中国多发性硬化诊断和治疗专家共识讲课教案.docx
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中国多发性硬化诊断和治疗专家共识讲课教案
中国多发性硬化诊断和治疗专家共识
多发性硬化（MultipleSclerosis,MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。
其病因尚不十分明确，可能与遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫等相关，最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可轴突及神经元细胞受损。
MS病灶具有时间和空间多发的特点。
一、MS的临床分型
MS好发于青壮年，女性更多见，临床表现因中枢神经系统病灶所在部位的不同而不同。
一般症状包括肢体感觉障碍、视神经功能障碍、肢体运动障碍、膀胱或直肠功能障碍、性功能障碍、共济失调和复视。
目前公认MS临床分型：
复发缓解型MS（RelapsingRemittingMultipleSclerosis，RRMS），MS的最常见病程类型，80%MS患者发病初期为本类型，表现为明显的复发和缓解过程，每次发作均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。
随着病程的进展多数在5~15年内最终转变为SPMS。
继发进展型MS（SecondaryProgressiveMultipleSclerosisSPMS），RRMS后的一个病程类型，表现为在复发缓解阶段以后，疾病随着复发不能完全缓解并留下部分后遗症，疾病逐渐缓慢加重的过程。
RRMS患者中约50%在10年内/80%在20年内转变为本型。
原发进展型MS（PrimaryProgressiveMultipleSclerosis,PPMS），MS的少见病程类型，约10~15%MS患者最初即表现为本类型，临床没有缓解复发过程，疾病呈缓慢进行性加重，并且病程大于一年。
进展复发型MS（ProgressiveRelapsingMultipleSclerosisPRMS），MS的少见病程类型，约5~10%MS患者表现为本类型，疾病始终呈缓慢进行性加重，病程中有少数缓解复发过程。
二、MS的诊断
1.MS的诊断原则
（1）诊断以临床的病史和体征为基本依据，并必须除外其他疾病。
充分结合核磁共振（MRI）的特征性表现，当出现脱髓鞘难以解释的状况时，应寻找其它亚临床证据。
（2）MS诊断的要点在于其病灶具有如下3个特点：
1•时间的多发性；2•空间的多发性；3.排除其他可能。
（3）新出现的临床阳性症状/体征必须持续24小时以上视为复发，2次临床发作必须间隔1个月以上。
（4）强调MS早期诊断，临床符合MS特点，排除其他疾病，不满足2005版McDonald的MRI标准亦可诊断。
McDonaldMRI诊断标准大大的提高了诊断特异性，但其敏感性有所下降，从而延缓了
MS的早期诊断。
其MRI标准对病灶数目的规定不太符合亚洲MS的特点，临床医生还是应该掌握MS时间空间多发的特点，不宜片面强调病灶数量。
2.MS的诊断标准
延用国际通用2005改版McDonald标准（略）。
3.MS的鉴别诊断
对于早期诊断的多发性硬化病例尤其应该注意与其他可能疾病相鉴别，必要时应该做充分的实验室
检查。
临床上及影像上易出现多发病灶及反复病程的疾病常见有：
（1）结缔组织病，如系统性红斑狼疮、白塞氏病、干燥综合症、系统性血管炎；
（2）感染性疾病，如脑囊虫、螺旋体感染、Lyme病、梅毒、艾滋病、进行性多灶性白质脑病等；
（3）遗传代谢性疾病，如肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、CADASIL、维生素B12缺乏、叶酸缺乏等；
（4）其他脱髓鞘病，如视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎；
（5）其他疾病，如中枢神经系统血管炎、结节病、淋巴瘤、血管畸形、腔隙性脑梗死等；
