D二聚体检测急诊临床应用专家共识.docx
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D二聚体检测急诊临床应用专家共识
“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识
原作者：
“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识组
文章来源：
《中华急诊医学杂志》编辑部发布日期：
2013-06-24
“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识
“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识组成员：
封启明、王立祥、陈晓辉、林珮仪、宋振举、张国强、李春盛、陆一鸣、黄曼、蔡文伟、蔡洪流、孙明莉、陈玉国、王勇强，谢苗荣、曾红、赵晓东、聂时南、王仲、曹钰、李文放、黎檀实、丁宁、于东明、蒋国平、赵丽、卢中秋、余涛、童朝阳、廖晓星、林建东、付研、魏捷、石松菁、裴红红、白祥军、张彧、刘励军、黄亮、张茂、钱克俭、何新华、宋维
前言4
1.D-二聚体简介4
D-二聚体形成机制及临床意义4
D-二聚体检测方法4
各种常见D-二聚体检测方法的浓度参考值和单位换算5
2.D-二聚体检测的临床应用5
静脉血栓栓塞症（Venousthromboembolism,VTE）的临床应用5
肺栓塞5
深静脉血栓形成8
复发性静脉血栓栓塞症（RecurrentVTE）9
住院患者预测静脉血栓栓塞症10
脑静脉窦血栓症（Cerebralvenoussinusthrombosis,CVST）10
二聚体的检查在其他非静脉血栓栓塞症的临床应用11
急性主动脉夹层（Acuteaorticdissection,AAD）11
脑卒中（Cerebralvascularaccident,CVA）12
弥漫性血管内凝血（Disseminatedintravascularcoagulation,DIC）13
脓毒症（Sepsis）13
急性冠脉综合征（AcuteCoronarySyndrome,ACS）14
慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）15
参考文献17
附表目录
表1引起D-二聚体浓度升高的常见疾病21
表1引起D-二聚体浓度升高的常见疾病22
表2各种D-二聚体检测方法对肺栓塞与深静脉栓塞诊断准确性的比较22
表3常见D-二聚体检测方法的参考值23
表4Wellsscore的静脉血栓栓塞症临床预测准则评分表23
表5三种弥漫性血管内凝血评分系统的比较24
附图目录
图1利用ROC曲线比较各种D-二聚体检测方法的敏感度与特异度25
图22011年美国胸腔学会/胸部放射学学会临床实践指南推荐的妊娠妇女怀疑肺栓塞诊断流程表25
图3静脉血栓栓塞症综合诊断的建议流程表26
图4RosenbergVA所提出妊娠妇女怀疑深静脉栓塞的临床诊断思路流程26
﹒标准与指南﹒
“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识
“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识组
前言
D-二聚体（D-dimer）检测的急诊临床应用可分成两大部分:
1.与静脉血栓栓塞症（Venousthromboembolism,VTE）相关的疾病如急性肺栓塞（Acutepulmonaryembolism,APE）、深静脉血栓形成（Deepveinthrombosis,DVT）及脑静脉（窦）血栓症（Cerebralvenoussinusthrombosis,CVST）等；2.非静脉血栓栓塞症如急性主动脉夹层（Acuteaorticdissection,AAD）、脑卒中（Cerebralvascularaccident,CVA）、弥散漫性血管内凝血（Disseminatedintravascularcoagulation,DIC）、脓毒症（Sepsis）、急性冠脉综合征（Acutecoronarysyndrome,ACS）以及慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）等。
