6 样本量估计中国临床试验注册中心.docx

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6样本量估计中国临床试验注册中心

广州市社区2型糖尿病人群血清标志物与骨折风险早期预测的前瞻性队列研究

临床研究负责单位：

南方医科大学珠江医院

主要研究者：

杨力、张桦、程彦臻、许雯、李婉媚、欧春泉

参加单位及负责人：

南方医科大学珠江医院杨力

统计分析单位：

南方医科大学生物统计学系

CRO公司：

无

方案版本号：

1.0

方案定稿日期：

2017年4月25日

研究方案摘要

题目

广州市社区2型糖尿病人群血清标志物与脆性骨折风险早期预测的前瞻性队列研究

申办者

杨力

主要研究单位

南方医科大学珠江医院

研究中心

珠江医院及海珠区社区、广州市第十二人民医院、天河社区及白云区太和镇居民

研究目的

主要研究目的：

通过对广州社区人群2型糖尿病骨质疏松患者esRAGE/戊糖素成份等骨代谢指标进行动态随访，与经典骨折风险评估工具进行对照，寻找对2型糖尿病骨质疏松所致脆性骨折有独立预测价值的生化标志物，更好地评估骨强度和提高高危患者骨折风险的识别能力。

次要研究目的：

1、通过对2型糖尿病相关骨质疏松的筛查和全面健康宣教，提高社区群众对糖尿病相关性骨质疏松及其危险因素的知晓率。

2、通过对糖尿病相关骨质疏松的流行病学调查，同时筛查高血压、血脂异常、高血糖、高尿酸和肥胖及其危险因素，了解上述多种慢性疾病的与骨质疏松的相关性。

3、对筛查中发现和诊断有糖尿病相关骨质疏松的人群进行积极的综合干预治疗措施，以期减缓甚至逆转其早期骨质疏松的损害。

研究假设

2型糖尿病患者血清esRAGE/戊糖素比值对脆性骨折风险有早期预测作用。

研究设计

本研究为多中心﹑前瞻性﹑队列临床试验。

受试人群

纳入标准：

（1）年龄18-65岁

（2）根据1999年WHO糖尿病诊断标准，明确诊断为2型糖尿病

（3）对照组为与实验组年龄及性别匹配的人群，在相同时期在无糖尿病人群中招募而来。

排除标准：

以下患者不能参加本研究：

（1）1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病；

（2）糖尿病相关的急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等；

（3）在过去12个月内使用过影响骨代谢的药物（如活性维生素D、双膦酸盐、降钙素、雌激素受体调节剂和雌激素、噻唑烷二酮）；

（4）患有已知对骨有影响的疾病（甲状腺机能亢进及甲状腺机能减退、甲状旁腺机能亢进及甲状旁腺机能减退、库兴综合征、慢性肾衰、肾小管酸中毒、胃切除术后所致骨质疏松、肝病所致骨质疏松、类风湿病、胃肠吸收功能障碍所致骨质疏松）；

（5）废用性骨质疏松；

（6）皮肤疾病无法接受阳光照射者；

（7）使用糖皮质激素超过3个月。

抽样方法

无

诊断标准

目前我国糖尿病诊断标准、骨质疏松诊断标准、骨折诊断标准

样本量

样本量计算依据，根据2型糖尿病患者esRAGE/戊糖素的OR值为主要指标进行样本量估算。

通过查阅文献，已知多2型糖尿病患者esRAGE/戊糖素的OR值为0.34，。

设定α=0.05，检验效能为80%，采用样本量估算专业软件PASS10.0软件，求得样本量为395例，考虑本试验预计的病例退出率为20%，需448例，该研究样本量为450例。

样本量计算公式：

主要暴露因素

主要的暴露和对照是有无糖尿病，以及esRAGE/戊糖素比值

结局变量

主要终点：

新发或再发脆性骨折（髋骨、腕骨、椎体骨折）

次要终点：

受试对象出现骨质疏松

数据采集与管理

以调查问卷和体检的形式采集数据，数据录入与管理由统计单位指定数据管理员负责。

数据管理员应与主要研究者一起，按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定数据范围检查和逻辑检查内容。

