微丸制备技术.docx

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微丸制备技术

微丸制备技术

第一节　概　述

　　一、微丸的发展及意义

　　微丸是一种直径在0.5～1.5mm范围内的球形或类球形制剂。

它具有流动性好,易填装胶囊,装量差异小。

释药稳定、可靠、均匀等特点,随着现代微丸工艺的进一步发展,微丸在长效、控释制剂方面的运用越来越多。

　　我国很早就有微丸制剂,在中药制剂中,如"六神丸"、"王氏保赤丸"、"牛黄消炎丸"等制剂均具有微丸的基本特征。

将微丸装入胶囊内给药最早出现在50年代初。

1949年SmithKline和French等认识了微丸在缓释制剂方面的潜力,把微丸装入胶囊开发成适合于临床的缓释型胶囊制剂,使得微丸制剂得到了较大发展。

目前,许多缓释、控释胶囊剂如"Theo-24"<茶碱>、"康泰克"等都是微丸制剂,一些普通制剂也在逐步采用微丸制剂技术,如"伤风感冒胶囊"等。

　　微丸的最早制备工艺是手工泛丸,如中药水泛丸的制备过程主要包括起模、成型、盖面三个阶段,制备时,在药匾中加入适量的冷开水<或处方中规定的润湿剂>,用刷子刷匀,撒入适量药粉,摇动和转动药匾使药粉均匀粘附在药匾上并被润湿,再用刷子将润湿的药粉由匾上轻轻刷下而成细小的颗粒,并在匾中反复滚动而成致密的小粒<母核>,再加水使润湿,撒药粉使均匀粘附在母核上。

滚实,如此反复,直至制得大小合适的微丸。

该操作较繁琐,对成品中的主药含量,崩解度等较难控制,易引起微生物污染,工艺条件难以有效控制。

随着微丸的广泛运用,其制备技术也得到了很大促进及发展,各种制丸方法不断产生,生产工艺从最早的手工制作,发展到半机械化制备,目前已进入到全自动化制备阶段。

　　微丸的制备方法大体上可归纳成以下四大类：

旋转式制丸,压缩式制丸,层积式制丸以及球形化制丸。

其卡要制备技术归纳如下：

　　二、微丸种类及特点

　　<一>微丸种类

　　微丸种类主要包括：

速释微丸,缓释或延释微丸。

其中缓释或延释微丸包括：

骨架型、肠溶衣型和不溶衣型微丸。

　　<1>速释微丸　药物与一般制剂辅料<如微晶纤维素、淀粉、蔗糖等>制成的具有较快释药速度的微丸,一般情况下,30min溶出度不得少于70％,微丸处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂,以保证微丸的快速崩解和药物溶出。

　　<2>骨架型缓释微丸　药物加脂肪或蜡类物质和其它难溶基质制成的具有缓释性能的微丸,通常无孔隙或极少孔隙,在胃肠道释放药物过程是：

外层表面融蚀或磨蚀→分散→溶出。

其释药方式通常符合Higuchi方程。

　　<3>肠溶衣型微丸　含药速释微丸用肠溶性高分子材料<如丙烯酸Ⅱ树脂等>包衣制成的在胃中不溶或不释药的微丸。

较适合于对胃具有刺激性的药物<如阿司匹林>和在胃中不稳定药物<如红霉素等>微丸制剂的制备。

　　<4>不溶衣型微丸　药物普通微丸经包裹水不溶性高分子薄膜后制成的缓释或控释微丸,包衣膜中常加入一定量的水溶性物质,称致孔剂,其作用是：

当衣膜与胃肠道液体接触后,广泛分布在衣膜中的致孔剂便溶于水,在膜中形成无数微孔,水由微孔渗入丸芯,使药物溶解后,通过微孔慢慢扩散至体液中。

其释药方式通常符合零级或一级动力学方程。

　　<二>微丸特点

　　<1>外形美观,流动性好。

填装胶囊时,无需加入助流剂,比粉末、颗粒填装胶囊的重量差异小,较适合于复方制剂的制备,且可避免复方成分在制备过程中的相互作用。

　　<2>含药量大。

微丸在制备过程中,由于外力的作用,使其内部较坚实,在填装胶囊时比粉末或颗粒有较大的装量；此外,根据制丸工艺,某些药物在微丸中的含量可达80％以上,因此,单个胶囊的最大剂量可达600mg。

