A注射液灭菌工艺验证方案.docx
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A注射液灭菌工艺验证方案
A注射液灭菌工艺验证方案
起草人
起草日期
车间主任
会审日期
技术服务部
会审日期
QC部门
会审日期
QA部门
会审日期
质量保证部
会审日期
验证领导小组组长
批准日期
公司名称
1.概述
6.生物指示剂验证实验方式
7.验证合格标准
A注射液生产全进程部份微生物污染监控方法
灭菌釜技术要求
湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求
沸腾实验阴性
沸腾实验阳性
8．湿热灭菌验证操作步骤
X．PSM．B型旋转水浴式灭菌釜确认
概述
运行确认
空载热散布
满载热散布
热穿透实验
8.升温速度实验
生物指示剂验证（挑战性实验）
10.验证结果、分析及评判
A注射液工艺优化、误差处置及整改方法汇总
A注射液灭菌前药液微生物限度警戒线及行动线的确认
附件1A注射液无菌保证与国际GMP差距
附件2生物指示剂制备方式
附件3A注射液灭菌工艺验证预实验取样打算（系列）
附件4A注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾实验调查总结
附件5A注射液湿热灭菌工艺验证待确认修改的相关SOP目录
附件6A注射液湿热灭菌工艺验证待成立相关SOP目录
：
附录1A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表
附录2灭菌釜运行测试记录
附录3空载热散布汇总记录
附录4满载热散布汇总记录
附录5升温速度实验记录
附录6A注射液灭菌工艺微生物学验证记录
附录7A注射液灭菌工艺验证取样打算及项目编号
附录8A注射液灭菌工艺验证取样记录
附录9误差处置记录
附录10验证培训记录
附录11验证合格证书
1．概述：
中国药典（05版）要求无菌制剂必需知足SAL≤10-6无菌保证水平[可用公式（F0-D污121℃×lgN0）/D污121℃≥6表示，见C-P216，3-14]。
A注射液采纳湿热终端灭菌，其灭菌程序参数设定为116℃，30min（经计算所得F0＝，实测F0值在10-14之间，2020年灭菌釜验证数据），属于残余概率灭菌范围（8≤F0＜12）。
其最终产品的无菌质量取决于灭菌前产品中生物负荷、孢子耐热性及灭菌工艺的杀灭成效，因此产品应采纳操纵灭菌前药液的含菌量（生物负荷）的灭菌工艺。
灭菌制剂的无菌保证水平（SAL,sterilityassurancelevel）是指灭菌后制剂中微生物的残余概率。
任何灭菌工艺均应当能使产品中的污染菌含量下降至一个菌后，再下降6个对数单位，才能保证产品通过灭菌后其中非无菌品概率不超过1/百万（即SAL≤10－6）。
由于无菌检查的局限性，灭菌后含有残活微生物的样品往往难以被抽检到。
因此，灭菌制剂的无菌保证不能仅仅依托于最终产品的无菌检查结果，而必需依托生产进程中采纳合格的灭菌工艺、严格的GMP治理。
对照国际GMP，A注射液无菌保证存在缺点及整改方法、整改打算如《A注射液无菌保证与国际GMP差距》（附件1）所示。
本次验证克服A注射液以往的灭菌工艺验证，尚未能够提供产品知足SAL≤10-6无菌保证水平的证据的缺点。
为确保每批产品无菌保证水平达到药典要求，解除潜在的产品质量平安风险、确保临床平安用药，特设计从头进行A注射液灭菌工艺验证。
通过灭菌工艺验证寻觅阻碍微生物污染的关键质量操纵点，采取合理、科学的纠偏方法，达到灭菌工艺能够稳固操纵灭菌前药液的含菌量（生物负荷）的成效，将各类纠偏方法形成书面SOP并在正常生产时实施操作，使灭菌前药液生物负荷值处于操纵水平线以下，为证明确保成品SAL≤10－6提供验证证据。