近年来越来越多的临床研究显示，高敏感的D-二聚体检测方法是排除静脉血栓栓塞症的重要工具。
D-二聚体的动态检测也是静脉血栓性疾病治疗疗效评估和预测复发的重要工具。
急性肺栓塞、急性主动脉夹层、深静脉血栓形成、脑卒中、脓毒症和急性冠脉综合征等疾病大多起病突然、病情凶险，需要急诊科医生快速诊断，并及时治疗。
新一代高敏的D-二聚体检测方法具备高敏感度和高阴性预测值，在急诊科多种疾病的鉴别诊断中扮演着日益重要的角色。
因此，全面了解D-二聚体形成机制、检测方法及临床应用，可帮助急诊科医生对疾病做出及时准确的诊断、鉴别诊断并提供最佳的治疗策略[1,2]。
D-二聚体简介
D-二聚体形成机制及临床意义
血液中纤维蛋白单体（Fibrinmonomer）经活化因子ＸIII交联后，再经活化的纤溶酶水解产生特异的降解产物称为”纤维蛋白降解产物（Fibrindegradationproducts,FDP）”。
D-二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物，其浓度的增加反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进。
因此，D-二聚体浓度对血栓性疾病的诊断、疗效评估和预后判断具有重要的意义[1]。
临床上多种疾病都会引起D-二聚体浓度增高（表1）。
长途旅行或久坐等非疾病状态也会引起体内D-二聚体浓度的升高[3,4]。
D-二聚体检测方法
目前有多种D-二聚体的检测方法,如:
定量乳胶凝集法（Quantitativelatex-derivedassay）、酶联免疫吸附法（Enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA）和酶联荧光分析法（Enzymelinkedfluorescentimmunoassay,ELFA）、乳胶增强免疫测定法（Latex-enhancedimmunoassay）、微粒子酶免疫分析法（Microparticuleenzymeimmunoassay,MEIA）、免疫比浊法（Immunoturbidimetricassay）以及全血凝集法（Whole-bloodagglutinationassay）等[5-10]；其中，乳胶凝集法和全血凝集法由于敏感度低，2008年欧洲心脏病协会（EuropeanSocietyofCardiology,ESC）制定的急性肺栓塞指南指出这两种方法仅适用于排除低度可能性的患者，而不适合用于排除中度可能的患者。
酶联荧光分析法如VIDASD-二聚体检测法具有较高的敏感性和较好的阴性预测值，经美国食品药品监督管理局批准该方法用于排除和诊断静脉血栓栓塞症。
目前用于该方法检测的产品已经进展到第二代。
第二代的产品可以在20分钟内快速完成检测，而其准确度与第一代相同。
因此，VIDASD-二聚体检测法是现阶段临床上用于排除肺栓塞和深静脉栓塞等疾病的金标准方法；其适用于排除低度和中度疑似罹患静脉血栓栓塞症和急性肺栓塞等疾病的患者，可以减少其他昂贵检查，从而提高医疗资源的有效利用[11]。
就安全性而言，2008年ESC急性肺栓塞指南指出，与其它D-二聚体检测方法相比，VIDASD-二聚体检测方法用于排除血栓栓塞病的概率更高、更安全[12-14]（表2）。
2006年国际血栓与凝血学会对肺栓塞与深静脉血栓，对各种D-二聚体检测方法进行了系统性回顾和荟萃分析，结果显示VIDASD-二聚体检测方法敏感度优于其他方法（表2），各种D-二聚体检测方法的敏感性和特异性见（图1）。
目前有许多D-二聚体床旁诊断（Point-of-caretesting,POCT）方法用于静脉血栓栓塞症等疾病的快速诊断。
