治疗感染疾病的药物.docx

治疗感染疾病的药物.docx

《治疗感染疾病的药物.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《治疗感染疾病的药物.docx（21页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

治疗感染疾病的药物

治療感染疾病的藥物

雖然以藥物治療惑染疾病可以追溯到很早的時代，但是藥物能對傳染物質產生直接和選擇性作用的概念，則要到邁進二十世紀才由科學家提出。

無可置疑的，在疾病的治療方面，最重要的成就之一為抗細菌感染藥物的發明。

從1936年磺胺類藥物（sulfonamides）和1941年青黴素（penicillins）開始在臨床使用後，因細菌感染導致的死亡率已大大地降低。

在爾後的幾拾年間，科學家研發無數的抗細菌藥物供臨床使用。

抗細菌藥物的容易取得，表示醫師可為某一特別的感染找到一個合適的藥物，但也造成選擇藥物的迷惑。

甚至在不甚瞭解何種細菌感染的情況下，也都願意開抗細菌藥物的處方箋，導致抗藥菌株的快速出現。

下表顯示抗細菌藥的年銷售額以及未來的趨勢

類別

銷售額（10億美元）

趨勢

Cephalosporins

6.0

上升

Penecillins

2.5

不變

Quinolones

1.7

大幅度上升

Macrolides

1.5

小幅度上升

Tetracyclines

0.5

下降

Aminoglycosides

0.5

下降

其他

2.0

不變

必需要瞭解的是較新的抗生素不但貴而且不一定比現有的更好，它們需要經審慎考慮後才能使用。

I、幾個相關的名詞

A.化學療法（Chemotherapy）

十九世紀未Ehrlich研究染料在血液和動物體內的分佈，發現不同的染料對不同的器官和細胞有不同的染色作用；如甲烯藍（methyleneblue）只染神經系統。

之後，Ehrlich轉向於細菌和原蟲（protozoa）染色的研究，發現甲烯藍除了可以染瘧疾（malaria）寄生蟲外，還具有微弱的抑制瘧疾寄生蟲的作用。

二十世紀初葉，Ehrlich開始尋找對非洲錐蟲病（tryanosomiasis或sleepingsickness，昏睡病）寄生蟲，比對宿主有較高親合力的合成化合物；他把此種選擇性的作用稱為『化學療法』，且定義為『藥物傷害侵入的有機體（organisms），但不影響宿主』的治療方法。

他強調化療法為低分子量物質對侵入有機體的直接作用，與免疫療法中宿主對侵入之有機體產生大分子量蛋白質抗體有別。

Ehrlich在1910年與他的年輕的日本合作者Hata發現了第一個可以治療梅毒（syphilis）的藥物arsphenamine，此藥很快的被引進臨床。

Arsphenamine的發現開啟了化療法的新紀元，而penicillin和磺胺類藥的研發，把化療法椎向了更高的境界。

不過，目前化學療法的範圍已擴大到包括癌症或腫瘤的治療。

B.抗生素（antibiotics）

雖然抗生素的觀念在十九世紀未已被提出，但目前我們暸解的定義則要到1942年才由Waksman提出。

抗生素為由微生物產生的化學物質，它們可抑制或殺死其它的微生物。

C.細菌的分類

細菌可依外觀和細胞壁的組成分類。

外觀（morphology）可以很容易地以顯微鏡辨認，它提供一個簡單的但有用的分類。

細菌可呈圓形，稱為球菌（cocci）；或呈桿形，稱為桿菌（bacilli）；或呈螺旋形，稱為螺旋菌（spirochetes）。

分辨細胞壁組成最有用的方法為觀察細菌能否攝取染料；無可置疑的，最為廣用的染色方法由革蘭氏（H.Gram）所發明，它將細菌分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性。

此分別是因為革蘭氏陽性菌有一層厚的汰葡聚糖障壁（peptidog1ycanbarrier），它含有相當多的孔，可讓一些染料進入，且不會限制小分子抗細菌藥物的內流。