作为本次湿热灭菌验证的预实验：
（1）已设计与生产同步进行了A注射液灭菌前药液含菌量等检测方式学确认，详见《A注射液灭菌前药液含菌量等检测方式学确认报告》。
（2）已设计与生产同步进行了预实验《A注射液灭菌前不同工艺环节药液生物负荷及沸腾实验调查》（附件3），依照《A注射液灭菌工艺验证预实验取样打算》（系列，附件4）进行取样检测；调查结果详见《A注射液灭菌前不同时期的药液生物负荷及沸腾实验调查总结》（附件5）。
（3）已设计与生产同步进行了《小容量注射液车间HVAC系统再验证》，重点：
增加对干净区关键区域如配制、灌装、百级层流罩下的动态监控（浮游菌、沉降菌、悬浮粒子），确认车间干净区生产环境动态转变下对灭菌前药液生物负荷的阻碍规律。
已将欧盟GMP无菌制剂生产要求的干净区“动态”验证技术要求写入该验证方案。
（4）已设计与生产同步进行了《干净氮气系统再验证》，重点：
确认灌装直接接触药液的干净惰性气体的干净度符合要求；监控灌装前后（最差状况）的干净惰性气体微生物负荷。
因此，本次验证区分为三部份：
第一部份：
确认现有硬件条件下，A注射液灭菌前不同时期的药液生物负荷及沸腾实验的规律，分析、确认关键质量操纵点，在不阻碍产品其他质量指标的前提下，进行硬件或工艺参数或人员操作方式的缺点分析、改造及纠偏，并确认和评判其纠偏方法的整改成效，以使产品灭菌前药液生物负荷实现稳固可控。
第二部份：
对灭菌釜性能进行再确认（一年一次，由制造商进行）。
第三部份：
对A注射液进行湿热灭菌工艺微生物学验证，包括：
——选择适宜的生物指示剂进行挑战性实验。
——成立、确认产品无菌保证的相关企业内部操纵标准（如灭菌前药液生物负荷警戒标准、纠偏标准，沸腾实验等），并通过验证形成日常监控的SOP。
——发觉污染菌耐热性大于生物指示剂时，分离污染菌孢子，制备浓度适宜的生物指示剂，再次重复进行验证。
确认灭菌釜性能是不是仍然符合技术要求和工艺目标。
选择适宜的生物指示剂，在灭菌釜各冷点进行最差状况的挑战性实验。
对预实验监测结果进行关键质量操纵点的分析，确认适宜的纠偏整改方法，优化工艺条件、增强进程操纵。
确认在现有灭菌工艺条件下，有关产品无菌保证的相关企业内部操纵标准（如灭菌前药液生物负荷警戒标准、纠偏标准，沸腾实验等），形成SOP，进行日常监控。
确认原辅料质量标准、干净区环境、工艺用水等的微生物监控打算（检测频率及限度值）可否符合产品无菌保证和质量属性，确认设备清洁程序、维修保养程序、灭菌操作工序等是不是需要修订。
3.验证依据及参考资料：
：
《现代医药工业微生物实验室质量治理与验证技术》，潘友文，2004年
4.支持文件：
型旋转式水浴灭菌器操作程序——文件受控号
型旋转水浴灭菌釜维修保养程序——文件受控号
A注射液半成品查验操作程序——文件受控号
A注射液查验操作程序——文件受控号
无菌检查法查验操作程序——文件受控号
微生物限度检查法查验操作程序——文件受控号
取样治理规程——文件受控号
《灭菌釜性能再确认报告》（昔时度）
待验证修订/确认的GMP文件——见附件5，A注射液湿热灭菌工艺验证待修改相关程序目录（如《配制灌注系统清洗、消毒程序》，《干净区环境监控治理规程》，《灭菌釜冷却水质量标准》等）
《A注射液灭菌前药液含菌量检查方式等确认报告》
为本次验证制定的程序文件目录：
序号
文件名称
文件受控号
类别
1
AP120CAUX酵母菌鉴定程序
检验程序
2
AP120E鉴定规程
检验程序
3
AP120NE鉴定程序
检验程序
4
AP150CH鉴定程序
检验程序
5
AP120A厌氧菌鉴别程序
检验程序
6
APICoryne棒状杆菌鉴定程序
检验程序
7
芽孢杆菌鉴定程序
检验程序
8
动力试验操作程序
检验程序
9
细菌鞭毛染色操作程序
检验程序
10
革兰氏染色操作程序
