DEWARDS
液压泵油
46#
罗茨泵润滑剂
罗茨泵油
循环泵循环介质
低粘度硅油5cst
整机
无漏油、漏气现象
偏差说明及结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.1.7.汇总及综合评价安装确认。
附表：
安装确认汇总表AT-IQ-09.
安装确认汇总表
AT-IQ-09
内容
偏差处理
（无偏差---、接受√、不接受×）
确认符合要求
（是√否×）
关键部件材质证明确认
关键部件粗糙度证明确认
搁板平整度证明确认
仪器仪表校验确认
随机文件中包含《冻干机安装手册》
现场施工图纸
设备SOP检查确认
文件培训确认
设备系统概况确认
供给系统确认
施工确认
结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.2.运行确认：
5.2.1.在安装确认完成，以及其它相关配套条件具备后，即可进行此设备的运行确认。
按照设备操作SOP对此设备进行试运行，检查其运行情况是否良好，各项指标是否达到预定的要求。
5.2.2.控制及运行状态确认：
5.2.2.1.开关门：
大门人工打开关闭顺畅，且静止时不会自行移动；小门通过控制界面，点击开关门按钮，按钮操作有效，且小门开关动作平稳流畅。
5.2.2.2.分别在触摸屏上操作界面和电脑上对压缩机运行控制，按钮操作有效，压缩机运行正常，无异常报警。
5.2.2.3.分别在触摸屏上操作界面和电脑上对真空泵运行控制，按钮操作有效，真空泵运行正常，无异常报警。
5.2.2.4.分别在触摸屏上操作界面和电脑上对罗茨泵运行控制，按钮操作有效，罗茨泵运行正常，无异常报警。
5.2.2.5.分别在触摸屏上操作界面和电脑上对循环泵运行控制，按钮操作有效，循环泵运行正常，转动方向正确，无异常报警。
5.2.2.6.分别在触摸屏上操作界面和电脑上对液压泵运行控制，按钮操作有效，液压泵运行正常，转动方向正确，无异常报警。
5.2.2.7.分别在触摸屏上操作界面和电脑上对水环泵运行控制，按钮操作有效，水环泵运行正常，转动方向正确，无异常报警。
5.2.2.8.分别在触摸屏上操作界面和电脑上对板层升降控制，按钮操作有效，板层升降平稳，无抖动，无自行下滑。
5.2.2.9.分别在触摸屏上操作界面和电脑上对蘑菇阀开关控制，按钮操作有效，蘑菇阀开关动作平稳流畅。
5.2.2.10.按照SOP操作，运行在位清洗程序，程序运行正常，无异常报警。
5.2.2.11.按照SOP操作，运行在位灭菌程序，程序运行正常，无异常报警。
5.2.2.12.按照SOP操作，运行冷冻干燥程序，程序运行正常，无异常报警。
5.2.2.13.按照SOP操作，运行化霜程序，程序运行正常，无异常报警。
5.2.2.14.开启淋水塔及水循环泵，运行正常，转动方向正确。
5.2.2.15.与自动进出料系统通讯测试：
要求，自动进出料系统发出进料信号，冻干机接收信号并开启小门，发出进料完毕信号，冻干机接收信号并关闭小门；冻干机发出出料信号，自动进出料系统接收信号并开启小门，发出出料完毕信号，关闭小门。
5.2.2.16.确认结果填入运行确认表AT-OQ-01.