并编写相应的计算机程序，在输入前控制错误数据输入，找出错误原因加以改正，所有错误内容及修改结果应有记录并妥善保存。

随访

每1年进行血压、血糖、肝肾功能、血脂、电解质，与骨代谢有关的生化指标、X线照片、骨密度测定的复查，统计新发骨质疏松性骨折病例。

每半年进行电话随访，随访3年后，综合分析血清esRAGE/戊糖素比值对骨质疏松性骨折的早期预测作用及血糖、血压、血脂控制对相关标志物的影响。

统计学方法

统计假设：

2型糖尿病患者血清esRAGE/戊糖素比值对骨折风险有早期预测作用。

主要统计分析方法：

计量资料给出均数、标准差和可信区间，必要时给出最小值、最大值、P25、中位数和P75等；配对计量资料给出差值的均数和标准差；用非参数方法时，给出中位数和平均秩次。

计数资料给出频数分布及相应的百分数。

等级资料给出频数分布及相应的百分数，以及中位数和平均秩次。

定性资料给出阳性率、阳性数和分母的例数。

1研究背景与目的

1.1研究背景

根据2014年一项《近十年我国各地区骨质疏松症流行病学状况》报告[1]，目前我国约2.1亿人存在低骨量问题，全国40岁以上的骨质疏松患者已达到1.12亿，随老龄化社会的进展，这一比例还将逐步增加；国际骨质疏松基金会（IOF）报告[2]也指出，在2010年，中国50岁及以上的人口中发生了大约230万例骨折，这一数字预计将在2050年上升到600万例。

骨质疏松骨折是老年人致死、致残最常见的原因[3]，《2013年中国骨质疏松骨折防治蓝皮书》中指出:

50岁以上女性椎体骨折的发病率达到15%，髋骨骨折1年内，可导致死亡率增加10～20%[4]。

因此骨质疏松骨折成为影响人民身体健康和医疗支出的重大社会卫生问题。

糖尿病是造成骨质疏松的最主要的危险因素之一，随着经济水平飞速发展及生活方式的变化，我国的2型糖尿病发病率急剧升高，上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光教授与中国疾病预防控制中心赵文华带领的研究团队的最新研究结果显示[5]：

我国18岁及以上成人样本中，根据国际最新临床诊断标准进行诊断的糖尿病估测患病率为11.6％。

糖尿病导致骨质量恶化所引发的骨质疏松可使髋部、腕部、脊柱骨折风险增加2～7倍[6]，致残、致死率明显升高，严重威胁中国老年人群的健康和生活质量，并造成沉重的家庭、社会和经济负担。

早期防治糖尿病性骨质疏松，提高糖尿病患者对骨量丢失及相关危险因素的知晓率、寻找能早期有效预测骨折风险和生化标志物是预防和尽早治疗的重要前提，将会极大地提高糖尿病病人的生活质量和节省社会资源。

而且，构建以社区为基础，建立患者社区档案与综合医院常规诊疗相结合，在社区进行糖尿病骨质疏松高风险人群筛查、教育、治疗的模式是有效防治糖尿病所致骨折的策略。

本项目参照国外前瞻性研究的成功经验，开展2型糖尿病骨质疏松骨折风险预测因素的前瞻性研究，以期达到减少并延缓骨折及再次骨折的发病率、降低致残率的目的，为今后建立有效的糖尿病相关性骨质疏松早期筛查、疾病发展监控与干预体系提供理论依据与技术支持。

国内外概况

糖尿病导致骨质损伤涉及高血糖渗透性利尿导致钙磷代谢异常、胰岛素促成骨作用减弱、胰岛素样生长因子（insulinlikegrowthfactor,IGF）缺乏，及AGEs-RAGE途径[7]等多种因素。

在糖尿病人群，常伴有其他的危险因子和糖尿病发生协同作用，使糖尿病相关骨质疏松的风险大大增加。

l型糖尿病患者骨质疏松的患病率高达48％～72％[8]。

研究证实，T2DM是骨折的独立危险因素，在老年人中T2DM骨折危险增加50-80%。

对2型糖尿病患者来说，血糖控制较差者骨折风险较非糖尿病者及血糖控制良好患者增高47％～62％[9]。

其股骨颈、脊柱骨折的风险较正常人群分别增加1.7倍和3.1倍[10,11]。

确定客观有效的糖尿病相关骨质疏松发生的危险因素，筛选早期、稳定、可靠的、可预测糖尿病相关骨质疏松发生的标志物是有效阻止DM骨质疏松性骨折发生的前提和方法。

目前，常用的骨折风险评估包括国际骨质疏松基金会（IOF）的《骨质疏松症风险1分钟测试题》、《亚种人骨质疏松自我筛查工具》以及世界卫生组织《骨折危险预测系统》（FractureRiskAlgorithm，FRAX）。

