治疗感染疾病的药物.docx

1、治疗感染疾病的药物治療感染疾病的藥物 雖然以藥物治療惑染疾病可以追溯到很早的時代，但是藥物能對傳染物質產生直接和選擇性作用的概念，則要到邁進二十世紀才由科學家提出。 無可置疑的，在疾病的治療方面，最重要的成就之一為抗細菌感染藥物的發明。從1936年磺胺類藥物（sulfonamides）和1941年青黴素（penicillins）開始在臨床使用後，因細菌感染導致的死亡率已大大地降低。在爾後的幾拾年間，科學家研發無數的抗細菌藥物供臨床使用。抗細菌藥物的容易取得，表示醫師可為某一特別的感染找到一個合適的藥物，但也造成選擇藥物的迷惑。甚至在不甚瞭解何種細菌感染的情況下，也都願意開抗細菌藥物的處方箋，導

2、致抗藥菌株的快速出現。下表顯示抗細菌藥的年銷售額以及未來的趨勢類別銷售額(10億美元)趨勢Cephalosporins6.0上升Penecillins2.5不變Quinolones1.7大幅度上升Macrolides1.5小幅度上升Tetracyclines0.5下降Aminoglycosides0.5下降其他2.0不變必需要瞭解的是較新的抗生素不但貴而且不一定比現有的更好，它們需要經審慎考慮後才能使用。I、幾個相關的名詞A. 化學療法（Chemotherapy）十九世紀未Ehrlich研究染料在血液和動物體內的分佈，發現不同的染料對不同的器官和細胞有不同的染色作用；如甲烯藍（methylen

3、e blue）只染神經系統。之後，Ehrlich轉向於細菌和原蟲（protozoa）染色的研究，發現甲烯藍除了可以染瘧疾（malaria）寄生蟲外，還具有微弱的抑制瘧疾寄生蟲的作用。二十世紀初葉，Ehrlich開始尋找對非洲錐蟲病（tryanosomiasis或sleeping sickness，昏睡病）寄生蟲，比對宿主有較高親合力的合成化合物；他把此種選擇性的作用稱為化學療法，且定義為藥物傷害侵入的有機體（organisms），但不影響宿主的治療方法。他強調化療法為低分子量物質對侵入有機體的直接作用，與免疫療法中宿主對侵入之有機體產生大分子量蛋白質抗體有別。Ehrlich在1910年與他的年

4、輕的日本合作者Hata發現了第一個可以治療梅毒 （syphilis）的藥物arsphenamine，此藥很快的被引進臨床。Arsphenamine的發現開啟了化療法的新紀元，而penicillin和磺胺類藥的研發，把化療法椎向了更高的境界。不過，目前化學療法的範圍已擴大到包括癌症或腫瘤的治療。B. 抗生素（antibiotics）雖然抗生素的觀念在十九世紀未已被提出，但目前我們暸解的定義則要到1942年才由Waksman提出。抗生素為由微生物產生的化學物質，它們可抑制或殺死其它的微生物。C. 細菌的分類細菌可依外觀和細胞壁的組成分類。外觀（morphology）可以很容易地以顯微鏡辨認，它提供

5、一個簡單的但有用的分類。細菌可呈圓形，稱為球菌（cocci）；或呈桿形，稱為桿菌（bacilli）；或呈螺旋形，稱為螺旋菌（spirochetes）。分辨細胞壁組成最有用的方法為觀察細菌能否攝取染料；無可置疑的，最為廣用的染色方法由革蘭氏（H. Gram）所發明，它將細菌分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性。此分別是因為革蘭氏陽性菌有一層厚的汰葡聚糖障壁（peptidog1ycan barrier），它含有相當多的孔，可讓一些染料進入，且不會限制小分子抗細菌藥物的內流。革蘭氏陰性菌有二層膜環繞著細胞質膜；其中汰葡聚糖膜要比革蘭氏陽性菌薄，但最外面含有一層脂多醣（lipopo1ysacharides，LP