2009年Geersing等对D-二聚体床旁诊断方法排除静脉血栓栓塞症进行了荟萃分析，其研究结果显示床旁诊断方法的敏感度波动范围为~，而特异性波动在~范围，研究结果提示定性或定量的床旁诊断方法只适合排除低危险度的静脉血栓栓塞症人群[15]。
目前美国食品药品监督管理局尚未认可利用POCT方法排除静脉血栓栓塞症等疾病。
各种常见D-二聚体检测方法的浓度参考值和单位换算
检测方法不同D-二聚体浓度参考值也不尽相同（表3）。
D-二聚体浓度有两种不同的单位：
D-二聚体单位（D-dimerunit,DDU）和纤维蛋白原等价单位（Fibrinogenequivalentunit,FEU）。
纤维蛋白原等价单位等于D-二聚体和纤维蛋白原结合后的分子量，纤维蛋白原等价单位的分子量为340kDa，D-二聚体单位的分子量是195kDa，2ng/mL纤维蛋白原等价单位等同于1ng/mLD-二聚体单位。
目前检验科出示的报告中缺乏统一的检测单位，临床上也缺乏对不同单位的认识，因而出现了D-二聚体阈值认识的误区。
美国临床和实验室标准化研究所（Clinicalandlaboratorystandardsinstitute,CLSI）指南指出，实验室应该报告所用D-二聚体的单位和参考值。
小结：
D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，其浓度的增加可作为体内纤溶亢进的标志，对急诊科常见的血栓性疾病（急性肺栓塞、深静脉血栓形成）、血管性疾病（急性主动脉夹层、腹主动脉瘤破裂）、脓毒症、急性冠脉综合征等疾病的筛查、诊断和治疗效果的评估具有重要的作用。
D-二聚体的检测方法有多种，酶联荧光分析法如VIDASD-二聚体检测法具有较高的敏感性和阴性预测值,但床旁快速诊断方法目前还不成熟。
D-二聚体的检测方法不同，其浓度单位和参考值也不同。
D-二聚体检测的临床应用
静脉血栓栓塞症（Venousthromboembolism,VTE）的临床应用
肺栓塞
名词解释
肺栓塞（Pulmonaryembolism，PE）是由内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环功能障碍的临床综合征，其病因包括:
肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞和细菌栓塞等。
肺血栓栓塞症（Pulmonarythromboembolism，PTE）是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床表现和病理生理特征，是最常见的肺栓塞类型，通常所称的肺栓塞常常指PTE。
流行病学调查
全球每年确诊的肺栓塞和深静脉血栓患者约数百万人。
美国每年每10万人中就有117人罹患第一次的静脉血栓栓塞症，其中肺栓塞69人、深静脉栓塞48人，每年因静脉血栓栓塞症住院人数占总住院人数的%～%左右[16]。
近年来，PTE发病率逐年上升，2006年住院总人数已达247,000例，死亡患者占住院总死亡患者的5%～10%；且大部分死亡病例都发生在诊断确定后小时内，在心血管急症中列第3位[17]。
肺栓塞在危重病患者中具有较高的发病率，2012年法国学者对重症监护病房（ICU）176位发生呼吸衰竭需要气管插管的患者进行了CT检查，发现其中%患者罹患肺栓塞，而其中60%并没有任何肺栓塞的症状，因此急诊科及重症医学科医师要重视危重病患者发生肺栓塞的可能性[18]。
中国静脉血栓栓塞防治协作组（NationalCooperativeProjectforthePreventionandTreatmentofVenousThromboembolism,NCPPT）对我国1997年～2008年肺栓塞的流行病学进行了调查。
在对着12年间全国60家三级医院16,972,182名住院患者的调查发现，其中18,206人诊断为肺栓塞。
进一步分析发现肺栓塞患者占住院病人的%，男性明显高于女性，随着年龄的增长其肺栓塞发生率也呈倍数上升。