运行确认表
AT-OQ-01
内容
要求
实际（是√否×）
开关门
大门无自行滑动，小门开关动作平稳流畅
压缩机
运行正常，无异常报警
真空泵
运行正常，无异常报警
罗茨泵
运行正常，无异常报警
循环泵
运行正常，转动方向正确，无异常报警
液压泵
运行正常，转动方向正确，无异常报警
水环泵
运行正常，转动方向正确，无异常报警
板层上下移动
平稳，无抖动，无自行下滑
蘑菇阀
开关动作平稳流畅
在位清洗系统
运行正常
在位灭菌系统
运行正常
冷冻干燥过程
运行正常
化霜
运行正常
淋水塔及冷水循环泵
运行正常，转动方向正确
与自动进出料通讯
通讯正常
偏差说明及结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.2.3.工艺安全性确认：
确认表AT-OQ-02内中模拟状况发生时，设备自动采取相应措施及报警，保证产品安全。
工艺安全性确认表
AT-OQ-02
内容
要求
实际（是√否×）
升华阶段真空超过设定值
电加热器自动停止加热
温度超过设定值
自动停止加热
在设定时间内，导热油进口温度未达到设定值
继续运行，蜂鸣器报警
在设定时间内，干燥箱真空未达到设定值
继续运行，蜂鸣器报警
在设定时间内，灭菌温度未达到设定值
继续运行，蜂鸣器报警
模拟断电
UPS维持PLC供电20min
干燥箱及冷凝器隔离阀保持原状态
关闭泵隔离阀
连锁保护
循环泵未启动，不能对板层加热和制冷
真空系统和放气系统连锁
偏差说明及结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.2.4.系统安全性确认：
确认表AT-OQ-03中设备各系统发生异常情况时，设备能自动采取相应措施，保证系统安全。
系统安全性确认表
AT-OQ-03
内容
要求
实际（是√否×）
制冷系统
高压超过设定压力，压缩机停止
油压差超过设定值，压缩机停止
过载保护（手动断开压缩机空气开关，设备报警）
箱门开启时，不能运行冷冻循环
冻干过程，板层不能升降
冷却用水压力不足，压缩机不能开机
在位灭菌
开门状态，在位灭菌无法运行
任何一个门插销未动作，灭菌无法开始
箱内压力大于设定压力，安全阀开启
蒸汽压力低于设定值，蜂鸣器报警
灭菌过程，温度低于设定值，继续程序，时间复位
清洗保护
水压不足，蜂鸣器报警
箱门保护
箱门和小门不能同时开启
过渡板在小门之间，小门不能关闭
CIP、SIP、冻干过程不能开门
在SIP后，大门不能开
真空系统
电磁挡板断电，自动关闭
气动系统
供气压力低于设定值，报警
液压系统
过载保护
循环系统
过载保护
循环压力保护
导热油超温保护
偏差说明及结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.2.5.操控安全性确认：
确认表AT-OQ-04中不同用户组对设备的控制能力符合要求，保证操控安全。
操控安全性确认表
AT-OQ-04
内容
要求
实际（是√否×）
非用户登入
尝试用不正确的用户密码连续登录，三次不成功后用户账户登出并停止
管理员权限
可以停用其它用户账号
可以创建或更改不同用户的访问级别
系统自保护
登录界面5min未激活系统将自动登出
不同用户组的控制权限
项目
1级
操作员
2级
参数员
3级
管理员
----
“自动”、“手动”
可以
不可以
可以
退出全屏
不可以
可以
可以
修改参数
不可以
可以
可以
加载项目
不可以
不可以
可以
卸载项目
不可以
不可以
可以
新建配方
不可以
可以
可以
修改配方
不可以
可以
可以
删除配方
不可以
可以
可以
下载配方
可以
可以
可以
查看配方
可以
可以
可以
进入控制界面
可以
可以
可以
新建用户
不可以
不可以
可以
查看用户
不可以
不可以
可以
修改用户
不可以
不可以
可以
偏差说明及结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.2.6.综合分析运行确认，评价各项指标是否达到要求，给出最终结论。
运行确认汇总表
AT-OQ-04
内容
偏差处理
（无偏差---、接受√、不接受×）
确认符合要求
（是√否×）
运行确认
工艺安全性确认
系统安全性确认
操控安全性确认
结论：