6、S）。多數的抗細菌藥以及營養物質不能穿透此膜，但此膜上有由蛋白質結合形成的管道，它可讓營養物質內流進入細胞內，此管道稱為蛋白孔（porins）。很多抗細菌藥也會藉著蛋白孔進入細胞內；一般而言，分子大於700的藥物無法由蛋白孔進入細胞內。脂多醣還有其它的性質。有些抗細菌藥可導致細菌的分解和脂多醣膜的破裂。有些脂多醣的成分為很強且具有高度抗原性的毒素（如lipid A），因此若在宿主體內釋放，可導致敗血性休克（septic shock）。敗血性休克常常是致命的，因為它可引起無法控制的，勢不可當的免疫反應。D. 殺菌劑（bactericidal agent）和制菌劑（bacteriostatic a

7、gent）抗細菌治療最理想的情形是使用的藥物能把細菌殺死，具有這種作用的藥物稱為殺菌劑；如青黴素（penicillins）可抑制細胞壁的合成而產生殺菌作用。然而Ehrlich早就知道，抗細菌藥物只要能抑制細菌的生長與繁殖，宿主（人體）的免疫系統就可以把細菌消滅而達到治病的目的；例如四環素的制菌作用為抑制細菌的蛋白質合成。E. 幾個需要遵守的原則選擇抗生素治療細菌的感染，有些原則應銘記在心：1. 可能的話，要鑑定致病原以及測試它對抗菌藥的感受性（敏惑度）。若病情不是很嚴重，則治療可以等到細菌被確認後才開始。但在對生命有危害的情況下（如腦膜炎），時間扮演著重要的角色，因此在取得適當的檢體後，必需馬

8、上開始抗菌的治療。另外，若不易取得檢體，也可憑經驗開始抗細菌藥物的治療。2. 要考慮宿主的情況，如嬰兒和年老的人，他們對藥物的反應與年輕人相差很多。3. 細胞周圍的組成可影響抗細菌藥物的活性；如在膿腫處，因pH降低，可能減少胺基醣坩類藥物的活性。4. 在開處方箋前，需要考慮藥物的藥理和毒理作用。F. 與社區惑染有關的細菌，感染的部位，和導致的疾病（見下圖）。G. 抗感染藥物的作用位點作用位點抗感染藥物的例子細胞壁（cell wall）青黴素（penicllins）頭孢菌素（cepharosporins）Carbapenems（imipenem + cilastatin；meropenem）Mo

9、nobactams（aztreonam）萬古黴素（vancomycin）細胞膜（cell membrane）Nystatin蛋白質合成（protein synthesis）大環內酯抗生素（macrolide antibiotics）Clindamycin四環黴素（tetracyclines）氯黴素（Chloramphenicol）胺基醣甘類（aminoglycosides）核糖核酸合成（RNA synthesis）Rifampin去氧核糖核酸合成（DNA synthesis）磺胺類（sulfonamides）TrimethoprimQuinolonesII、抑制細菌葉酸合成的藥物1932年Do

10、magk發現一種偶氮基染料（azo dye）prontosil對溶血性鏈球菌的感染有效；之後，Trefouel證明prontosil在體內的活性實際上是來自其代謝物對胺基苯磺胺（p-aminobenzene sulfonamide）。在以後10-20年間，有上千的磺胺類藥物被合成，首先成為抗細菌化療中主要的一類藥物，但其重要性已逐漸降低。從磺胺類藥物的研究，已發展出幾類重要的藥物如利尿劑（acetazolamide和thiazides），口服降血糖藥物（sulfonylureas，磺基尿素類），和抗痲瘋（leprosy）藥物（sulfones，磺基類）如dapsone。H. 作用機制細菌利用對