但这些模型未纳入糖尿病相关的危险因素，且缺乏中国人群的药物经济学研究。

因此，现今临床上对糖尿病相关骨质疏松发生的危险因素缺乏有效的评估方法。

大量的临床研究已证明，糖尿病患者中骨质疏松性骨折风险较正常人群明显增加，双能X线骨密度仪（DEXA）是美国FDA通过的唯一可以称为骨密度仪并允许用于测量单位面积的骨密度和监控骨密度变化的仪器，被视为金标准，是测量骨密度最可取的方法[4,12]，但在糖尿病患者中骨密度的改变与骨折风险不成比例。

例如一项meta分析[13]表明，在1型糖尿病中基于BMD计算出的骨折相对危险度（RR）为1.4，但实际T1DM的髋部骨折相对危险度（RR）却高达6.9，故降低的BMD不能完全解释骨质疏松性骨折。

另一方面，T2DM与非DM患者比较，椎体骨折风险增加，但BMD不减反增[14]。

Melton等[15]通过定量计算体层摄影（QCT）对49例糖尿病患者进行分析后发现，糖尿病患者的骨密度显著高于对照组，但这种增高主要集中在小梁骨部位。

虽然糖尿病患者组检测的骨强度高于对照组，由于体重增加，两者的强度负荷比无差异，因此糖尿病患者并不能从增高的骨密度中获益更多。

所以部分2型糖尿病患者独立于骨密度的骨折风险增加或许是由一些无法被双能x线吸收测量法（DXA）捕获到的骨结构变化导致。

以上均说明糖尿病骨质疏松是长期血糖升高导致骨质量改变的结果，单纯使用骨密度作为糖尿病骨质疏松骨折风险的预测因素，显然是不合理的。

近年来研究发现，血清及尿中的糖基化终末产物（Advancedglycationendproducts，AGEs）及其受体（RAGE）水平与糖尿病及老年性骨质疏松明显相关。

AGEs是体内蛋白质经非酶催化的Maillard反应形成的多种结构稳定而不可逆的化合物，其主要成分为戊糖素。

AGEs随着年龄增长形成和累积，高糖导致大量AGEs在各器官组织包括骨基质中生成，大量AGEs在骨组织中积聚引起问质干细胞凋亡，阻止其分化成脂肪组织、软骨和骨[16]。

Hein[17]等检测116名无糖尿病的骨质疏松组患者，发现血清AGEs水平明显高于正常对照组。

2008年Yamamoto[18]等报道，经BMD、血糖、肾功能校正后，绝经后T2DM并椎骨骨折患者较对照组的血清AGEs水平显著增高，这显示其与椎骨骨折有关。

Dong等[19]通过自体荧光强度测定成功检测了骨骼标本中积聚的AGEs，同时发现当AGEs的荧光强度超过80（青年）或125（老年）时，骨表面的吸收小孔密度即显著增高，提示破骨细胞的骨吸收活动受到浓度的影响。

以上均说明高水平AGEs有可能是预测糖尿病性及老年性骨质疏松骨折的独立危险因素。

血清可溶RAGE（sRAGE）是细胞膜表面的RAGE通过选择性脱落酶（sheddase）或拼接变异从全长中分裂而成，其中血清内源性分泌型RAGE（esRAGE）是RAGE脱去C端的拼接单体。

最近的研究显示，T2DM伴椎骨骨折患者的esRAGE/戊糖素比例显著降低[20]。

多元逻辑回归分析调整了年龄、血肌酐、糖尿病时间、治疗方案、骨质疏松风险因子、腰椎BMD后，显示血清esRAGE和esRAGE/戊糖素比例减少是T2DM椎骨骨折的独立因素[20]。