　　<3>易制成缓释、控释制剂。

采用不同释药速率的多种小丸混合,可方便地调节药物的理想释药速度,加入适量速释微丸,可避免一般缓释、控释制剂体内吸收时滞问题。

　　<4>释药稳定。

当微丸粒径一定时,具有较固定的表面积,且球体具有较好的抗压效果,在胃肠道蠕动挤压中不易破碎,释药面积较颗粒、片剂恒定,从而具有较稳定的释药速率。

　　<5>生物利用度较高。

实验表明一般片剂在胃内的滞留时间通常为2～4h,而微丸则为4～6h,对在胃中、十二指肠上部有吸收区域的药物,微丸制剂比片剂具有较高的吸收百分率,生物利用度亦高。

　　<6>局部刺激性小。

微丸比片剂在体内的分布面积大,对同等释药量而言,片剂易造成局部药物浓度过大,产生局部刺激反应,微丸则以单位小丸广泛地分布在胃肠道中释放药物,有效地避免了局部药物浓度过大,降低了药物的刺激性。

第二节　微丸形成机理

　　一、微丸的结合力

　　微丸的量重要性质之一是具有较高机械强度,这一性质在制丸过程及其后续生产,如包衣和胶囊填充过程中起着重要作用。

如果微丸缺乏足够的机械强度,在挤压和磨擦等外力作用下,微丸很可能破碎、磨损或变小。

例如在包衣过程中,特别是在流化床设备上,微丸始终处于相互碰撞和与机械容器壁磨擦的状态中。

因此,微丸必须具备足够的强度,以保持其外形不变。

而微丸强度的维持则与微丸化过程中的结合力有重要关系。

结合力即是使粉末或细粉结合成微丸的力,这种结合力既包括成丸过程如滚动、揉捏、旋转、挤压等机械作用力,也包括成丸过程中粘合剂或润湿剂等成分产生的液体界面力、毛细管力以及粒子与粒子之间的粘附力及内聚力等。

　　<一>固体粒子间的相互作用力

　　此种相互作用力是小范围作用力,如果固体粒子靠得足够近,这种力能使粒子结合在一起。

但随着粒子的增大和粒子间距离增加而变小,这种相互作用力可能是分子间范德华力、价键力、静电力或磁力。

　　价键力仅在1nm距离范围内才起作用,而范德华力则作用于0.1μm的范围内,这两种力虽然作用较小,但在微丸形成过程中确实存在。

　　小粒子通常携带一定静电荷,这是由于粒子粉碎或相互磨擦时产生的界面剩余电荷积累或双电层的形成。

静电力大小取决于粒子性质和粉碎类型。

而且,静电力不仅在粒子粉碎、结合过程中出现,也在微丸形成及包衣过程中出现,在后一过程中常常是包衣生产的不利因素,带有相反剩余电荷的粒子具有较大的结合力,而同电荷粒子则不易聚集。

双电层普遍存在于粒子间,是永久存在的作用力。

　　虽然磁力在微丸制备中较少讨论,也可能是没有作为一种力加以认识,然而这种力可能存在,且在粒子间会产生非常强的结合作用。

　　<二>液体毛细管力和表面张力

　　在任何一种湿法制备微丸过程中,最初产生粒子间粘合力的是系统中的液相<如润湿剂>,因此,液相类型,加入时间及量,关系到微丸的硬度及质量,当液体最初加入时,在粒子间接触点处形成不连续棱镜样环形粒子,每个粒子表面分布着许多这样的接触点,在聚集阶段,液体相对空隙来说量较少,此时空气为连续相,称为钟摆状态<图14—1a>,此时液体的表面张力使粒子相互连结。

当液体完全充满粒子间空隙时,称为毛细管状态<图14—1c>,此时液体还不足以包围聚集体,由于液体在聚集体表面小孔中有趋向边缘之特征,形成毛细管内液体凹面,而产生毛细管负压,使得结合力进一步上升,液体一旦蒸发,则此力即消失。