检验程序
11
芽孢染色操作程序
检验程序
12
A注射液灭菌前药液微生物限度检查及污染菌的耐热性检查操作程序
检验程序
13
生物指示剂孢子数量和纯度的测定方法操作程序
检验程序
14
生物指示剂-生孢梭菌孢子液的制备程序
检验程序
15
实验室菌种制备及长期保藏程序
检验程序
16
过氧化氢酶试验操作程序
检验程序
17
细胞色素氧化酶试验操作程序
检验程序
18
氧化和发酵试验操作程序
检验程序
19
浮游菌测试操作程序
操作程序
20
注射液灭菌前药液生物负荷监控标准及无菌保证值判定规程
管理规程
：
验证小组成员
部门
职务
职责
备注
QA
负责方案的起草及方案的组织实施
QC
负责灭菌前药液含菌量的监测及生物指示剂的制备
车间
负责车间环境监测
车间
负责车间相关操作程序的起草和修订，配合小组完成验证
车间
组织参与验证方案的实施
质保部
对验证进行指导
副总
对灭菌工艺验证方案的设计及总结的起草进行全程指导
6.生物指示剂验证实验方式
生物指示剂的选择：
由于A注射液灭菌程序为116℃×30min，属于残余概率灭菌范围（8≤F0＜12），在湿热灭菌工艺验证预实验沸腾实验阴性的前提下，拟利用市售标准生物指示剂。
生物指示剂应具有孢子稳固、耐热性强于被灭菌物品中常见的污染菌、系非致病菌、易于培育等特点。
本次验证用标准生物指示剂（BI）参数：
菌种：
嗜热脂肪杆菌ATCC7953。
DB：
，标准生物指示剂在121℃时下降一个对数单位所需要的时刻，分钟。
浓度：
103cfu/支。
批号：
1001111。
有效期：
一年。
供给商：
上海鸿雍生物科技。
F0值：
F0≥8。
存活时刻：
121℃饱和蒸气下存活时刻很多于分钟。
死亡时刻：
121℃饱和蒸气下死亡时刻很多于19分钟。
标定结果：
在药液D值为。
生物指示剂的利用方式：
应将挑战菌接种到药液，接种BI后的安瓿灭封后（F0值8≤X<12）放置冷点处（很多于20个），经最低灭菌程序后，应无菌检测全数呈阴性，详见A注射液灭菌工艺微生物学验证记录。
7.验证合格标准
A注射液生产全进程部份微生物污染监控方法：
A注射液湿热灭菌生产全进程部份微生物污染监控方法如表1所示：
表1：
序号
分类
监控项目
微生物限度
监控频次
标准出处
1
原辅物料
A
≤100CFU/ml
入厂检验
≤100CFU/ml
入厂检验
≤10CFU/g
入厂检验
≤100CFU/ml
入厂检验
2
工艺介质
纯化水
≤100CFU/ml
见《工艺用水管理规程》文件受控号
注射用水
≤10CFU/100ml
灭菌釜冷却水
≤100CFU/ml
惰性气体
<1CFU/m3
见洁净惰性气体质量标准
药品生产验证指南（2003版）
3
洁净区环境
沉降菌
A级：
＜1CFU/4小时
C级：
≤50CFU/4小时
D级：
≤100CFU/4小时
动态*
见《洁净区环境监控管理规程》（草案）
《洁净区环境监控管理规程》（草案）
浮游菌
A级：
＜1CFU/m3
C级：
≤100CFU/m3
D级：
≤200CFU/m3
*动态
设备及环境表面
A级：
＜1CFU/碟
C级：
≤100CFU/碟
D级：
≤200CFU/碟
*动态，接触碟（55mm）
见《洁净区环境监控管理规程》（草案）
见《洁净区环境监控管理规程》（草案）
灭菌釜技术要求：
如表2所示，详见《灭菌釜性能再确认报告》（昔时度）。
表2：
序号
技术指标
合格标准
1
压缩空气压力
～
2
蒸汽压力
～
3
冷却水压力
～
4
升温时间
＜25分钟
5
空载热分布
各测温点最高温差≤±1℃
6
满载热分布
各测温点最高温差≤±℃
7
升温速率试验
注射用水模拟瓶应与产品升温速率一致
8
F0值范围
10-14
湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求：