这说明当esRAGE数量较少，不能与AGEs充分结合，可能使AGEs与RAGE的结合增加，并产生对骨的有害作用，从而导致椎骨骨折风险的增加。

综上所述，这些发现提示血清中戊糖素水平的升高和esRAGE/戊糖素比例的减少可作为比BMD更为有效的标志物，评估糖尿病患者椎骨骨折的发生风险。

以上研究说明，通过检测血清及尿液中的AGEs成分，可能作为评估糖尿病患者骨折发生风险的有效指标。

上述的探索性指标，已有许多基础研究与小样本横断面临床研究结果作为理论基础，并且多数操作简便，易于推广，可初步明确为反映糖尿病骨质疏松风险的指标，但目前这些指标在各种人群间差异疾病进程中的变化以及反映风险的切点仍未明确，急需一个前瞻性研究的验证与深入探讨。

因此，我们拟参照国外前瞻性研究的成功经验，与社区医院合作，在完成广东省科技计划项目资助的“构建社区糖尿病监测与干预的研究”基础上，对2型糖尿病骨质疏松患者进行检测，并与经典骨折风险评估工具进行对照，在随访过程中动态观察标志物水平变化，寻找对2型糖尿病骨质疏松骨折有预测价值的生化标志物，以期达到早期诊断、早期干预，降低致残率的目的，同时为广东省在目前医疗卫生条件下开展骨质疏松防治工作提供理论依据。

1.2研究目的

主要目的：

通过对广州社区人群2型糖尿病骨质疏松患者esRAGE/戊糖素成份等骨代谢指标进行动态随访，对T2DM骨折患者的esRAGE/戊糖素成份等骨代谢指标进行横断面研究，了解T2DM患者中esRAGE/戊糖素成份的变化情况以及骨折的发生率。