肺栓塞发生率和死亡率与地域分布有关，北方发病率高于南方，但死亡率低于南方[19]。
研究结果也显示西方高加索人群比亚洲人发生率高3～5倍，其原因可能与遗传结构和生活习惯有关。
这种易栓塞体质分可分为先天遗传性和后天获得性两大类。
遗传性易栓体质与基因变异有关，在亚洲常见的有ProteinS、ProteinC和抗血栓-III缺乏症，这类人群在欧美国家约占10%，但亚洲国家占50%左右。
欧美国家的易栓体质常见为的FactorVLeiden和Prothrombin20210G/A突变，这很少见于东方人[20]。
后天获得性易栓症体质大多与抗磷脂抗体综合征和恶性肿瘤有关。
临床表现
急性肺栓塞缺少特异性的临床表现。
其临床表现主要取决于栓子的大小、数量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基础疾病。
急性呼吸困难、胸痛、咯血和昏厥是急性肺栓塞常见的临床症状。
有学者取前三个常出现的临床症状称为“肺栓塞三联征”。
另外由于低氧血症及右心功能不全而出现缺氧表现，如烦躁不安、头晕、胸闷以及心悸症状也会出现在较严重的患者。
临床诊断
急性肺栓塞的临床表现多样且特异性不高。
当务之急是选择一套发展成熟且有循证依据的临床预测准则（Clinicalprecisionrule）。
常用的临床预测准则由三部分组成，即:
临床预测评分系统（Clinicalprobabilityscore）、疾病危险度分级（Riskcategory）和高敏感度的D-二聚体检测。
1998年WellsPS等人结合病史、症状和体格检查发展出第一套临床预测准则即Wellsscore，然后又结合疾病危险度分级的概念和使用高敏感度的D-二聚体检测方法发展了临床诊断研究[21,22]。
此后，其他学者也提出了不同的临床预测准则如Genevascore、RevisedGenevascore、SimplifiedrevisedGenevascore、Miniatiscore、Charlotterule以及PulmonaryEmbolismRule-OutCriteria（PEROC）等[23]。
2009年有学者对临床上怀疑肺栓塞的患者利用Wellsscore、RevisedGenevascore和Genevascore等临床预测准则并结合D-二聚体检测来进行肺栓塞诊断的前瞻性研究作了荟萃分析，研究发现这几种预测方法其敏感度和阴性预测值无显着性差异；然而，在特异性方面，Wellsscore二分法明显优于其他两种方法，即可排除更多的疑似肺栓塞患者,提升整体医疗资源的效率[5]（表4）。
在危险度分级方面Wellsscore有两个分类方法,类如:
三阶段分层（低、中、高）或两阶段分层（不大可能肺栓塞和可能肺栓塞）[24-26]。
考虑到临床医师使用的方便性，目前临床上常用两阶段的危险分层法，这种两阶段的分层法可以快速排除很多疑似肺栓塞患者（Wellsscore≤4分归入“不太可能”肺栓塞危险分组），减少了使用昂贵的检查来排除肺栓塞，而另一方面也可以立即将“可能”疑似急性肺栓塞患者（>4分归入“可能”肺栓塞人群）直接进行螺旋CT或血管造影检查来明确诊断，争取治疗的黄金时间[5]。
被排除肺栓塞的患者的安全性也需要长期追踪并观察后续的并发症。
2009年PashaSM荟萃分析了1660例被归类为Wellsscore≤4分且D-二聚体浓度<500ng/ml的患者，随访3个月后统计其罹患静脉血栓栓塞症与死亡发生率进行荟萃分析，结果显示被排除肺栓塞诊断的病人3个月内静脉血栓栓塞症发生率为%，阴性预测值为%。
而使用VIDASD-二聚体检验方法来进一步排除肺栓塞的患者中并没有致死性肺栓塞的发生[27]。
D-二聚体用于特殊人群肺栓塞的筛查和诊断
老年人群
急性肺栓塞的发病率与年龄相关，年龄越大发病率越高。
有研究结果提示70～89岁之间的老年人急性肺栓塞的发生率比50～59岁的中年人群增加了倍，其发生率比70岁以下的发生率总和还高[16,28,29]。
