真实世界研究与随机对照试验-时景璞.pdf
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1真实世界研究与随机对照试验、真实世界研究与随机对照试验、单病例随机对照试验的关系比较单病例随机对照试验的关系比较中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院临床流行病学与循证医学教研室临床流行病学与循证医学教研室时景璞时景璞2临床研究的复杂性临床研究的复杂性干预措施的真实性干预措施的真实性同病不同人的临床表现差异大同病不同人的临床表现差异大（病情、病期、病程等）（病情、病期、病程等）同病不同人的临床反应变化大同病不同人的临床反应变化大（药物、手术、放化疗等）（药物、手术、放化疗等）临床观察时间不充分临床观察时间不充分临床资料完整性不充分临床资料完整性不充分病例收集数量的不充分病例收集数量的不充分通过采用通过采用DMEDME获得真实、可靠、可应用性结果获得真实、可靠、可应用性结果设计设计采用试验性方法，以采用试验性方法，以RCTRCT为代表为代表金标准金标准测量测量客观指标、盲法、科学手段客观指标、盲法、科学手段评价评价多因素分析、循证医学理念多因素分析、循证医学理念问题问题：
获得的所谓真实结果并非适合于每一个病例个体获得的所谓真实结果并非适合于每一个病例个体如何考虑被纳入研究对象的代表性？
如何考虑被纳入研究对象的代表性？
如何考虑研究结果的外推性？
如何考虑研究结果的外推性？
如何考虑有特征的病例个体的治疗方法？
如何考虑有特征的病例个体的治疗方法？
如何看待和运用如何看待和运用RCTRCT的试验结果？
的试验结果？
如何看待单病例随机对照试验？
如何看待单病例随机对照试验？
如何看待真实世界研究？
如何看待真实世界研究？
三者间有何联系和区别？
三者间有何联系和区别？
4一、真实世界研究一、真实世界研究（realreal-worldstudyworldstudy，RWSRWS；realworldresearchrealworldresearch，RWRRWR）RWSRWS是在采用较大的样本量，覆盖更具代表性的广泛受试是在采用较大的样本量，覆盖更具代表性的广泛受试人群的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机地选择治疗人群的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机地选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的治疗结局，以进一步评措施，开展长期评价，并注重有意义的治疗结局，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。
价干预措施的外部有效性和安全性。
RWSRWS强调强调：
大样本；非随机分组选择措施大样本；非随机分组选择措施；长时间观察、实用；长时间观察、实用治疗结局指标治疗结局指标RWS起源：
起源：
起源于实用性起源于实用性临床试验临床试验“真实世界研究”真实世界研究”这个概念很早就被提出，但关于这个概念很早就被提出，但关于RWSRWS在疗效研究中应用的具体讨论，是在近十在疗效研究中应用的具体讨论，是在近十多年才比较多的多年才比较多的药物上市后研究与药物上市后研究与RWSRWS相同吗？
相同吗？
RWSRWS的目的的目的：
获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中去化到临床实践中去5二、随机对照试验二、随机对照试验（Randomizedcontrolledtrial,RCT）RCTRCT是按照是按照随机方法随机方法将每个研究对象分配到将每个研究对象分配到试验组或对照组试验组或对照组试验组实施试验组实施干预措施干预措施（interventionintervention），对照组给予其它），对照组给予其它措施或措施或安慰剂安慰剂（placeboplacebo）经过对研究对象一段时间的随访观察后，比较两组疗效差别经过对研究对象一段时间的随访观察后，比较两组疗效差别整个研究过程实施整个研究过程实施盲法盲法最大限度控制研究中存在的偏倚最大限度控制研究中存在的偏倚6RCT设计模式设计模式:
