血氧测量设备的临床评估方案版.docx
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血氧测量设备的临床评估方案版
血氧测量设备的临床评估方案
（2009版）
评估血氧测量设备在临床应用中的安全性和有效性，参照ISO9919标准推荐的试验方法，给出临床试验方案，通过临床试验得出结论。
一、临床目的
确定被评估血氧测量设备的安全性和有效性。
二、临床对象
临床试验的对象为自愿参加的健康志愿者或患者。
临床试验对象应考虑以下的要素：
（一）受试者的数量和来源
-受试者的数量：
健康受试者建议为10人，大样本量患者必须满足统计学意义
-健康受试者必须为健康的成年志愿者；
-如采用患者进行临床试验，不可人为降低患者血氧饱和度；
-大样本量的患者受试者，尽可能确保受试者身体特征的广泛性。
建议：
评价血样饱和度一致性时的样本量要求
1．受试者即可为健康受试者，也可为患者，二者可任选其一。
采用健康受试者的方案不能采用患者。
2．无论哪种受试者，所纳入的受试者样本数量均须满足统计学原则，且受试者的血样饱和度水平应均匀覆盖测量的全部范围。
原则上：
（1）应采集大约250对数据（其中可供分析的有效数据至少200对）；
（2）所纳入数据的血样饱和度范围应均匀分布在70%-100%之间，即对于表1中列出的5个血样饱和度平台期，每一平台期应包括大约50对数据（其中可供分析的有效数据至少40对）；
（3）对于参与试验的每一名受试者，其每一平台期的测量值至多为5对，以保证所采集的样本具有足够的代表性。
例1：
健康受试者研究：
假设共纳入10名健康受试者，每名健康受试者在表1中的5个平台期分别提供5对测量值，即每名受试者共提供25对测量值，10名受试者共提供250对测量数据。
例2：
患者研究：
假设由于伦理或可行性原因，对于每名患者，无法控制其血氧饱合度水平。
因此，只能在其血氧饱和度水平上最多测量5对数据。
按照上述条件
（2）要求，所纳入患者的血样饱和度应均匀覆盖整个测量范围，则：
每一平台期均需纳入10名患者，以保证各平台期能够分别提供50对数据；最终5个平台期共计入选50名患者，以便最终提供250对测量数据。
注意：
受试者的特征应考虑到安全性和有效性，例如，由于指围的原因，只有女性受试者可用来验证小儿科用指夹式血氧传感器。
（二）受试者接受/排除标准
-临床试验方案必须明确定义接受/排除的标准；
-受试者必须自愿参与临床验证；
-所有健康志愿者在参与临床验证时必须处于健康状态。
除非详细说明，所有受试者在临床试验方案中必须明确受试者的COHb（一氧化碳血红蛋白）＜3%、MetHb（高铁血红蛋白）＜2%、ctHb（血红蛋白）＞100g/L；但是以上要求并不能说明受试者处于健康状态；
-样本应满足临床试验的预期要求；例如：
1．受试者应包括男性和女性。
2．手指指围。
3．为了降低医疗风险，在临床验证方案中必须明确健康成人受试者能够完成人为降低血氧饱和度的试验。
-样本排除标准。
不符合临床试验预期要求的受试者应排除，例如：
1．由于吸烟和长期暴露在高一氧化碳气体中会导致受试者一氧化碳血红蛋白（COHb）水平较高，除非在临床验证方案中有明确要求，否则应排除此类受试者。
2．个别受试者身体状态会导致高铁血红蛋白增高，除非临床试验方案中有明确要求，否则应排除此类受试者。
3．如果临床试验过程中进行的操作有可能对受试者产生过度的医疗风险，则应排除此类受试者。
（例如：
动脉穿刺过程或组织缺氧过程导致过度的医疗风险）。
4．年龄因素。
（三）临床试验终止的标准
临床试验方案中应定义导致临床试验终止的环境状况和/或受试者的反应的标准。
例如：