持续进行五批次产品在设定条件下灭菌后，应：
灭菌前药液生物负荷值：
警戒限（CFU/20ml）≤50
纠偏限（CFU/20ml）≤100（即lgN0≤2）
沸腾实验：
阴性或阳性。
阳性时应检测污染菌DA值，污染菌DA值应小于标准生物指示剂DBI值。
接种挑战菌的药液（BI）检测（验证期间）：
20支/釜，应全数阴性。
无菌保证值：
SAL≤10-6（或SAL≥6）。
SAL判定或计算方式如表所示：
沸腾试验结果
DA值
lgN0
（CFU/20ml）
计算公式
SAL
沸腾试验阴性
假设为
取最高值
SAL=-lg（微生物存活概率）=F0/DA-lgN0
≥6
沸腾试验阳性
污染菌DA值
取最高值
其中：
SAL：
无菌保证值。
-lg：
微生物存活概率。
lgN0：
药液灭菌前污染菌污染水平。
DA：
灭菌前药液的污染菌芽孢在121℃时下降一个lg值所需要的时刻，分钟;沸腾实验阴性时取计算，沸腾实验阳性时依照所测得的污染菌DA值计算。
F0：
产品设定的F0值（也能够利用实际测得的F0）。
[计算]
假设：
N0=1000个孢子数，沸腾实验检测阴性，DA=，F0=，求SAL？
∵SAL=（F0/DA-lgN0）=（）=＞6，
∴产品准予放行。
沸腾实验阳性时，DA取实际检测值代入上式计算即可。
取样细那么：
（1）取灌装前、中、终端各3支样品，别离编号为批号+A1（3支相同，前端）或批号+A2（3支相同，中端）或批号+A3（3支相同，终端）；取样人员应在安瓿上写明标记。
（2）灌装前端取样灌装第一、二、3支密封后药液；灌装中端请取样人员与工段长或灌封人员一起判定并持续灌封取样；灌装终端取持续灌封的最后3支药。
（3）取样送样应在前、中、终端各3支标记样品各自临近灭菌前掏出，迅速送QC生测人员，依照《A注射液灭菌前药液含菌量检查及污染菌的耐热性检查操作程序》（ZKSN-23-9）进行查验，检测结果应记入A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表（附录1）。
（4）取样人员应逐项填写取样记录，并取样完毕递交车间工艺员。
警戒与纠偏：
当灭菌前药液生物负荷值超过警戒线时，应付要紧污染菌作辨别；含菌量一旦超过纠偏限度，当即通知车间，调查误差缘故，并采取相应纠偏方法，并再次进行持续五次的合格验证。
当沸腾实验阳性时，需要对阳性菌做辨别；若是阳性菌系非芽孢杆菌，那么可判为实验进程中的污染即假阳性；如阳性菌为芽孢杆菌，那么应付污染菌做定量沸腾实验测定该污染菌的相对耐热性（DA）。
如污染菌的对数下降值大于1，而且大于生物指示剂BI（嗜热脂肪芽孢杆菌ATCC7953）对数下降值的2倍，那么该污染菌能够为是热敏菌，该批产品耐热实验判为合格。
如污染菌的对数下降值小于1，而且小于生物指示剂的2倍，那么需进一步测定阳性菌的D值（详见《A注射液灭菌前含菌量检查及污染菌的耐热性检查》）。
假设沸腾实验呈阳性而且确认非假阳性时，应依照该批产品灭菌时的Fo值和灭菌前产品微生物的最高负荷，依照公式
（1）或（3）计算灭菌后耐热菌的存活概率，若是存活菌残余概率小于或等于百万分子一（10-6），即无菌保证值SAL≥6时，该批产品方可放行；若是残余概率大于10-6（即无菌保证值SAL＜6）时，那么相应批产品耐热实验不合格。
沸腾实验发觉产品灭菌前药液含有孢子，而且检测其D值大于标准生物指示剂的D值时，说明灭菌程序不充分，应查清、采取方法排除产品耐热菌污染源。
若是这些方法不可行，那么应从产品分离出耐热微生物，进行分离辨别，并利用其中D值最大的污染菌制备生物指示剂，再次重复进行持续五次合格的湿热灭菌工艺的验证。
其制备方式详见“生物指示剂制备方式”（附件3）。
（参考资料F：