CeRsorREETEE7RCTRCT强调：
强调：
根据研究目的选择研究对象根据研究目的选择研究对象;要有明确的和公认的诊断标准要有明确的和公认的诊断标准;要有严格的要有严格的病例纳入标准、排除标准病例纳入标准、排除标准;试验组与对照组的可比性试验组与对照组的可比性;随机化分组随机化分组;设立对照设立对照;实施盲法实施盲法;应用安慰剂应用安慰剂;注重研究结果的质量注重研究结果的质量被誉为临床试验的金标准方案被誉为临床试验的金标准方案8RCTRCT的局限性：
的局限性：
11）研究对象经过纳入、排除标准的筛选，）研究对象经过纳入、排除标准的筛选，代表性较差代表性较差，所获得的疗效不能代表所获得的疗效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真实性疾病的全貌，其代表性及外部真实性有一定的局限性。
有一定的局限性。
22）伦理学问题）伦理学问题。
RCTRCT设计可使半数病人设计可使半数病人未能接受新疗法。
安慰剂使用不当或未能接受新疗法。
安慰剂使用不当或研究的某种有害致病危险因子若主动研究的某种有害致病危险因子若主动暴露于人体，违背伦理原则。
暴露于人体，违背伦理原则。
是采用标准化的病例样本，标准化的治疗是采用标准化的病例样本，标准化的治疗方案，获取干预措施的治疗效力。
方案，获取干预措施的治疗效力。
以单个病例以单个病例自身作为对照自身作为对照，评价，评价某某种药物种药物与与安慰剂或另一种药物安慰剂或另一种药物比较的疗比较的疗效，对单个病例进行双盲、随机、多次效，对单个病例进行双盲、随机、多次交叉的试验。
交叉的试验。
三、单病例随机对照试验三、单病例随机对照试验（Nof1RCT）Nof1RCT）药药物物洗洗脱脱期期用用药药观观察察期期随随机机化化接接受受一一轮轮试试验验结结束束单病例随机对照设计模式单病例随机对照设计模式单一受试者单一受试者药药物物洗洗脱脱期期用用药药观观察察期期试验药试验药或或对照药对照药对照药对照药或或试验药试验药新新一一轮轮试试验验主要强调：
主要强调：
11、应用随机对照试验的原理对单一病、应用随机对照试验的原理对单一病例进行一系列交替试验例进行一系列交替试验22、针对具有某个或某些临床特征的病例、针对具有某个或某些临床特征的病例33、应用最少的样本量、应用最少的样本量44、短时间内做出治疗决策、短时间内做出治疗决策55、试验易行，易被病人接受、试验易行，易被病人接受四、四、RWSRWS与与RCTRCT的关系比较的关系比较11、不同的临床研究时期与不同的研究目标、不同的临床研究时期与不同的研究目标RCTRCT属于药物上市前研究属于药物上市前研究关注关注效力研究效力研究（efficacytrialsefficacytrials），即药物与干预措施能否在理想、严格控药物与干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果。
着重于制的环境下产生预期的效果。
着重于内部有效性内部有效性，即期望获得高质量的研究证即期望获得高质量的研究证据据因此因此：
一些高质量的一些高质量的RCTRCT结论，可能会缺乏临床实际应用价值结论，可能会缺乏临床实际应用价值RCTRCT的的MetaMeta分析结果尽管提高了证据质量，但仍解决不了局限性问题（由于分析结果尽管提高了证据质量，但仍解决不了局限性问题（由于RCTRCT文献自身的限定）文献自身的限定）RWSRWS属于药物上市后研究属于药物上市后研究关注关注效果研究（效果研究（effectivenesstrialseffectivenesstrials），即评价药物在真实临床环境下的治即评价药物在真实临床环境下的治疗效果，重在疗效果，重在外部有效性，外部有效性，即期望获得有更强临床实用价值的证据。
即期望获得有更强临床实用价值的证据。
22、研究时间及设计方案、研究时间及设计方案RCTRCT：