血压、呼吸、体温、心律、心率等生命体征超出可接受范围、高铁血红蛋白（MetHb）增高等符合了上述排除标准之一，或受试者提出终止试验等。
三、临床试验的方法
以下提到的两种类型的试验方案都可以用来评估被评估设备通过光谱特性测量的动脉血氧饱和度（以下以英文缩写SpO2表示）的精度，任何一种类型的试验方案都应在临床试验基地中进行。
（一）有创测量对比试验方案
被评估设备的测量值SpO2与血气分析仪（CO-oximeter）的测量值动脉血氧饱和度（SaO2）进行比较。
（二）无创测量对比试验方案
被评估设备的测量值SpO2与二级标准血氧饱和度测量设备的测量值SpO2进行比较。
注：
二级标准血氧饱和度测量设备的精度可直接追溯至CO-oximeter（金标准），即二级标准血氧饱和度测量设备的精度是通过临床试验验证，并且直接与CO-oximeter（金标准）进行对比；二级标准血氧饱和度测量设备可用来进行标准传递。
但必须提供有效证据证明二级标准血氧饱和度测量设备（例如临床试验报告）。
四、实验室条件下健康志愿者有创血气分析对比临床试验步骤
（一）临床试验开始前的准备
1.血气分析仪在使用之前需要经过校准，保证其测量精度（SaO2精度不低于1%）；必须按照制造商建议的使用法及辅助材料。
2．动脉插管以及动脉血取样工具。
3．被评估设备的SpO2测量设备应符合产品注册标准。
4．经过测试的气路正常的可产生不同氧分压的气体混合的仪器，实现O2与N2的混和输出，同时在混和输出口处设置一个三通连接气体监护仪，用于测量输出气体中的O2浓度。
注意：
必要时在患者吸入气体中加入二氧化碳气体，以防止受试者在低氧状态下出现呼吸性碱中毒，导致临床试验失败。
5．可通过自动记录或手动记录的方式来记录被评估设备测量的SpO2值。
6．应获得受试者的完整病史，健康受试者应做正常体检，且女性受试者还应进行妊娠测试。
7．受试者已签署知情同意书，同意参与试验。
8．使用无创ECG监护设备和气体监测设备对受试者生理参数进行监测。
9．研究者（临床试验的负责人）应为具有相关专业高级职称的执业医师。
10．操作者用套管针穿刺动脉，放置动脉导管。
试验中将使用动脉血气针从动脉采集动脉血。
受试者使用鼻夹夹住鼻部，咬住口塞，使用口部进行呼吸，吸入气体为经过混和的高纯氧与高纯氮的混和气体。
注：
在进行下一位受试者测试之前需将前次使用的换气活瓣放入干燥皿中进行干燥，防止过多的水汽影响换气活瓣性能。
11．将受测和各被评估设备的探头分别连接到受试者同一手的相邻手指，以隔光指套隔离相邻的探头以避免“光污染”；对于抗运动测试则需要增加被评估设备脉搏血氧仪的三个探头分别连接到受试者另一只手的相邻手指，以隔光指套隔离相邻的探头以避免“光污染”，把它们作为运动试验的调查组。
12．建议环境温度为18-28摄氏度。
如受试者手指末端的末梢循环不良时，可使用加热器或其他方法来改善受试者手指末端的末梢循环。
（二）实验室条件下健康受试者有创血气分析对比临床试验步骤
以下两种临床试验方案可任选其一。
1．方案一。
（1）在吸入大于21％常规氧浓度混合气体后，受试对象的SpO2达到97%-100%（被评估设备读数）并处在稳定状态30s后，每间隔20s，通过动脉采集2ml血样，共采样5次，做血气分析得到SaO2基础值，可同时记录被评估设备和参比设备的氧饱和度值，并记录必要的生理参数指标；
（2）降低受试者的吸入氧气浓度（FiO2）使得SpO2达到92%-96%（被评估设备读数），待达到稳定30s后，每间隔20s，通过动脉采集2ml血样，共采样5次，做血气分析得到SaO2，可同时记录被评估设备和参比设备的氧饱和度值，并记录必要的生理参数指标；
（3）重复本方法步骤
（2），但降低SpO2达到85%-91%；
（4）重复本方法步骤
（2），但降低SpO2达到78%-84%；