革蘭氏陰性菌有二層膜環繞著細胞質膜；其中汰葡聚糖膜要比革蘭氏陽性菌薄，但最外面含有一層脂多醣（lipopo1ysacharides，LPS）。

多數的抗細菌藥以及營養物質不能穿透此膜，但此膜上有由蛋白質結合形成的管道，它可讓營養物質內流進入細胞內，此管道稱為蛋白孔（porins）。

很多抗細菌藥也會藉著蛋白孔進入細胞內；一般而言，分子大於700的藥物無法由蛋白孔進入細胞內。

脂多醣還有其它的性質。

有些抗細菌藥可導致細菌的分解和脂多醣膜的破裂。

有些脂多醣的成分為很強且具有高度抗原性的毒素（如lipidA），因此若在宿主體內釋放，可導致敗血性休克（septicshock）。

敗血性休克常常是致命的，因為它可引起無法控制的，勢不可當的免疫反應。

D.殺菌劑（bactericidalagent）和制菌劑（bacteriostaticagent）

抗細菌治療最理想的情形是使用的藥物能把細菌殺死，具有這種作用的藥物稱為殺菌劑；如青黴素（penicillins）可抑制細胞壁的合成而產生殺菌作用。

然而Ehrlich早就知道，抗細菌藥物只要能抑制細菌的生長與繁殖，宿主（人體）的免疫系統就可以把細菌消滅而達到治病的目的；例如四環素的制菌作用為抑制細菌的蛋白質合成。

E.幾個需要遵守的原則

選擇抗生素治療細菌的感染，有些原則應銘記在心：

1.可能的話，要鑑定致病原以及測試它對抗菌藥的感受性（敏惑度）。

若病情不是很嚴重，則治療可以等到細菌被確認後才開始。

但在對生命有危害的情況下（如腦膜炎），時間扮演著重要的角色，因此在取得適當的檢體後，必需馬上開始抗菌的治療。

另外，若不易取得檢體，也可憑經驗開始抗細菌藥物的治療。

2.要考慮宿主的情況，如嬰兒和年老的人，他們對藥物的反應與年輕人相差很多。

3.細胞周圍的組成可影響抗細菌藥物的活性；如在膿腫處，因pH降低，可能減少胺基醣坩類藥物的活性。

4.在開處方箋前，需要考慮藥物的藥理和毒理作用。

F.與社區惑染有關的細菌，感染的部位，和導致的疾病（見下圖）。

G.

抗感染藥物的作用位點

作用位點

抗感染藥物的例子

細胞壁（cellwall）

青黴素（penicllins）

頭孢菌素（cepharosporins）

Carbapenems（imipenem+cilastatin；meropenem）

Monobactams（aztreonam）

萬古黴素（vancomycin）

細胞膜（cellmembrane）

Nystatin

蛋白質合成（proteinsynthesis）

大環內酯抗生素（macrolideantibiotics）

Clindamycin

四環黴素（tetracyclines）

氯黴素（Chloramphenicol）

胺基醣甘類（aminoglycosides）

核糖核酸合成（RNAsynthesis）

Rifampin

去氧核糖核酸合成（DNAsynthesis）

磺胺類（sulfonamides）

Trimethoprim

Quinolones

II、抑制細菌葉酸合成的藥物

1932年Domagk發現一種偶氮基染料（azodye）prontosil對溶血性鏈球菌的感染有效；之後，Trefouel證明prontosil在體內的活性實際上是來自其代謝物『對胺基苯磺胺（p-aminobenzenesulfonamide）』。

在以後10-20年間，有上千的磺胺類藥物被合成，首先成為抗細菌化療中主要的一類藥物，但其重要性已逐漸降低。

從磺胺類藥物的研究，已發展出幾類重要的藥物如利尿劑（acetazolamide和thiazides），口服降血糖藥物（sulfonylureas，磺基尿素類），和抗痲瘋（leprosy）藥物（sulfones，磺基類）如dapsone。

H.作用機制

細菌利用對胺基苯酸（p-aminobenzoicacid），經過二個磷的反應步驟，合成製造DNA所需的葉酸和四氫葉酸。

磺胺類的藥物分子中含對胺基苯酸的結構，因此磺胺類藥物和對胺基苯酸競爭第一步驟的合成脢（dihydropteroatesynthetase）而抑制細菌葉酸的合成，達到抑制細菌生長的作用。