11、胺基苯酸（p-aminobenzoic acid），經過二個磷的反應步驟，合成製造DNA所需的葉酸和四氫葉酸。磺胺類的藥物分子中含對胺基苯酸的結構，因此磺胺類藥物和對胺基苯酸競爭第一步驟的合成脢（dihydropteroate synthetase）而抑制細菌葉酸的合成，達到抑制細菌生長的作用。相對地，人體細胞可直接攝取食物中的葉酸，因此磺胺類藥物的作用是相當地有專一性的。Trimethoprim的結構不像磺胺類藥物，但卻類似葉酸中pteridine的部份，而抑制細菌二氫葉酸還原脢（dihydrofolate reductase）。人體細胞二氫葉酸還原脢對trimethoprim的敏惑度只有細

12、菌的幾十萬分之一。I. 磺胺類藥物的臨床用途5. 磺胺類藥物主要用於尿道感染和Nocardia的感染（肺炎），以及砂眼，軟性下疳。6. Silver sulfadiazine用於局部感染性的燒傷。7. Trimethoprim可單獨用於尿道感染的治療。8. Trimethoprim和Sulfamethoxazole併用，稱為Co-trimoxazole，除了兩種成份的劑量可降低之外，還可減少副作用的發生率。Co-trimoxazole主要用於尿道和呼吸道感染的治療，它也用於愛滋病人因Pneumocystitis carinii伺機性感染導致的肺炎。J. 副作用9. 磺胺類藥物的副作用有噁心、嘔

13、吐和皮疹；較嚴重的副作用包括肝炎、過敏反應、骨髓抑制和結晶尿。後者是由於乙醯化的代謝物因溶解度降低，在尿液中沈澱而形成。預防的方法為鼓勵病人飲大量的水或服用碳酸氫鈉，使尿液維持鹼性。10. Trimethoprim的副作包括噁心、嘔吐和皮疹。可能因葉酸缺乏導致巨母血球性貧血（megaloblastic anemia），可投與folinic acid來預防。III、青黴素（penicillins）對感染病的治療，青黴素的效果在早期的實驗階段就已經很清楚地顯示出來，此促使美國政府和藥廠發展大規模生產青黴素的方法，適時在二次大戰救了百萬人的性命。K. 化學所有的青黴素都含有一個-lactam環、聯結

14、到環的二級胺，與其側鏈。後者的取代基決定個別青黴素主要的抗菌和藥理性質。青黴素可被-1actamases（penicillinases）和amidases分解而失去活性。L. 作用機制所有含-lactam環的抗生素，皆可透過抑制細胞壁的合成而達到殺菌的效果。M. 一些重要的青黴素及其抗菌作用11. Benzylpenicillin（penicillin G，Pen G）、phenoxymethyl-penicillin （penicillin V， Pen V）、procaine penicillin和benzathine penicillin對大部分的革蘭氏陽性菌（溶血性鏈球菌、肺炎球菌、綠

15、色鏈球菌），一些革蘭氏陰性菌（腦膜炎球菌，淋病球菌），梅毒螺旋體，以及一些厭氧菌有效。它們可被-lactamases破壞，且多數的葡萄球菌都具有抗藥性。pen G可被胃酸破壞，Pen V在胃酸內相當穩定。 Procaine penicillin和benzathine penicillin為長效青黴素，只以肌肉注射方式給藥。12. 對-1actamases有抗性的青黴素包括methicillin、oxacillin、cloxacillin、dicloxacillin和nafcillin；只用於治療可產生-1actamases的葡萄球菌的感染。13. 廣效（broad spectrum）青黴素這些青黴素比Pen G廣效，包括對一些G（-）細菌有效，如大陽桿菌，變形桿菌種，沙門氏桿菌屬和流行感冒桿菌等。這些藥物包括ampicillin和amoxicillin，主要用途為慢性支氣管炎的急性惡化，膽囊炎（cholecystitis），或流行感冒桿菌引起的腦膜炎，以ampicillin注射治療。這些藥物可被產生-1actamases的細菌破壞。14. 擴效（extended spectrum）青黴素Carbenicillin imdanylester、ticarcillin、piperacillin和mezlocillin等藥物，除了具有前一類廣效青黴素的抗菌譜