《现代医药工业微生物实验室质量治理与验证技术》，潘友文，2004年，P145）。
7.3.5每批生产终止后应依照灭菌前药液的最高生物负荷值、F0及沸腾实验结果，计算得无菌保证值（SAL），并填入A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表（附录1）。
8．湿热灭菌验证操作步骤
X．PSM．B型旋转水浴式灭菌釜确认（非重点，另见《灭菌釜性能再确认报告》）。
概述：
小容量注射液车间X．PSM．B型平移门回转式多功能水浴灭菌器制造商系山东新华医疗器械股分，安装位置为小容量注射液车间****房间，设备编号：
******，要紧用于小容量注射液产品灭菌。
该灭菌器制造日期为2020年。
于2008年6月进行第一次验证，2009年-2012年每一年对设备进行一次再验证。
.1要紧部件及管路散布图：
该设备要紧部件包括灭菌室、旋转架、换热系统、喷淋系统、搬运车和微电脑操纵系统等。
要紧管路及测温探头散布见以下图：
图1X．PSM．B型旋转式水浴灭菌釜要紧管路图及探头散布图
.2工作原理：
采纳过热循环水作为传热介质喷淋不同规格待灭菌的物品，在设定的灭菌程序下，由运算机自动操纵进行灭菌程序的运行并自动记录，达到灭菌成效；因采取旋转式水浴灭菌，传热较均匀；加热、冷却介质均采纳纯化水，已纳入日常监控。
.3工作流程：
升温（开始灭菌）
准备
装载
注水
卸载（灭菌结束）
保温（灭菌）
降温（灭菌）
运行确认
.1设备利用仪器仪表的校验检查：
仪器名称
型号
生产厂家
数量
备注
.2在通电、加水、加压情形下用手动程序对各功能单元一一进行调试检查。
正常后用自动程序运行设备，按以下项目及标准检查系统联合运行情形，
检查项目
要求标准
散流板及排水管路
无阻塞
门密封
灭菌釜门密封良好，无泄漏
门开、关指示
有闭门、是否可以开门的指示信号
门连锁及自锁
灭菌釜门联锁装置功能正常，灭菌釜两侧柜门不能同时打开。
当灭菌腔室内压力≥，大门自锁，无法开启。
压缩空气
压缩空气管路及连接无泄漏，压缩空气压力～
蒸汽
蒸汽管路及连接无泄漏，蒸汽压力～
纯化水
纯化水管路及连接无泄漏，冷却水压力～
真空
真空管路及连接无泄漏
显示及打印
系统温度、压力、F0值的显示及打印功能正常
电脑控制参数
可通过灭菌控制电脑对灭菌温度、灭菌时间、冷却温度及F0值等进行设定。
检查记录应记入灭菌釜运行测试记录（附录2）。
空载热散布
.1测试步骤及方式：
将16支探头均匀散布在灭菌器内室遍地，温度探头散布及编号见图1。
其中有4只温测探头置于灭菌釜温度操纵探头旁，以便参考验证仪探头温度对灭菌釜探头进行温度补偿（灭菌釜自带4只温控探头，位于灭菌釜最基层四个角落），其余标准热电偶均置于腔室遍地，要求每只测温探头不与金属接触。
按《X．PSM．B型平移门回转式多功能水浴灭菌器操作程序》开启灭菌程序进行空载运行，并用多点温度记录仪记录测各点温度，持续空载运行3次，以检查其重现性。
图2测温探头散布图
.4结果评判：
对灭菌室达到设定灭菌温度并稳固后至灭菌保温终止期间灭菌腔室的温度散布情形进行分析，计算此区间内每一数据搜集时刻点腔室内的最高温度、最低温度与平均温度的差值（最高温差=最高温度-平均温度，最低温差=平均温度-最低温度），要求最高温差、最低温差≤1℃。
测试结果应记入空载热散布汇总记录（附录3）。
满载热散布
.1装载方式：
按最大装载量将待灭菌产品放在灭菌器内，即10800支每柜（一盒600支，共36盒，每支20ml）。
分四层摆放，每层摆放9盒（3×3盒）。
.2测试步骤及方式：
探头位置散布及固定方式同空载热散布，按《X．PSM．B型平移门回转式多功能水浴灭菌器操作程序》开启灭菌程序进行空载运行，并用多点温度记录仪记录各点温度，持续运行3次，以检查其重现性。