相對地，人體細胞可直接攝取食物中的葉酸，因此磺胺類藥物的作用是相當地有專一性的。

Trimethoprim的結構不像磺胺類藥物，但卻類似葉酸中pteridine的部份，而抑制細菌二氫葉酸還原脢（dihydrofolatereductase）。

人體細胞二氫葉酸還原脢對trimethoprim的敏惑度只有細菌的幾十萬分之一。

I.磺胺類藥物的臨床用途

5.磺胺類藥物主要用於尿道感染和Nocardia的感染（肺炎），以及砂眼，軟性下疳。

6.Silversulfadiazine用於局部感染性的燒傷。

7.Trimethoprim可單獨用於尿道感染的治療。

8.Trimethoprim和Sulfamethoxazole併用，稱為Co-trimoxazole，除了兩種成份的劑量可降低之外，還可減少副作用的發生率。

Co-trimoxazole主要用於尿道和呼吸道感染的治療，它也用於愛滋病人因Pneumocystitiscarinii伺機性感染導致的肺炎。

J.副作用

9.磺胺類藥物的副作用有噁心、嘔吐和皮疹；較嚴重的副作用包括肝炎、過敏反應、骨髓抑制和結晶尿。

後者是由於乙醯化的代謝物因溶解度降低，在尿液中沈澱而形成。

預防的方法為鼓勵病人飲大量的水或服用碳酸氫鈉，使尿液維持鹼性。

10.Trimethoprim的副作包括噁心、嘔吐和皮疹。

可能因葉酸缺乏導致巨母血球性貧血（megaloblasticanemia），可投與folinicacid來預防。

III、青黴素（penicillins）

對感染病的治療，青黴素的效果在早期的實驗階段就已經很清楚地顯示出來，此促使美國政府和藥廠發展大規模生產青黴素的方法，適時在二次大戰救了百萬人的性命。

K.化學

所有的青黴素都含有一個-lactam環、聯結到環的二級胺，與其側鏈。

後者的取代基決定個別青黴素主要的抗菌和藥理性質。

青黴素可被-1actamases（penicillinases）和amidases分解而失去活性。

L.作用機制

所有含-lactam環的抗生素，皆可透過抑制細胞壁的合成而達到殺菌的效果。

M.一些重要的青黴素及其抗菌作用

11.Benzylpenicillin（penicillinG，PenG）、phenoxymethyl-penicillin（penicillinV，PenV）、procainepenicillin和benzathinepenicillin

對大部分的革蘭氏陽性菌（溶血性鏈球菌、肺炎球菌、綠色鏈球菌），一些革蘭氏陰性菌（腦膜炎球菌，淋病球菌），梅毒螺旋體，以及一些厭氧菌有效。

它們可被-lactamases破壞，且多數的葡萄球菌都具有抗藥性。

penG可被胃酸破壞，PenV在胃酸內相當穩定。

Procainepenicillin和benzathinepenicillin為長效青黴素，只以肌肉注射方式給藥。

12.對-1actamases有抗性的青黴素

包括methicillin、oxacillin、cloxacillin、dicloxacillin和nafcillin；只用於治療可產生-1actamases的葡萄球菌的感染。

13.廣效（broadspectrum）青黴素

這些青黴素比PenG廣效，包括對一些G（-）細菌有效，如大陽桿菌，變形桿菌種，沙門氏桿菌屬和流行感冒桿菌等。

這些藥物包括ampicillin和amoxicillin，主要用途為慢性支氣管炎的急性惡化，膽囊炎（cholecystitis），或流行感冒桿菌引起的腦膜炎，以ampicillin注射治療。

這些藥物可被產生-1actamases的細菌破壞。

14.擴效（extendedspectrum）青黴素

Carbenicillinimdanylester、ticarcillin、piperacillin和mezlocillin等藥物，除了具有前一類廣效青黴素的抗菌譜