制药用纯化水系统水过GMP认证要求.docx

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制药用纯化水系统水过GMP认证要求

制药用纯化水水系统GMP验证资料

制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。

验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。

通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求（IQ）；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求（OQ）；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转（PQ）。

1验证的准备

在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。

使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。

要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门（SDA、FDA等）的检查和批准。

系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。

使用文件包括以下六个方面。

（1）文件清单

①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小；

②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告；

③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸；

④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期；

⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况；

⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小；

⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力；

⑧采购、安装合同中所需的原材料；

⑨零部件清单；

⑩标准操作程序（适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理）。

（2）工厂测试程序

①设备测试程序，测定程序和数据表；

②压力测试，PLC／PC测试；

③安全检查，制动设备的操作测试步骤。

（3）焊接文件

①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书；

②焊工证书确认，焊接质量的检查记录；

③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比；

④焊接记录，焊接检查百分比；

⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。

（4）测定文件

测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。

为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。

关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或管理水的质量和纯度的仪器。

关键仪器要在实地操作确认（OQ）前通过可迫溯的方法进行测定。

非关键的测试仪器通常也要在OQ前测定。

仪器的使用者决定非关键仪器维护的范围。

（5）标难操作规程（SOPs）

为组织验证文件提供一个操作的基本过程，SOPs应该尽早地起草。

工艺用水系统的SOPs应包括系统的安装、关闭、卫生、消毒处理、清洗、操作（包括操作记录）、试验操作和测试，以及系统特殊的程序如投放化学添加物等。

起草标准操作程序的工作应该在系统使用的过程中进行。

（6）系统手册

系统手册是最初的验证、持续的维护和技术支持的核心工程文件。

前述的文件的大部分应该保持在系统手册内，而且系统手册应该适合于企业内部管理条例和要求，确保文件保持合适的格式。

2工艺用水系统验证程序概述

工艺用水系统的验证步骤大致为，先编写验证计划，确定哪些工艺参数是重要的，编写确定需要测定的参数，实施测定并收集这些工艺参数，最后组织审查这些测试结果是否符合原定的标准并且妥善存档。

工艺用水系统的验证由以下的程序组成：

（1）系统内设备的安装确认（IQ）

应有设备制造和用户安装的书面记录，这时水系统工艺控制图中的全部仪表要校验。

（2）运行确认（OQ）

系统运行时检验制造商和用户提出的要求，对系统操作方法和保持其控制状态进行验证：

①每天运行和流动输送水以前；

②每天监控关链的控制参数；

③管线不定期关闭后对系统性能下降的影啊；

④经长时间关闭后（例如维修关闭）再运行时；

⑤日常维修后运行，例如离子交换器树脂再生、更换过滤器和系统消毒后，清洗、灭菌、贮藏配水软管和水处理系统中其他非常设固定连接的设备。

（3）水处理工艺验证

水处理系统在预定的满负荷条件下从开始使用起，验证工作可能需要一年或更长时间才能完成。

理论上讲，以上三个验证阶段是相对独立的，但在实施过程中它们也有交叉。

例如，一般难于区分OQ的结束和工艺验证的开始时间。

因此，重要的是保持对方案完成的全部指定的活动的注意，并且附上所有的IQ，OQ结果文件和工艺验证的报告。

（4）维护保养程序

水处理系统需要细致的维护保养，以确保处理水的质量和供水量，维护保养程序包括：

①离子交换树脂再生程序（如果去离子是系统的一个组成部分）；

②反渗透薄膜消毒程序（如果反渗透装置是系统的一个组成部分）；

③过滤器消毒和更换程序（包括过滤器规格）；

④紫外线监按和紫外灯的更换程序；

⑤贮罐和配管的灭菌程序；

⑥仪器校准程序和校验程序；

⑦炭床消毒和更换程序；

⑧臭氧发生器保养程序（带臭氧工艺的水系统），保养过程应该记录下来并与过去的相一致，验证过程搜集的数据必须证明这些程序是恰当和有效的。

4．1水系统待验证项目分析

工艺用水系统待验证项目的分析，应针对待验证工艺用水系统的系统配置图、设备一览表，以及各种设备进出水的质量制备和系统水质指标，详细地分析系统中各种设备的运行特点、系统运行方式和特征，找出需要验证取样测试的项目和质量标准。

逐一明确各项待验证技术指标，并为其设计恰当的取样检测方案。

确定工艺用水系统的验证项目，主要对水的制备过程（不同的水处理单元的功能和所起的作用），水的贮存（贮存方式、贮存条件），水的分配（循环、冷却或加热），水系统内微生物指标等方面进行分析，最后确定水系统验证中的具体试验项目和检测指标。

这些试验项目和检测指标往往最终为工艺用水系统的管理的日常监控提供恰当可靠的警戒参数。

（1）典型纯化水系统的验证项目

本文通过对一个实际的纯化水系统的工艺流程分析，找出纯化水系统典型的验证项目和质量指标。

待验证的纯化水系统流程参考实例见图9—l。

源水水质要求：

纯水水质：

SDI≤3电导率＜1uS／cm

pH＝5.0——8.0pH＝5.0——7.0

CODMn＜1．5mg/L微生物＜30CFU

游离氯（C1）＜0.1mg／L内毒素＜20EU

含铁量＜0.1mg／L流量＞15m3／h

水温5——35℃

水压0．05——2．0MPa

流量＞15m3／h

图9—l某个纯化水系统工艺流程

从图中可以看到，本例中纯化水的制备过程中使用了源水水箱、加药系统、活性炭过滤器、软化器、保安精密过滤器、两级反渗透系统、膜清洗系统、纯化水贮罐、巴斯德消毒系统等设备。