.3结果评判：
对灭菌室达到设定灭菌温度并稳固后至灭菌保温终止期间灭菌腔室的温度散布情形进行分析，计算此区间内每一数据搜集时刻点腔室内的最高温度、最低温度与平均温度的差值（最高温差=最高温度-平均温度，最低温差=平均温度-最低温度），要求最高温差、最低温差≤℃。
测试结果应记入满载热散布汇总记录（附录5）。
热穿透实验：
美国注射液协会（PDA）技术指南《湿热灭菌的验证：
灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控》中指出“关于大容量注射剂（LVPs）（＞100mL）而言，冷点位于产品几何中心和纵轴的底部冷点需要确认。
在小容量注射剂（SVPs）（≤100mL）中，冷点的定位并非典型，因为溶液升温的速度几乎与灭菌器相同。
”
A注射液是小容量注射液，规格为20ml，产品的升温速度大体相同，故考虑不进行热穿透实验。
非典型装载下的热散布：
拟采纳模拟最大装载量的形式，用一样规格的注射用水装填灭菌釜剩余空间，如此只需通过考察产品与注射用水之间的升温速度的方式即可对非典型装载下灭菌釜的热散布进行确认。
.1测试方式及操作步骤：
满载热散布时利用20ml模拟瓶2支，别离装入注射用水，将测温探头固定于瓶中，按操作规程运行灭菌釜，通过对照其从升温开始到进入保温灭菌时期的时长来确认其升温速度是不是一致，持续考察三次。
.2结果评判：
注射用水模拟瓶从升温开始到保温灭菌时期的时刻应与A注射液一致。
测试记录应记入升温速度考察记录（附录5）。
生物指示剂验证（挑战性实验）
尽管可通过取得的物理参数如热散布与热穿透数据,来估测一个灭菌程序对微生物的致死性，但采纳生物指示剂作为对如实验，进行完全杀灭，是判定一个灭菌程序有效的直接方式。
测温探头、灭菌釜显示的F0应一致。
接种生物指示剂挑战菌的药液灭菌后应全数显示阴性。
操作步骤：
.1生物挑战性实验方式：
满载热散布时，在各测温点放置压力蒸汽灭菌接种挑战菌的安瓿（嗜热脂肪芽孢菌ATCC7953）每处放置1支，接种安瓿放置位置见图2测温探头散布图，通过整个灭菌程序（116℃，30分钟），掏出接种，进行培育。
.2接种挑战菌安瓿的培育：
待消毒程序完毕后将样品在恒温箱内58℃培育24-48小时，进行无菌检查，判定阴性或阳性。
同时做阳性对如实验，取未消毒的接种药液安瓿进行培育，培育条件与灭菌后的接种安瓿相同。
药液接种挑战菌的浓度和灭菌后检测实验结果应记入A注射液灭菌工艺微生物学验证记录（附录6）。
9.取样打算及样品编号：
本工艺验证取样方式见A注射液灭菌工艺验证取样打算及项目编号（附录7）；取样时应记录，见A注射液灭菌工艺验证取样记录（附录8）。
10.验证结果、分析及评判
A注射液工艺优化、误差处置及整改方法汇总:
在预实验进程中，对每批产品关键工序，如配制，灌封、回收药液等进行灭菌前药液生物负荷的检测，以寻觅需要优化的工艺环节、采取纠偏方法，降低灭菌前药液生物负荷、实现稳固可控（详见附件4《A注射液灭菌工艺验证预实验取样打算（系列）》，附件5《A注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾实验调查总结》）。
误差处置应记录误差处置记录（附录9）。
灭菌前药液微生物限度纠偏及行动线的确认：
11.验证培训：
验证培训应记录验证培训记录（附录10）。
12.验证合格证书：
验证合格并相关SOP（A注射液湿热灭菌工艺验证待修改或成立的相关SOP目录见附件）进行修改后颁发验证合格证书（见附录11）。
：
附件1A注射液无菌保证与国际GMP差距
附件2生物指示剂制备方式
附件3A注射液灭菌工艺验证预实验取样
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