老年人发生肺栓塞的危险因素主要为卧床和深静脉血栓形成[30,31]。
目前研究发现D-二聚体浓度随着年龄的增加而上升，当年龄超过80岁时体内D-二聚体浓度小于500ng/ml的比率只有5%，由于生理现象造成了D-二聚体临界浓度的增加。
因此，D-二聚体浓度临界值需要做适当的调整才能适合于老年人群的筛查。
最近有研究提出依年龄调整D-二聚体浓度临界值的方法。
DoumaRA等对年龄大于50岁临床怀疑肺栓塞的患者进行依年龄调整D-二聚体临界值浓度的研究。
研究共分三阶段来验证依年龄来调整D-二聚体临界值的证据力，并选用VIDASD-二聚体检测方法进行分析。
结果发现选用VIDASD-二聚体检测方法，利用年龄乘以10作为D-二聚体临界浓度，可以大幅改善临床成本效率和特异度[32]。
孕妇
美国孕妇罹患静脉血栓栓塞症的发生率为‰，而每10万人有人死于静脉血栓栓塞症。
在英国，急性肺栓塞是孕妇急症死亡的首要原因。
孕妇D-二聚体浓度随着妊娠期增加而增加，生产后迅速下降，到产后4～6周恢复至正常，因此用成年人的D-二聚体临界浓度来排除孕妇疑似肺栓塞是困难的。
全面了解妊娠期D-二聚体浓度的变化才能制定安全可靠的临界浓度用于排除孕妇的肺栓塞[33-35]。
许多学者提出随着孕期进展，应当适时改变D-二聚体浓度的临界值来排除PE。
KlineJA分析了50位怀孕妇女D-二聚体浓度（D-二聚体检测临界值<500ng/mL），提出580、830和1160ng/mL3个数值分别代表正常怀孕妇女三阶段产程D-二聚体浓度的临界值[34]。
2010年KovacM等人统计了101位孕妇其中12位怀疑静脉血栓栓塞，分析3个孕期D-二聚体浓度的变化，提出286、457和644ng/mL（D-二聚体检测临界值<230ng/mL）分别为3个孕期怀疑静脉血栓栓塞的临界值，其敏感度与阴性预测值达到100%[36]。
2008年欧洲急性肺栓塞诊断和管理指南指出虽然孕妇随着孕期进展体内D-二聚体浓度增加，超过50%孕娠20周时体内D-二聚体浓度大于500ng/mL，然而，综合各种因素后认为D-二聚体浓度临界值<500ng/mL依然具有排除肺栓塞的临床诊断价值。
因此，指南建议D-二聚体检测仍可作为排除妊娠妇女疑似肺栓塞的工具[37]；但是2011年美国胸腔学会/胸部放射学学会官方临床实践指南并没有推荐D-二聚体检验做为孕妇排除肺栓塞诊断工具，最重要的原因是孕妇本身随着孕期进展体内D-二聚体浓度增加，按以前所订的标准无法有效的排除肺栓塞。
截至目前，并没有很多随机临床试验来制定孕妇随着孕期进展D-二聚体浓度的临界值，因此指南认为目前证据力仍不足以将检测D-二聚体放入临床预测诊断[38]。
图2详细列出了2011年美国胸腔学会/胸部放射学学会临床实践指南所推荐的妊娠期疑似肺栓塞的临床诊断流程。
总之，孕妇D-二聚体浓度会随着产程进展而增加，仍没有足够的证据力可以利用目前制定的D-二聚体浓度临界值来排除孕妇肺栓塞。
小结:
肺栓塞具有较高的发病率和病死率。
急性肺栓塞是急诊科常见的高危胸痛疾病之一，但因缺乏特异性的症状和体征，难以在短时间内做出正确的诊断。
Wellsscore两阶段分层的临床预测准则和高敏感度的D-二聚体检测方法的联合运用，能够帮助急诊科医师及时筛查急性肺栓塞和提高诊断的准确率。
年龄和妊娠状态影响D-二聚体的浓度，依年龄调整D-二聚体浓度临界值的方法适合于老年人群急性肺栓塞的筛查；但对于孕妇排除急性肺栓塞的D-二聚体浓度临界值仍存在争议。
深静脉血栓形成
名词解释
深静脉血栓形成（Deepveinthrombosis,DVT）是由于发生在小腿及大腿的深层静脉血栓，引起血管内的血流部分或完全阻塞。
流行病学调查
全球每年每10万人有70～113人患深静脉血栓症，美国每年约有20万人罹患此病。
深静脉血栓的症状通常难以察觉，往往等到急性肺栓塞发生时才发现同时伴随着深静脉血栓。
主要原因是突发的肺栓塞常常造成生命的威胁，促使临床医师找寻引发肺栓塞血栓的拴子来源[39]。
临床表现