（6）功能性疾病：
癔病、神经症等。
一、MS的治疗
1.MS的治疗原则
2.MS的治疗原则为早期治疗，国际多项临床孤立综合症（ClinicallyIsolatedSyndrome,CIS）研究表明，
早期干预治疗可以减轻疾病进展速率（CIS至CDMS时间），减少临床复发次数，减少颅内活动及新出现T2病灶数目，减缓轴索损伤，从而减缓疾病进展，最大限度提高MS患者生存质量。
目前主要针对病程的不同阶段采用不同的治疗策略。
（1）急性期以减轻症状、尽快改善残疾程度为主；
（2）缓解期以减少复发、减少脑和脊髓病灶数、减缓疾病进展及提高生存质量为主。
（3）与此同时应给与对症治疗，减轻病痛，同时应关注心理上的支持治疗。
（4）总之，多发性硬化应该及早诊断及早治疗。
遵循循证医学证据，结合患者的经济条件和意愿，
进行合理治疗。
但目前有循证医学证据支持的药物相当有限，并且价格昂贵。
目前国内治疗MS因受经济条件和医疗保险报销等因素限制，只有极少数MS患者能用干扰素B治疗，绝大多数患者还是使
用肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗，存在的一些问题值得商榷。
1.MS的急性期治疗
（1）糖皮质激素（Glucocorticoids）
激素治疗的原则为大剂量，短疗程冲击治疗，不主张小剂量长时间应用激素。
i.糖皮质激素治疗，短期内能促进急性发病的MS患者神经功能恢复（A级推荐）
ii.任何形式的延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无长期获益（B级推荐）。
iii.依据一项U级证据研究结果显示定期激素冲击对RRMS患者的长期治疗可能获益，能减缓疾病进
展和脑萎缩程度（C级推荐）。
适用于MS的皮质类固醇激素为甲基泼尼松龙。
推荐的方法：
常规用法为从1g/d开始，静脉滴注3~4h,共3d;然后剂量减半，每个剂量用3d，直至减完，一般24d减完。
具体如果应用甲基泼尼松龙1g/d静脉冲击治疗3d后，改为500mg/d,用3d,240mg/d3d,120mg/d>3d，之后改强的松口服60mg/d3d，30mg/d>3d,15mg/d>3d,5mg/d3d,最后减停。
若在激素减量的过程中再次复发，患者出现新的体征和（或）MRI出现新的病灶，可再次甲基泼尼松龙冲击治疗。
总体来说激素治疗有效率较高，对MS急
性期的有效率大概80%左右。
一般来说，急性发作明显时用激素效果较好，发作不明显效果反而不明显。
激素的起效时间一般在24〜72h,通常24h可见效，患者用药后很快感到好转，诱发电位和MRI
也能看到不同程度的好转。
妊娠及分娩对MS的复发率可能有一定的影响，一般来说,怀孕期间复发率降低，但分娩后一段时间（特别前3个月）是复发率较高的时机。
有研究比较了22例患者产后不用激素治疗和20例患者产后用激素治疗的效果，认为产后应用激素治疗可以减少、预防急性复发。
激素治疗的大部分副反应如电解质的紊乱，血糖、血压、血脂异常等是可预防的，但是大剂量激素引起的心律失常，仍无有效预防的方法，临床医师必须密切注意一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药。
此外，应尽量控制激素的量和疗程以预防激素引起的骨质疏松、股骨头坏死、严重骨折等并发症。
（2）血浆置换（Plasmaexchange）
血浆置换又称血液净化，包括淋巴细胞清除、特异性淋巴细胞去除、免疫活性物质去除等。
i.依据一致的I、n>川级证据研究结果，血浆置换对进展型MS的治疗效果很小或无效（A级推荐）。
ii.血浆置换对II型病理（体液免疫显著）的急性期严重脱髓鞘有治疗效果，对常见的MS无效（C级
推荐）。
总的来说，血浆置换在MS的疗效不肯定，一般不作为急性期的首选治疗，仅在没有其他方法时作为一种可以选择的治疗手段。
MS主要是细胞免疫介导的免疫性疾病，因此血浆置换的效果可能较差，做特异性的细胞免疫成分去除，疗效可能会更好一些。
（3）静脉注射大剂量免疫球蛋白（Intravenousimmunoglobulin,IVIg）
从目前的资料看，IVIg的总体疗效仍不明确，仅作为一种可选择的治疗手段。