同时，与经典骨折风险评估工具进行对照，寻找对2型糖尿病骨质疏松脆性骨折有独立预测价值的生化标志物，更好地评估骨强度和提高高危患者骨折风险的识别能力。

次要目的：

1、通过对糖尿病相关骨质疏松的筛查和全面健康宣教，提高社区群众对糖尿病相关性骨质疏松及其危险因素的知晓率。

2、通过对糖尿病相关骨质疏松的流行病学调查，同时筛查高血压、高脂血症、高血糖、高尿酸和肥胖及其危险因素，了解上述多种慢性疾病的与骨质疏松的相关性。

3、对筛查中发现和诊断有糖尿病相关骨质疏松的人群进行积极的综合干预治疗措施，以期减缓甚至逆转其早期骨质疏松的损害。

1.3研究假设

2型糖尿病患者血清esRAGE/戊糖素比值对骨折风险有早期预测作用。

2试验设计

本研究为多中心﹑前瞻性﹑队列临床试验。

随访期为3年。

3研究对象（队列人群选择）

海珠区昌岗社区、天河区、白云区太和镇社区居民，流行病学调查研究基础上正常人群、2型糖尿病人群。

3.1诊断标准

附：

糖代谢状态分类：

糖代谢分类

静脉血浆葡萄糖（mmol/L）

空腹血糖（FPG）

糖负荷后2h血糖

正常血糖（NGR）

<6.1

<7.8

空腹血糖受损（IFG）

6.1～<7.0

<7.8

糖耐量减低（IGT）

<7.0

7.8～<11.1

糖尿病（DM）

≥7.0

≥11.1

附：

目前我国糖尿病诊断标准如下：

诊断标准

静脉血浆葡萄糖水平（mmol/L）

（1）糖尿病症状加随机血糖（或）

≥11.1

（2）空腹血糖（或）

≥7.0

（3）OGTT2小时血糖

≥11.1

无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖明确诊断。

附：

目前我国骨质疏松诊断标准如下：

与健康成人骨峰值比较

T值

正常

BMD>-1SD

>-1

骨量低下

-2.5SD

-2.5-1

骨质疏松症

BMD2.5SD

-2.5

严重骨质疏松症

骨质疏松症+伴有一处或多处骨折

椎体压缩性骨折诊断：

X线平片表现为椎体压缩呈楔形，前缘变短，无骨折线，呈横行不规则带状致密带，上下椎间隙一般保持正常。

按Genant半定量法分级，根据椎体压缩的形态分为4个级别，0级：

椎体形态正常；1级：

椎体前部、中部或后部的轻度压缩，压缩高度约20%～25%，压缩面积约10%～20%；2级：

椎体中度压缩，压缩高

度约25%～40%，压缩面积约20%～40%；3级：

椎体重度压缩，压缩高度和（或）面积达到40%以上。

其他部位骨折的诊断：

X线片可见骨折线，此外骨质疏松性骨折还有骨质疏松的表现，如骨密度降低、骨小梁稀疏、骨皮质变薄、骨髓腔扩大等。

3.2入选标准

（1）年龄18-65岁

（2）根据1999年WHO糖尿病诊断标准，明确诊断为2型糖尿病

（3）对照组为与实验组年龄及性别匹配的人群，在相同时期在无糖尿病人群中招募而来。

3.3排除标准

（1）1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病；

（2）糖尿病相关的急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等；

（3）在过去12个月内使用过影响骨代谢的药物（如活性维生素D、双膦酸盐、降钙素、雌激素受体调节剂和雌激素、噻唑烷二酮）；

（4）患有已知对骨有影响的疾病（甲状腺机能亢进及甲状腺机能减退、甲状旁腺机能亢进及甲状旁腺机能减退、库兴综合征、慢性肾衰、肾小管酸中毒、胃切除术后所致骨质疏松、肝病所致骨质疏松、类风湿病、胃肠吸收功能障碍所致骨质疏松）

（5）废用性骨质疏松；

（6）皮肤疾病无法接受阳光照射者；

（7）使用糖皮质激素超过3个月。

3.4病人招募

对象：

海珠区昌岗社区、天河社区及白云区太和镇社区居民，流行病学调查研究基础上正常人群、糖耐量异常人群、糖尿病人群；筛查前通过发放科普宣传手册、开展社区健康教育讲座、组织专家进入社区义诊、媒体报道等方式扩大普通群众对糖尿病相关骨质疏松的认识。

筛查中工作人员登门进行问卷调查（附件1）同时进行讲解相关健康知识。

通过对糖尿病的初步筛查，根据筛查结果，建立随诊档案，筛查数据录入档案，作为长期追踪干预起点，动态观察血清生化标志物水平变化，研究广州市社区糖尿病人群血清标志物与骨折风险早期预测的相关性。

4观察指标（变量定义和测量方法及观测的时间与节点）

4.1一般临床特征指标（含人口学指标）

临床特征指标：

血压、血糖、肝肾功能、血脂、电解质、骨代谢、骨密度相关测定值、随访１年半后入试者血清esRAGE/戊糖素比值等

人口学指标：

受试对象性别、年龄、民族、身高、体重、受教育程度、工种、病史等

4.2主要暴露因素/影响预后因素（包括对照选择）

主要的暴露和对照是有无糖尿病，以及esRAGE/戊糖素比值

4.3研究终点

主要研究终点：

新发或再发脆性骨折（髋骨、腕骨、椎体骨折）

次要研究终点：

受试对象出现骨质疏松

4.4潜在混杂变量

女性绝经

4.5随访计划

动态观察血清生化标志物水平变化

1.每1年复查血压、血糖、肝肾功能、血脂、电解质等；

2.与骨代谢有关的生化检查：

（1）血清总钙、游离钙、无机磷、镁；

（2）血清总碱性磷酸酶（TALP）和骨碱性磷酸酶（BALP）；

（3）血清骨钙素、降钙素、25（OH）D、1,25双羟维生素D3、血浆抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP）、血I型胶原C端肽（S-CTX）；

（4）怀疑有继发性骨质疏松还应检测：

血甲状旁腺激素（PTH）、皮质醇、性激素、血尿轻链、肿瘤标志物；

（5）血清esRAGE/戊糖素比值。

3.X线照片：

可观测不同部位如脊椎骨、股骨上端及跟骨骨骼的密度、形状，骨小梁的数量、形态及分布；

4.骨密度测定：

双能X线骨密度仪（DEXA）；

5.骨活检和骨组织形态定量分析：

此为有创性检查，一般情况下不作。

只有当临床怀疑为骨软化、骨质疏松-骨软化症（osteoporomalacia）、变形性骨炎或血液系统疾病时，应争取进行此项检查，以详细了解骨组织的超微结构和组织化学特征，得到静态与动态的组织形态计量学资料。