系统验证试验测试项目应该按照系统水质处理、微生物控制、维护性保养等过程控制的原则，针对每一个关链的处理单元和每一种控制措施进行逐项的验证测试。

现按图9—1所示对纯化水系统的验证试验项目分述如下。

①源水的加药的抑菌效果待验证系统加药为Isothiazolones，具有广谱（能抑制水中的细菌、真菌、藻类，包括粘液膜下的微生物）、高效（加药的质量浓度为0．5mg／L就能很好地抑制细菌的生长）、低毒（对昆明种小鼠的LD50为2.7238／kg），对环境安全等优点，是较为理想的抑菌剂。

因此，对加药系统验证的重点应是加入药物处方的实用性，即通过检测加药前后的水中微生物的变化量来判断其抑菌的效果。

②活性炭过滤器的验证图9—1所示的纯化水系统中采用了活性炭过滤器，活性炭过滤器的主要作用是吸附低分子量的有机化合物及添加剂，例如吸附含氯类氧化剂，将其从水中除去。

本例纯化水系统使用活性炭过滤的目的是要减少水中余氯和有机物，以减少有机物对下游的反渗透膜的污染，保护树脂和渗透膜不与上述物质发生反应，并减少对不锈钢设备和管道内表面的腐蚀。

验证试验的方法为在活性炭过滤器前后取样，检测水中的余氯含量和微生物的数量。

试验操作分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样，并且通过这项验证试验确定，对活性炭过滤器有效管理所需的有关处理的最短周期，进而制定出恰当的标准操作方法。

③软化器的验证软化器的作用是将源水中Ca2+、Mg2+用RNa型树脂中的Na+置放出来，并存留在树脂中，使离子交换树脂由RNa型变成R2Ca或R2Mg型树脂。

验证试验操作为在软化器前后进行取样，捡测软化处理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型树脂中的Na+置换的程度，为后级水处理工序的质量控制提供控制依据。

④反渗透系统的验证反渗透膜是利用浓溶液侧施加高压来实现溶剂由高浓度向低浓度处流动。

图9-1中，一级反渗透作用是将软化水通过高压及反渗透膜进行脱盐，纯水作为二级反渗透进水，浓水含盐量很高。

一级反渗透产水水质：

电导率10uS／cm左右；pH值中性偏酸。

二级反渗透的作用是，将一级产水通过高压及反渗透膜进行脱盐，进一步纯化水质。

浓水则与一级反渗透进水水质相近，因而回流至一级高压泵前。

一级反渗透装置的膜元件的选型，主要看脱盐率及长期性能；本例中膜元件的技术参数，在标准测试环境条件下（25℃）大致为：

2000×10-6NaCl，pH=8

产水量浮动范围15％一25％；

最小脱盐串98．0％；

典型脱盐率99．0％；

最大操作压力4．1MPa；

最大进水流量3．9m3／h；

pH范围2——11；

短时间（30min）pH可接受的范围1——12

最大操作温度45℃。

二级反渗透装置的膜元件的选则，由于一级膜元件略带阴性，因而对于软化水中的阴离子选择性要比阳离子差一些，所以二级反渗透膜元件选用阳离子膜技术参数，在标准测试环境条件下（25℃）大致为：

最低脱盐率95%；

产水流量0．394m3／h；

最大操作压力4．1MPa；

最大进水流量3．6t／h，

最大操作温度45℃；

进水pH范围3—10。

反渗透装置的最终产水水质应符合中国药效2000年版要求，满足GMF规定的纯水指标。

反渗透装置的验证主要应围绕其脱盐能力、反渗透膜的生命周期和出水质量进行，即在反渗透装置前后取样，检测水中反渗透处理前后的含盐量来观察反渗透装置的实际脱盐能力。

验证试验分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样。

验证试验还应考虑反渗透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。

⑤反渗透膜的药洗系统的验证反渗透膜元件使用时间较长时，产水量必然会有下降，压力降会增大。

这是因为它会受到一定的污染，如无机物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。

本例为反渗透装置配备了药洗系统，操作人员，只需配药液，调阀门就可以再生反渗透膜元件，使之转入正常运行。

反渗透装置的药洗系统的验证，应围绕药洗处方对膜的恢复能力和反渗透装置抵抗微生物污染的能力。

具体的验证方法也是采用对药洗处理前后分高频率取样和逐步延长间隔时间的取样两种方式。

⑥活性炭过滤器和软化器上流侧微生物控制试验系统中采用了活性炭过滤器和软化器，这两个设备的上流侧的炭层和树脂层是微生物的聚集地，这也正是使用活性炭过滤器的目的之一（去除余氯和微生物），但无限制的使用活性炭过滤器，则会由于微生物大量聚集而造成源水的微生物话染。

通常，通过活性炭过滤后的源水中微生物含量会较源水（国标饮用水）增加。

因此，设置了巴斯德消毒装置，定期消毒控制微生物的数量，以防止源水中的过量微生物污染。

验证试验为在巴斯德消毒处理前后取样，检验水中微生物的数量。

试验分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样，并且通过过这项验证试验确定出巴斯德消毒的最短周期。

进而制定出恰当的标准操作方法。

⑦保安精密过滤器的验证本例中保安精密过滤器由熔喷式PP微孔滤膜来实现，过滤器膜的孔径为5um，它是源水进入反渗透膜前的最后一道处理工艺。

其作用是防止上道过滤工序有泄漏，将部分微粒渗入反渗透膜，使膜阻塞。

其验证的内容即为检测过滤前后水中的微粒情况，有条件的情况下，应该有意的添加一定直径的固体颗