（5）重复本方法步骤
（2），但降低SpO2达到70%-77%；
（6）在吸入大于21％常规氧浓度混合气体后，受试对象的SpO2恢复到基础值；
（7）去除动脉通路和脉搏血氧探头，在医护人员检查认为受试者可以安全离开后方可让受试者离开。
注意：
在试验进行中，当受试者感到不适，将立刻给予100％纯氧并停止试验。
表1血氧饱和度采样测量范围及采样点数量
SaO2采样范围（%）
采样点数量
100-97
基础值5
97-92
955
92–85
905
84–78
805
77–70
705
合计
25
示意图：
图1采样时间
注意：
图中血氧饱和度测量范围和每个测量范围中的测量点可以根据临床试验方案进行调整
2．方案二。
（1）在吸入大于21％常规氧浓度混合气体后，受试对象的SpO2达到97%-100%（被评估设备读数）并处在稳定状态30s后，每间隔20s，通过动脉采集2ml血样，共采样5次，做血气分析得到SaO2基础值，同时记录被评估设备和参比设备的血氧饱和度值，并记录必要的生理参数指标；
（2）降低受试者的吸入氧气浓度（FiO2）使得SpO2达到92%-96%（被评估设备读数），待达到稳定30s后，每间隔20s，通过动脉采集2ml血样，共采样5次，做血气分析得到SaO2，同时记录被评估设备和参比设备的血氧饱和度值，并记录必要的生理参数指标；
（3）采集血样后，增加受试者的吸入氧气浓度（FiO2）使得脉搏血氧饱和度回复到基础值；待达到稳定30s后，通过动脉采集2ml血样，记录被评估设备和参比设备的动脉血氧饱和度值及必要的生理参数指标；（3）重复本方法步骤
（2），但降低SpO2达到85%-91%；（4）重复本方法步骤（3）；
（5）重复本方法步骤
（2），但降低SpO2达到78%-84%；
（6）重复本方法步骤（3）；
（8）重复本方法步骤
（2），但降低SpO2达到70%-77%；
（9）重复本方法步骤（3）；
（10）去除动脉通路和脉搏血氧探头，在医护人员检查认为受试者可以安全离开后方可让受试者离开。
注意：
在试验进行中，当受试者感到不适，将立刻给予100％纯氧并停止试验。
3．血气分析进行步骤。
试验的主要目的是验证被评估设备的SpO2测量结果和利用一氧化碳-血氧分析法（CO-Oxymetry）测量SaO2结果的一致性。
（1）使用动脉血气采样针从动脉导管中取得动脉血样；
（2）将针管中的抗凝剂与血液充分混和，防止血液凝结，将采样针保存至低温环境（冰盒）中；
（3）样本应在半小时内进行血气分析。
五、实验室条件下健康受试者无创对比临床试验步骤
无创对比临床试验是被评估设备的SpO2读数与第二标准血氧测量设备测量（以下简称标准比对设备）的SpO2读数进行比较，使用此临床试验方法必须为健康受试者。
标准比对设备的精度可直接追溯至血气分析仪CO-oximeter（金标准），标准比对设备可用来进行标准传递。
实验室条件下健康受试者无创对比试验步骤可遵循“实验室条件下健康受试者有创血气分析对比临床试验步骤”，但是需要注意以下几点：
（一）标准值为标准比对设备测量所得的SpO2取代了由“金标准”CO-oximeter测得所得的SaO2
（二）此临床试验方法不需要进行动脉血取样
（三）标准比对设备的精度可直接追溯至CO-oximeter（金标准）
（四）按照此临床试验方法所采集的样本数量必须满足统计学要求来验证SpO2的精度
例如在4.2中描述的，10个受试者，每个受试者采样25个数据对，共250个数据对，至少有200个有效的数据对（每个测量范围至少4个数据对）符合统计要求。
其他的方法也可接受，例如在降低受试者血氧饱和度的过程中连续同时采集数据对，不受血氧平稳状态的影响。
（五）此临床试验中步骤（3）、（4）必须在临床试验报告中详细描述