检查人/日期：
复核人/日期：
5.3.性能确认：
5.3.1.板层降温速率和极限温度确认
5.3.1.1.方法：
✧按照冻干机使用标准操作规程操作，设备处于空载状态，进入手动操作模式，设定硅油入口温度为20℃，启动前箱制冷，当硅油入口温度达到+20℃，记录硅油入口温度和时间，当硅油入口温度达到-40℃，记录硅油入口温度和达到的时间。
5.3.1.2.合格标准：
✧硅油入口温度从20℃到-40℃应≤60min
✧板层极限温度为≤-55℃
✧结果见附表AT-PQ-01
5.3.2.冷凝器的降温速率和极限温度确认
5.3.2.1.方法：
✧按照冻干机使用标准操作规程操作。
在手动操作模式下，当冷凝器制冷时记下当时的温度和时间，当温度降至-40℃或以下时，分别记下时间和温度。
对冷凝器降温速率进行评价。
✧在温度到达-45℃以下时，启动真空泵组，到达极限真空条件下，继续给冷凝器制冷，直到温度达到-75℃以下，记录冷凝器极限温度和当时的时间。
5.3.2.2.合格标准：
✧冷凝器从环境温度约20℃到-40℃的时间要≤30min。
✧冷凝器极限温度为≤-75℃。
✧结果见附表AT-PQ-02
5.3.3.真空抽气速率和极限真空确认
5.3.3.1.方法：
✧确保测试时干燥箱和冷凝器内部是干燥的，在手动控制模式下，在冷凝器温度达到-45℃时,启动真空泵，热机5min后，打开泵阱阀，3min后打开蘑菇阀，开始测试箱体真空从1个大气压抽到10Pa的时间。
箱体抽到10Pa以下后，给板层加热，继续抽真空，直到抽到极限真空。
5.3.3.2.合格标准：
✧真空抽气速率：
箱体真空从1个大气压抽到10Pa的时间≤30min。
✧极限真空：
极限真空为≤1Pa。
✧结果见附表AT-PQ-03
5.3.4.板层升温速率和极限温度确认
5.3.4.1.方法：
✧在手动操作模式下，在箱体真空抽到10Pa以下、板层温度低于-40℃时，启动电加热，记录下当时的时间，同时记录硅油入口温度，将板层温度加热到20℃或以上时，记录下当时的时间，计算出板层升温速率，升温速率（℃/min）=60（℃）/升温所用时间（单位：
min）。
✧继续给板层加热，直到板层温度到达80℃，记录当时硅油入口温度和时间。
5.3.4.2.合格标准：
✧板层升温速率应大于1℃/min。
✧板层极限温度为大于80℃。
✧结果见附表AT-PQ-04
5.3.5.真空泄漏率确认
5.3.5.1.方法：
✧在手动操作模式下，确保箱体内部是干燥的，在箱体达到极限真空、板层温度在40°C以上时，计算箱体的泄漏率，箱体的泄漏率计算公式：
Q=（P2-P1）×V/t，其中P1为保压起始压力，P2为保压结束时的压力，V为体积，本设备为6m3，单位：
Pa·m3/s。
✧测试箱体整体泄漏率，将泵阱阀关闭，停止真空泵运行，记录P1和当时的时间，30min后，记录P2和当时的时间，通过计算得出整体泄漏率。
5.3.5.2.合格标准：
✧箱体整体泄漏率≤0.005Pa·m3/s
✧结果见附表AT-PQ-05
5.3.6.板层温度均匀性确认
5.3.6.1.方法：
外检
5.3.6.2.合格标准：
✧结果见附表AT-PQ-06
5.3.7.压塞性能确认
5.3.7.1.方法：
✧手动模式下，干燥箱内进料，半加塞管制瓶约10000只，第一层、第二层、第三层各约2000只，第四层至第七层每层各约1000只（1000只不能布满板层，要求靠内侧和外侧平均分布），按照SOP进行压塞操作。
5.3.7.2.合格标准：
✧目检，压碎率≤0.01%
✧目检，压松≤1%
✧结果见附表AT-PQ-07
5.3.8.在位清洗验证见“真空冷冻干燥机的清洁验证”
5.3.9.在位灭菌验证见“真空冷冻干燥机的灭菌验证”
5.3.10.汇总性能验证，各项指标均符合要求，偏差在可接受范围内。
给出最终结论见表AT-PQ-08.
板层降温速率和极限温度确定表
AT-PQ-01
项目
时间
导热油入口温度
项目
时间
导热油入口温度
开机
到达20℃
到达-40℃
到达-55℃
降温速率
指标
从20℃降到-40℃的时间小于60min
实测
最低温度
指标
≤-55℃
实测
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