研究时间较短研究时间较短RWSRWS:
临床观察及随访的时间较长临床观察及随访的时间较长能够评估健康结局能够评估健康结局根据不同的研究目标和内容选择根据不同的研究目标和内容选择方案方案，多以观察性，多以观察性设计为主（横断面研究、队列研究等）设计为主（横断面研究、队列研究等）33、不同的研究设计手段、不同的研究设计手段RCTRCT采用：
采用：
随机分配、盲法、安慰剂、标准化治疗随机分配、盲法、安慰剂、标准化治疗优势：
优势：
调整已知的、未知的或未观察到的混杂因素的影响，调整已知的、未知的或未观察到的混杂因素的影响，获得高质量结果。
获得高质量结果。
弊端弊端:
11）限制了结果的外推应用；）限制了结果的外推应用；（如多数患者因无法满足上述手段而被排除）如多数患者因无法满足上述手段而被排除）22）影响了结果的可靠性；）影响了结果的可靠性；（复杂病患的排除与否影响了结论的可靠性）（复杂病患的排除与否影响了结论的可靠性）33）不符合临床实际；）不符合临床实际；RWSRWS的设计：
的设计：
根据患者的实际病情和意愿非随机地选择治疗措施根据患者的实际病情和意愿非随机地选择治疗措施11）对病人的诊疗决策完全取决于病情和患者的意愿；）对病人的诊疗决策完全取决于病情和患者的意愿；22）是一个非随机的、开放性的非盲试验；）是一个非随机的、开放性的非盲试验；33）不使用安慰剂；）不使用安慰剂；优势：
优势：
良好的病例代表性，适合临床实际。
良好的病例代表性，适合临床实际。
弊端：
弊端：
由于“开放”产生了较明显的观察者偏倚。
由于“开放”产生了较明显的观察者偏倚。
44、不同的研究纳入和排除标准不同的研究纳入和排除标准RCTRCT：
严格的纳入和排除标准；严格的纳入和排除标准；一定的年龄范围；一定的年龄范围；排除特殊人群、病情严重及合并症较多的病例排除特殊人群、病情严重及合并症较多的病例同质患病人群同质患病人群RWSRWS：
采用较宽泛的纳入标准和较少的排除标准；采用较宽泛的纳入标准和较少的排除标准；无明确的年龄限定；无明确的年龄限定；不明确排除病情严重及合并症者；不明确排除病情严重及合并症者；能够代表日常医疗工作中遇到患者的真实情况能够代表日常医疗工作中遇到患者的真实情况更接近真实临床实际情况人群更接近真实临床实际情况人群提示提示:
RCTRCT研究中所包含的病患往往与全体患病人群不同；研究中所包含的病患往往与全体患病人群不同；对病人的高度选择性导致了一些对病人的高度选择性导致了一些RCTRCT结果的错误应用；结果的错误应用；对病人的高度选择性限制了一些治疗药物的广泛应用；对病人的高度选择性限制了一些治疗药物的广泛应用；多中心研究或者多中心研究或者MetaMeta分析虽可增加病患的数量，但它仍是基于分析虽可增加病患的数量，但它仍是基于RCTRCT的设的设计理念，所以解决不了研究人群与目标人群存在差异的问题；计理念，所以解决不了研究人群与目标人群存在差异的问题；55、研究需要的样本量、研究需要的样本量RCTRCT：
样本量相对较少，极少考虑亚组结果；样本量相对较少，极少考虑亚组结果；RWSRWS：
样本量较大，可以用于亚组结果分析比较；样本量较大，可以用于亚组结果分析比较；最完美的设计研究也可能由于样本量过小而不能准确回答研最完美的设计研究也可能由于样本量过小而不能准确回答研究的问题；究的问题；大样本研究可以增加统计学效率，结果更有说服力；大样本研究可以增加统计学效率，结果更有说服力；6、干预、用药情况、干预、用药情况RCTRCT：
采用干预和对照措施；采用干预和对照措施；用药控制较严格（用药单一，不合并用药）；用药控制较严格（用药单一，不合并用药）；RWSRWS：
按照实际需要治疗，只观察和记录；按照实际需要治疗，只观察和记录；若需要对照组，选择公认有效的干预措施；若需要对照组，选择公认有效的干预措施；依病情及意愿主动选择治疗措施，不限制用药条件依病情及意愿主动选择治疗措施，不限制用药条件；不限制合并用药；不限制合并用药；7、结局测量指标及统计分析方法的选择、结局测量指标及统计
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