在钟摆状态与毛细管状态的中间状态称为索带状态<图14－1b>。

此状态中液体为连续相并包有空气。

当进一步加入液体,聚集体将变成液滴状态<图14—1d>。

此时的聚集体粘合强度仅仅取决于所用液体的表面张力。

因此粒子聚集体的粘合强度来源于液桥即液体表面张力和毛细管引力产生的粘合力。

　　<三>固体桥中的粘附力和内聚力

　　高浓度粘合剂粘附到固体粒子表面,在粒子之间产生较强的固体桥,而形成较硬的粒子聚集体,其形成过程见图14—2。

　　形成固体桥机理有如下4种类型：

　　<1>溶解物结晶化　粘合剂随着溶剂的蒸发,溶解的固体物在粒子接触点上开始析晶并形成连续骨架<即固体桥>使粒子粘合。

　　<2>粘合剂的固化　此种粘合剂在使用时处于液体状,经一定时间或催化后,自发发生固化而形成固体架。

　　<3>融化　即在高温时,粘合剂融化,粘附于粒子表面,冷却后,粘合剂自然凝固形成固体桥。

　　<4>烧结和化学反应　即通过烧结和化学反应形成固体桥。

此法不适合制备制剂。

　　<四>机械连锁

　　粒子的机械连锁可能出现在纤维状、片状及大粒子的搅拌和压缩过程中,其形成过程见图14—3,机械连锁对微丸的强度仅有很少的作用。

　　二、微丸的成核和生长

　　根据不同制丸工艺,微丸形成基本机理可划分为四种类型,即成核、聚结、层结<1ayering>和磨蚀转移过程。

　　成核过程是微丸最初形成机理之一,将液体小心加入或喷入药粉中,通过液桥聚集形成空气-水-固体三相核<图14—4a>。

该过程一个重要的特征是体系中的物质总量和成核数量是时间的函数,即随着时间的延长,体系中不断加入固体粉末和粘合剂。

丸核数量也随之增加,成核过程主要是靠液桥作用完成的。

　　聚结过程是已成形丸核随机碰撞形成较大粒子的过程。

只有那些表面稍带过量水分的核才能发生有效碰撞,否则聚结过程难以完成,除非补加足够的机械压力。

仅仅依靠液桥的粘力是不足以抵抗如滚动等产生的破碎力,在这一过程中虽然核数进行性下降,但体系总量不变。

聚结过程主要是通过液滴状态丸核的结合作用完成的<图14—4b>。

　　层结过程是描述继续加入原粉到已成核的体系中,使核成长的过程。

加入物可以是干燥的,也可以是润湿的,但加入物粒径必须比已成核直径要小,由于每次加入的量较小,核成长速度也较慢。

在这过程中丸核总数量不变。

然而其大小和物质总量则随时间而变化<图14—4c>。

　　磨蚀转移过程是丸芯在相互撞击过程中,物质从一个丸芯上剥落而粘附到另一个丸芯表面的过程。

很明显,在这一过程中,丸芯总量不变,仅仅是丸芯大小发生变化,而且随着时间延长,这种磨蚀转移变化会逐渐变小<图14—4d>。

在丸芯最初形成过程中,特别在层结和聚结过程中,有三种使丸芯变小的作用,即磨损、破碎和粉碎<图14—5>。

那些脱落的细粉和破碎的碎片,主要通过层结过程,重新粘合到没有破碎的核上,完成核的成长过程。

如那些细粉的碎片具有足够的表面粘性,它们可能通过碰撞聚结成较大的粒子。

在核长大过程中,磨损、破碎和粉碎是微丸制备过程中一个常出现的问题。

　　三、微丸成型

　　微丸成型取决于所选制丸设备类型和制备过程。

根据上节所述的4种制丸基本类型,讨论旋转式制丸、层积式制丸、压缩式制丸及球形化制丸过程中的微丸成型。

　　<一>旋转式制丸

　　旋转式制丸是研究最多和最充分的一种制丸过程,亦是最早的机械制丸工艺,其主要设备是旋转式金属容器,容器的形状有鼓形、盆形、碟形等。

此工艺不仅能实现微丸的工业化生产,而且为研究微丸成型机理提供了大量的实践依据。

　　旋转式制丸技术第一阶段包括原粉粒子的随机碰撞形成较大粒子<成核>和随后的聚结过程,最终形成较好的丸核,丸核的大小取决于原粉粒子的大小、水分、粘合剂溶液的粘度、基质的湿度、滚动和干燥速度以及其它影响丸核形成速度和程度的各种因素。

成核过程之后即是聚结,在大粒子相互碰撞过程中,一些粒子被撞碎并且聚结在另一些粒子表面,因此,在第一阶段的聚结过程决定了丸核的大小。

在第二阶段即层积过程中,由于粒子磨损或碰撞产生的细粉被丸核粘附,同时由于丸核以一定速度随着容器旋转及丸核间相互磨擦,丸核表面的棱角逐个被消除而形成球状丸芯。

为了避免过多地产生不能被粘附的细粉,必须降低旋转速度,但这样也就降低了微丸的成长速度。

因此。

层结过程成为微丸成长的主要过程,此时粒子中的水分量对细粉的粘附起决定性作用,很明显,旋转式制丸技术的主要形成机理是成核、聚结和层结过程<图14—6>。

　　在旋转式制丸过程中,滚动对原粉粒子形