深静脉血栓的临床症状主要包括肿胀、疼痛及皮肤变色等。
体格会发现小腿有压痛、单侧水肿、发热、皮肤变色及表层静脉扩张的表现。
临床诊断
深静脉血栓的临床表现缺乏特异性，导致深静脉血栓的诊断率往往偏低。
许多学者如YamakiT和SubramaniamRM等提出利用临床预测法则联合D-二聚体检验可以排查DVT[40-43]。
DVT临床预测法则与肺栓塞临床预测法思路基本相同，但两者之间存在差异：
①临床预测评分系统内容不同；②疾病危险度分级不同，疑似患者选择的辅助检查是下肢静脉超声而不是CT；③判断下肢近端深静脉血栓和远端深静脉血栓的临床准则也需详加考虑（表4）。
至2012年所有的研究均证实深静脉血栓改良式Wellsscore（ModifiedWellsscore）小于2分且D-二聚体检测阴性者，可排除下肢近端深静脉血栓[41,44]。
对于低预测概率的人群结合D-二聚体检测阴性，可排除下肢远端深静脉血栓诊断，其阴性预测值达99%[7]。
2012年Lancet杂志针对静脉血栓栓塞症（深静脉血栓和肺栓塞）提出了临床诊断思路流程供医师参考[17]（详见图三）。
另外也推荐Wellsscore用于深静脉血栓和肺栓塞的临床预测准则评分细项与计分和分类方法。
深静脉血栓（2003年修正版）原始危险分级三分法：
低危险度为0分、中危险度为1～2分、高危险度≥3分；而两分法为“不大可能人群”（<2分）和“可能人群”（≥2分）。
肺栓塞原始危险分级三分法：
低危险度分数为0～1分、中危险度为2～6分、高危险度≥7分；而两分法为“不大可能人群”（≤4分）和“可能人群”（>4分）[17]（表4）。
特殊人群深静脉血栓的诊断
老年人群
多项临床研究证实依据年龄调整D-二聚体临界值的方法能可靠地排除肺栓塞，以及深静脉血栓。
2012年荷兰学者发表的文章中共收录1374例疑似深静脉血栓的患者，其中936例年龄大于50岁。
分析后共有647例归类为Wellsscore“不太可能”（Wellsscore<2分）的人群，再利用两种D-二聚体检测（VIDAS和Tinaquant）方法来进行深静脉血栓诊断的循证医学的研究。
研究者将依据年龄调整D-二聚体的临界值方法分成两种方式。
第一种方式:
年龄大于50岁时，D-二聚体临界值为年龄乘以10；第二种方式:
年龄大于60岁时，D-二聚体临界值固定为750ng/mL。
分别计算两种方式的排除率和阴性率并与传统方法（临界值500ng/mL）比较。
结果发现两种依年龄调整方式其排除率相当，分别为%和%，高于传统方法（42%），尤其是年龄大于80岁的患者排除率多出%。
另外，针对假阴性率分析，两种方法分别为%和%相对于传统方法为%结果相差不大。
结论是依据年龄来调整D-二聚体临界值水平的方法应用于老年人群诊断深静脉血栓是可行的[45]。
孕妇
2011年ChanWS分析了227位妊娠妇女，其中15位合并深静脉血栓。
在阴性预测值≥98%和特异性达60%的条件下，分析ROC曲线下最大面积定出最佳D-二聚体浓度为1890g/ml（VIDAS）。
以VIDAS为例，利用这个最佳浓度来分析孕妇合并深静脉血栓的敏感性、特异性、阴性预测值与阴性似然比分别为%、%、%和[33]。
2007年RosenbergVA也提出，利用具有极高阴性预测值特性的高敏感度D-二聚体检测方法配合临床低可能性的预测准则和超声波检查，可以安全用于孕妇排除深静脉血栓症，避免放射性的检查[46]（图4）。
小结：
深静脉血栓形成发病率高，是急性肺栓塞的常见病因，其临床表现缺乏特异性。
借助改良式Wellsscore的临床预测法则和高敏感的D-二聚体检测，可以进行深静脉栓塞的筛选和排除。
年龄和妊娠状态影响D-二聚体的浓度，依年龄调整D-二聚体浓度临界值的方法适合于老年人群深静脉血栓的筛查；但对于孕妇排除深静脉血栓的D-二聚体浓度临界值仍存在争议。
复发性静脉血栓栓塞症（RecurrentVTE）
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