（六）精度（Arms）是相对于金标准而言，包括被评估设备与比对设备之间的差异
六、患者有创血气分析对比的临床试验有关事项
对患者进行临床试验其血氧饱和度分布范围也应满足健康受试者试验数据分布的原则。
被评估设备测量的SpO2与CO-oximeter测量的SaO2进行比较，用以验证血氧饱和度测量设备的精度。
在临床使用环境中进行临床试验，应充分考虑患者安全；在临床使用环境中使用被评估设备测量患者SpO2和CO-oximeter测量患者SaO2的环境条件并不稳定，在采集数据的过程中，无法良好的控制意外因素影响试验结果。
在临床使用环境中，被评估血氧饱和度测量设备和CO-oximeter测量的数据组易受到环境条件的影响，并且由于血液循环不稳定或循环动力问题，会导致数据组难以可靠的匹配。
在患者动脉血采样点附近放置血氧饱和度测量设备的传感器时，必须考虑患者的临床状态，被评估血氧饱和度测量设备的传感器应尽可能布置在动脉血采样点的循环末端。
此临床试验方法需要大量的患者进行采样，方可满足统计学要求，用以验证SpO2的测量范围中的精度。
注意1：
临床试验方案中必须明确动脉血采样为临床护理需要所采的血液样本，或为了此次临床试验而进行的单独采样。
注意2：
采用非留置针进行动脉血采样可能导致不稳定的SpO2测量值。
七、患者无创对比临床试验有关事项
对患者进行临床试验其血氧饱和度分布范围也应满足健康受试者试验数据分布的原则。
无创对比临床试验，被评估血氧测量设备测量的SpO2读数与第二标准血氧测量设备（简称标准比对设备）测量的SpO2读数进行比较。
在临床使用环境中进行临床试验，应充分考虑患者安全；在临床使用环境中使用被评估设备测量患者SpO2和CO-oximeter测量患者SaO2的环境条件并不稳定，在采集数据的过程中，无法良好的控制意外因素影响试验结果。
在临床使用环境中，受试血氧饱和度测量设备和标准比对设备测量的数据组易受到环境条件的影响，并且由于血液循环不稳定或循环动力问题，会导致数据组难以可靠的匹配。
在布置血氧饱和度测量设备的传感器时，必须考虑患者的临床状态，被评估血氧饱和度测量设备和标准比对设备的传感器应尽可能布置在同一血液循环末端。
精度（Arms）是相对于金标准而言，包括被评估设备与比对设备之间的差异。
八、数据分析
根据ISO9919,50.101.2.2进行数据分析，得到平均偏差MeanBias（B）和准确度Accuracy（Arms）的统计结果。
计算置信度水平以决定是否95%的血氧测量结果位于2倍的标准偏差之内。
受试设备测量值于参考标准值超出特定范围（2倍方差）的点应该被排除在统计之外。
平均偏差代表整体数据的偏移用下述公式表示:
准确度定义为测量值（SpO2i）与参考值（SRi）之间的均方根，用以下公式给出：
受试血氧饱和度测量设备测得的SpO2同参考标准值进行对比，进行统计分析和处理，得到其标准偏差，样本量等以确定受试血氧饱和度测量设备与参考标准设备测量值的等效性。
受试血氧饱和度测量设备测得的脉率同ECG所得心率比较，进行统计分析和处理，得到其标准偏差，相关系数和样本量等以确定受试血氧饱和度测量设备与ECG所得心率的等效性。
九、接受准则
正常状况，测得的血氧饱和度与动脉血气分析的结果的均方根差不大于4％（在制造商声称的测量范围之内）为可接受范围。
十、临床试验结果及统计分析
试验对象总数
试验对象数量，性别分布、年龄分布。
数据对在全部测量范围内应分布均匀合理。
例如大约1/3数据对分布在70%-79%，大约1/3数据对分布在80%-89%，大约1/3数据对分布在90%-100%。
附录A（举例）
临床试验数据，包括报告内容
表1一名受试者血氧测量数据记录
受试监护仪的血氧测量值（SpO2）
参考血气分析仪的测量值（SaO2）