5研究步骤

基线

符合研究入选和排除标准的患者入组研究，收集以下数据：

1.签署知情同意书；

2.核对入选/排除标准；

3.患者的一般情况（年龄、性别、身高、体重、腰围、臀围、腰臀比、BMI、踝肱比值等）；

4.2型糖尿病病史及伴随病史；

5.实验室检查：

血压、血糖、肝肾功能、血脂、电解质等，骨代谢、血清esRAGE/戊糖素比值有关的生化检查；

6.X线照片；

7.超声跟骨骨密度。

访视1

基线1年后，收集以下数据：

1.患者的一般情况；

2.血压、血糖、肝肾功能、血脂、电解质等与骨代谢有关的生化检查；

3.X线照片；

4.骨密度测定。

访视2

访视2年后，收集以下数据：

1.患者的一般情况；

2.血压、血糖、肝肾功能、血脂、电解质等与骨代谢有关的生化检查；

3.X线照片；

4.骨密度测定。

访视3

访视3年后，收集以下数据：

1.患者的一般情况；

2.血压、血糖、肝肾功能、血脂、电解质等与骨代谢有关的生化检查；

3.X线照片；

4.骨密度测定。

研究流程图

收集项目

基线（0天）

访视1（1年）

访视2（2年）

访视3（3年）

知情同意书

√

核对入选/排除标准

√

患者的一般情况

√

√

√

√

2型糖尿病病史及伴随病史

√

实验室检查

√

√

√

√

X线照片

√

√

√

√

超声跟骨骨密度

√

√

√

√

收集检查检验数据

√

√

√

√

新发或再发脆性骨折

√

√

√

半年一次电话随访糖尿病并发症情况

6样本量估计

样本量计算依据，根据2型糖尿病患者esRAGE/戊糖素的OR值为主要指标进行样本量估算。

通过查阅文献，已知多2型糖尿病患者esRAGE/戊糖素的OR值为0.34，。

设定α=0.05，检验效能为80%，采用样本量估算专业软件PASS10.0软件，求得样本量为395例，考虑本试验预计的病例退出率为20%，需448例，该研究样本量为450例。

样本量计算公式：

7数据采集与数据管理

7.1数据来源

来源于珠江医院及海珠区社区、广州市第十二人民医院、天河社区及白云区太和镇

7.2数据采集

7.3数据库

采用Epidata数据库。

7.4数据管理计划与质量控制

（1）数据管理员在数据录入前应核查数据，发现问题及时通知研究者，要求研究者做出回答。

各种疑问及解答的交换应当采用疑问表（DRQ）形式。

（2）数据管理员在进行数据录入前，要了解观察表格各项目的内容及编码情况，将编码工作过程记录于编码本保存。

数据库命名应规范、易读、易查找。

并保证其正确、安全和保密。

（3）数据录入与管理由统计单位指定数据管理员负责。

（4）数据管理员应与主要研究者一起，按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定数据范围检查和逻辑检查内容。

并编写相应的计算机程序，在输入前控制错误数据输入，找出错误原因加以改正，所有错误内容及修改结果应有记录并妥善保存。

8统计分析

（1）统计软件：

采用SAS9.4统计软件进行统计分析。

（2）基本原则：

所有统计推断均采用双侧检验，具有统计意义的检验水准定为0.05，参数的可信区间估计采用95％可信区间。

尽可能采用参数方法，当数据不满足参数方法条件时，可采用数据转换方法使其满足条件，若仍不满足，可考虑采用非参数方法。

（3）缺失数据：

当个别试验对象某一主要疗效数据缺失时，从统计和专业角度决定补缺方式。

脱落病例缺失者，用前一次测定数据结转。

（4）异常数据：

仅对主要评价指标进行判定。

进行统计和专业的分析，决定取舍

（5）描述统计量：

计量资料给出均数、标准差和可信区间，必要时给出最小值、最大值、P25、中位数和P75等；配对计量资料给出差值的均数和标准差；用非参数方法时，给出中位数和平均秩次。

计数资料给出频数分布及相应的百分数。

等级资料给出频数分布及相应的百分数，以及中位数和平均秩次。

定性资料给出阳性率、阳性数和分母的例数。

（6）基线数据的分析：

对基线数据（包括人口学指标等）进行描述分析。

（7）影响因素分析：

基于生存分析，Logistic回归模型进行分析

上述分析方法未尽之处详见统计分析计划书。

9伦理考虑

确保本临床研究遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床研究研究法规。

受试者自愿签署知情同意书后，方可入选进行临床研究。

研究人员保证维护受试者的隐私。

10质量控制和质量保证

9.1标准操作规程

所有研究过程均应建立标准化操作规程，申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统