用量是每千克体重
0.4g,连续用5d为一个疗程，5d后，如果没有疗效，则不建议患者再用；如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1d,连用3〜4周。
因此，MS急性期的治疗首选方案为大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，对严重的顽固性发作（对激素反应差）可用IVIg或血浆交换。
2.MS的缓解期治疗（疾病调节治疗-Diseasemodifyingtherapy,DMT）
（1）干扰素B（InterferonbetaIFNB）
IFNB1a是糖基化的重组哺乳动物细胞产物，与天然干扰素的氨基酸序列完全相同；IFNB1b是大
肠杆菌产生的非糖基化细菌细胞产物，其17位的丝氨酸被半胱氨酸所取代。
有无糖基的结构差异导致
了两者的临床特性差异：
①活性不同,带糖基的IFNB-1a的活性远大于IFNB1b;②与IFNB-1b相比，IFNB1a使用后产生中和抗体的所需时间较长，抗体滴度较低，这可能与糖基对一些免疫位点的保护作用有关。
利比（Rebif）是惟一经中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于治疗MS的IFNB-1a。
干扰素治疗MS是通过其免疫调节的作用，这种免疫调节作用通过多重机制实现，其中包括对细胞因子的调节、抑制细胞迁移进入脑内、抑制T细胞的活化、抑制其他炎性T细胞等。
i.IFNB能降低RRMS患者或有很高风险发展成为MS的CIS患者的发作次数（A级推荐）。
IFNB治疗能减少MRI病灶及延缓肢体残疾的进展（B级推荐）。
ii.对于极有可能发展为临床确诊的MS或已确诊的RRMS或SPMS患者，如有条件应使用IFNB治疗（A级推荐）oIFNB对无复发的PPMS患者疗效不肯定（U级?
推荐）。
iii.IFNB治疗MS时存在与IFN用法相关的剂量效应曲线（B级推荐），大剂量IFNB1a（44卩皮下注射每周3次）的疗效显著优于小剂量IFNB-1a（22yg皮下注射每周3次）。
iv.MS患者用IFNB治疗能产生中和抗体（A级推荐），IFNB1a产生中和抗体的发生率较IFNB1b低（B级推荐），中和抗体的存在可能与IFN-B的临床治疗下降有关（C级推荐）o
（2）醋酸格列默（Glatirameracetate）
是人工合成的多肽链，由4种氨基酸（L-谷氨酸，L-赖氨酸，L-丙氨酸和L-酪氨酸）以一个特定的摩尔比（1.4:
3.442:
1.0）组成，其作用机制目前尚未明确，可能与免疫调节有关。
醋酸格列默能减少RRMS患者发作次数（A级推荐）o
（3）米脱蒽醌（Mitoxantrone）
为抗肿瘤药物，也是免疫抑制剂，美国FDA在2000年批准适用于重症RRMS患者或SPMS,PRMS患者，这是第一个被FDA批准用于治疗MS的免疫抑制剂。
使用时应注意其心脏毒性，应用不能超过两年，为治疗MS二线药物。
i.米脱蒽醌可以减少RRMS患者的复发率（B级推荐），但是在疾病的早期阶段，米脱蒽醌的潜在毒性超出了临床收益。
ii.米脱蒽醌可能对于SPMS的疾病进展方面有一定疗效（C级推荐）。
（4）那他株单抗（Natalizumab）
为重组a-整合素单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统引起免疫反应。
该药治疗MS有显著疗效，能使MS复发率减少68%，使MRI新病灶数减少83%，是目前治疗RRMS疗效较好的药物（A级推荐）。
至今有5例患者应用那他株单抗并发进行性多灶性白质脑病报道，为治疗RRMS的二线药物。
（5）免疫抑制剂
无条件应用IFNB有复发倾向的患者可审慎地应用免疫抑制剂治疗，但免疫抑制剂疗效较上述IFNB
等药物差，预防复发作用的证据不够充分，且长期应用均有一定副作用。
但由于MS缓解期其免疫活
动仍在进行中，可慎重考虑应用免疫抑制剂，充分估价其疗效/风险比。
临床上常用硫唑嘌呤、环抱
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