SaO2-SpO2
1
97
97.4
-0.4
2
96
97
-1
3
98
97.2
0.8
4
98
97.5
0.5
5
98
97.8
0.2
6
98
97.4
0.6
7
87
88.4
-1.4
8
86
87.3
-1.3
9
86
86.2
-0.2
10
84
85
-1
11
87
85.3
1.7
12
90
93.3
-3.3
13
78
78.6
-0.6
14
78
78.5
-0.5
15
77
77.6
-0.6
16
73
73.3
-0.3
17
64
64.3
-0.3
18
67
67.5
-0.5
注：
本示例为一名受试者，一个降氧过程的数据记录。
表2血氧测量设备测量一致性统计结果描述
项目
样本量
有效样本量及其百分比
准确度
（%）
平均
偏差（%）
残差标准差
（%）
测量数据对95%可信区间
大于±2倍标准差的数据对数量及其比例
SpO2-SaO2
XX
XX（XX%）
XX
XX
XX
[XX,XX]
XX（XX%）
图1评价血氧一致性散点图
图中横坐标（x轴）为参考血气分析仪的测量值（SR），纵坐标（y轴）为受试血氧饱和度测量设备的测量值（SpO2），根据上述散点图估计的线性回归方程为y=1.0002x-0.02。
统计结果（如下表2）
表2SpO2统计结果
项目
样本量
剔除组
平均
偏差（%）
标准差
（%）
精确度
（%）
大于2倍方差组数
Mean±2SD
置信区间
（%）
SpO2-SaO2
XX
XX
XX
XX
XX
XX
XX
研究过程中问题，发生时间，采取的措施及不良事件情况，结论
附录B（有关统计分析的资料性附录）
此附录等同于ISO9919:
2005（E）附录CC
附件ccISO9919:
2005（E）
精确度测定
CC.1概述
该附件讨论两方面问题，一是用于评估脉搏血氧计测量结果质量的公式，二是这些公式中的名称问题。
关于脉搏血氧计测量SpO2的准确度已经形成共识。
例如，在说明中描述为“±2%，一个标准差”。
国际标准委员会为SpO2准确度测量选择了一个不同的名称，且基本公式也是相同的（使用n−1代替n）。
我们推荐使用了局部偏倚,平均偏倚和精确度等定义，这与工程应用方面上是一致，但在脉搏血氧计说明书中的应用上，语句表达上却有些不同。
在该附件中我们解释了推荐上述定义的原因。
同时，我们还讨论了Severinghaus等提出的“模糊度”问题，并解释了我们的观点，即准确度能够执行相同的功能。
CC.2准确度，偏倚，精确度
CC.2.1定义
准确度，偏倚和精确度三个词以多种不同的方式应用。
ASTM标准定义的编译（ASTM,7thed.,1990）汇集了准确度的11个定义，9个偏倚的定义和19个精确度的定义。
我们选择了在ASTME456-96[3]中提到的与总体定义一致的特定定义,“与质量和统计相关的标准术语”。
ASTME456-96中的定义及其相关内容如下所示：
准确度：
检测结果与公认的参考值间的一致程度。
注释1准确度应用于描述检测结果时，包含了随机误差,系统误差及偏倚的合并。
偏倚：
期望的检测结果和已有的参考值范围间的差异。
注释2偏倚是相对于随机误差来说总的系统误差。
偏倚可包括一个或多个系统误差部分。
偏倚值越大表示与已有参考值的系统性差异越大。
注释3期望值是一种统计的词汇，可以近似解释为多次测量获得值的均值。
精确度：
不同试验条件下的几个独立试验结果的一致程度。
注释4精确度依赖于随机误差，与真实值和特定值无关。
注释5精确度的测量通常用不精确程度和不同试验结果间的标准差表示。
标准差大表示精确度低。
注释6“独立的试验结果”意味着获得结果的方式不受以前的结果的影响，这些以前的结果来自具有相同或相似试验目标的试验。
精密度的定量测量高度依赖于特定的条件。
可重复性和再现性的条件是极端特定条件的特殊状态。
cc.2.2位移效应和线性误差
委员会对定义的选择考虑到了三个人工生成数据集。
这三个数据集来源于对照饱和度研究，可参见图CC.1到CC.3。
三个图中的横轴都表示参照系统的氧饱和读数SRi，而纵轴都表示处于试验中的脉搏血氧仪的氧饱和读数SpO2i。
图中的参照线表示均衡线（这条线代表试验器械和参照器械具有相同读数），两条虚线表示偏离均衡线±2%。
三张图的差异的本质仅仅在于对一个基本数据集的简单修正：
——图CC1，基本情形，它使得数据的回归拟合线几乎完美的落于衡等线上（slope=1.00以及平均位移offset=0）。
——图CC2由图CC1对每个y值添加1.5倍的位移而得。
——图CC3由图CC1对每个值添加与x相关的误差而得：
y（x）=0.1x-8.6523，这使得图中心附近添加的误差为0，右侧为正，左侧为负。
所选的调整公式使得添加的误差均值为0。
试验传感器SpO2作为参照SR的函数
可忽略的平均偏倚（0.02%）.
回归直线斜率slope=1.000
Sres=1.034%Bs=0
Arms=1.033%PS=1.033
线性趋势公式:
y=1.0002x-0.02
图CC.1—人工生成校准数据（基本情形）
试验传感器SpO2作为参照SR的函数
平均偏倚1.5%
回归直线斜率仍然为1.000
Sres=1.035%BS=1.5
Arms=1.823%PS=1.033
线性趋势公式:
y=1.0002x+1.48
图CC.2—基本情形加上常数位移
试验传感器SpO2作为参照SR的函数
可忽略的平均偏倚（0.001%）
回归直线斜率仍然为现在为1.100
Sres=1.034%BS=0
Arms=1.332%PS=1.333
趋势线公式:
y=1.1002x-8.67
图CC.3—基本情形加上倾斜
CC.2.3偏倚（见图CC.4和CC.5）
给定x值的局部偏倚（由小写字母”b”表示）等于回归直线的坐标值y和恒等直线的y值之差，即
平均偏倚是一个单独的数值（在此用字母”B”表示），它代表了整个数据集。
它试验和参照值的平均差异，
关键词：
1回归线
2局部偏倚
3衡等线
图CC.4—局部偏倚定义的图像表示
（试验传感器SpO2作为参照SR的函数）
关键词：
1平均偏倚
2回归直线
3局部偏倚
图CC.5—局部偏倚和平均偏倚定义的图像表示
（试验传感器SpO2作为参照SR的函数）
如上述定义，平均偏倚就应该是所有局部偏倚值的平均，有如下扩展：
上式右侧的0项来源于定义SpO2fit的回归，而第二项简单的用到了上述”b”的定义。
图CC.1和CC.3都具有0平均偏倚，而CC.2具有平均偏倚1.5。
图CC.1中每处的局部偏倚均为0，图CC.2中恒为1.5，而图CC.3中服从公式b=0.1002x-8.67。
CC.2.4精确度
图CC.3代表了经常发生于脉搏血氧定量法中的一个例子，特别是当脉搏血氧定量探测仪的新模型被用于校准曲线形成时，此时校准曲线被用于建立为一个现存的脉搏血氧定量监测仪。
在这种数据集中测试值和参考值之间位移是可变的，根据这一情况可以推论出局部偏倚和平均偏倚之间的差异是有用的。
实际数据集对SR有更复杂的偏倚依赖，但是这个例子足以展示当局部偏倚随饱和度变化而变化时各种资料特异性公式发生了什么改变。
我们支持按照以下的公式[31]将精确度定义为残差的标准差
公式中n表示样本中资料对的数量，（Sp02i−SpO2fit,i）是第i个SpO2数据与第i个参考值相对应的拟合曲线的数值的差值，SRi.Sres可以被直观得看作资料值
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