年产5亿粒诺氟沙星胶囊的实用工艺设计.docx

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年产5亿粒诺氟沙星胶囊的实用工艺设计

中医学院

工艺设计说明书

年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计

第一章工艺概述

1.1胶囊剂

胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊（胶丸）、肠溶胶囊、缓释胶囊与控释胶囊。

硬胶囊剂系指将药物，或加辅料制成的粉末、颗粒、速释或缓控释小球，充填于空心胶囊中制成；软胶囊剂系指将一定量的药液包封于球形或椭圆形的软质囊中，可用滴制法或压制法制备；肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得，或用肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填于胶囊制得，不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。

胶囊剂一般供口服用，也可供其他部位如直肠、阴道、植入等使用。

   胶囊剂的主要特点有：

①可掩盖药物不良臭味和刺激性，外形整洁、便于识别、携带，使用方便；②药物分散、溶出快，血药浓度达峰时间比片剂短，有较高的生物利用度；③不稳定的药物，如维生素、抗生素等，装入胶囊后可提高稳定性；④药物可以不同形态装入胶囊，以适应不同性质药物的吸收和使用；⑤可制成速释、缓释、控释、肠溶等多种类型的胶囊剂，以满足各种医疗用途的需要。

但有些药物不能制成胶囊剂，如药物的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激性药物、易风化的药物、吸湿性药物等。

药品标准规定胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形、渗漏或破裂现象，并应无异臭；应按照《中国药典》进行装量差异、崩解时限、微生物限度及其他项目检查，应符合规定。

胶囊剂应密封贮存，存放环境温度不应过高，湿度适宜，以防止发霉、变质。

硬胶囊一般性质量要求

（1）硬胶囊容物的含水量中国药典2000版规定容物含水量不得超过9.0﹪。

（2）空胶囊的质量根据GB13731—92，对药用明胶囊的技术要求包括：

外观质量、理化性能、微生物检查三大方面。

（3）装量差异硬胶囊的装量差异与所填充颗粒的流动性、黏性等有关，最主要的还是所用的充填工艺，手工、半机械、全自动三种充填工艺中以者的充填量为最准确。

1.2诺氟沙星的历史

1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星。

日本于1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药。

已在60多个国家、地区批准上市。

以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星。

氟沙星作为喹诺酮类第三代的第一个药物，是通过抑制DNA旋转酶而作用的广谱抗菌药，其抗菌活性仅为环丙沙星的1/4。

1986年10月获FDA批准上市， 2000年，希雷公司的产品Noroxin在世界主要医药市场的销售额为1.1亿美元。

2001年胶囊产量仍然较大，总产量达46.76亿粒，其中仙琚制药、平光制药、益康制药厂三家产量较大，占主要生产厂产量的39.28％。

输液有11家企业生产，产量为656.14万瓶，滴眼液1780.48万支。

诺氟沙星是大众化用药，2002年全国重点城市样本医院用药已下降到370万元[1]。

由于上市时间早，其市场风头已早已被后来者盖过。

本次进入基药目录的诺氟沙星生产厂家达到数百家，市场分散。

米网-诺氟沙星企业竞争格局显示，2012年诺氟沙星国销售前三名的企业依次为药业（14.29%）、天津中央药业（12.48%）及中西三维药业（11.67%）。

随着我国经济稳步、健康、持续发展，诺氟沙星在农业、工业、医药及食品行业中也得到了较快的发展，其生产和消费实现了快速增长，预计未来5年将出现新一轮发展高峰。

通过对磷酸二氢钾生产技术现状及未来的发展趋势的分析认为，国生产企业和研究单位应加大转化法制诺氟沙星的开发力度，可采取引进或合作开发的方式尽快解决有关技术难题，实现我国的工业化生产，这将大大增强我国诺氟沙星在国际市场上的竞争力，促进诺氟沙星工业的蓬勃发展。

1.3诺氟沙星概述

诺氟沙星，别名：

力醇罗、氟哌酸、淋克星。

其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。

白色至淡黄色粉末。

无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。

在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。

诺氟沙星是医学上常用的一类广谱抗生素，其作用主要是针对敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。

1.4诺氟沙星的性质

分子式：

C17H20FN3O3•CH3SO3H•2H2O 

相对分子量：

465.49

熔点：

≥300℃

在水中溶解度（25℃）：

20%（g/ml）

本品的水溶液颜色为无色或微黄色

含量：

≥99.0%

1.5诺氟沙星的应用

诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆诺氟沙星胶囊菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：

肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。

诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。

对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。

诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

[药理作用]氟沙星本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：

肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。

诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。

对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。

　诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

[药代动力学]　空腹时口服吸收迅速但不完全，约为给药量的30%～40%；广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。

血清蛋白结合率为10%～15%，血消除半衰期（t1/2b）为3～4小时，肾功能减退时可延长至6～9小时。

　单次口服本品400mg和800mg，经1～2小时血药浓度达峰值，血药峰浓度分别为1.4～1.6mg/L和2.5mg/L。

肾脏（肾小球滤过和肾小管分泌）和肝胆系统为主要排泄途径，26%～32%以原形和小于10%以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和（或）粪便排出占28%～30%。

　尿液pH影响本品的溶解度。

尿液pH7.5时溶解最少，其他pH时溶解增多。

[适应症]　适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。

[用法用量]　

1．大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染 一次400mg，一日2次，疗程3日。

　　2．其他病原菌所致的单纯性尿路感染 剂量同上，疗程7～10日。

　　3．复杂性尿路感染 剂量同上，疗程10～21日。

　　4．单纯性淋球菌性尿道炎 单次800～1200mg。

　　5．急性及慢性前列腺炎 一次400mg，一日2次，疗程28日。

　　6．肠道感染 一次300～400mg，一日2次，疗程5～7日。

　　7．伤寒沙门菌感染 一日800～1200mg，分2～3次服用，疗程14～21日。

[不良反应]　

1．胃肠道反应 较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。

　　2．中枢神经系统反应 可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。

　　3．过敏反应 皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。

少数患者有光敏反应。

　　4．偶可发生：

（1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。

（2）血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。

　　（3）静脉炎。

　　（4）结晶尿，多见于高剂量应用时。

　　（5）关节疼痛。

5．少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。

[禁忌]对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。

1.6使用诺氟沙星的注意事项

1.本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。

2．由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。

3．本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。

为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。

4．肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。

5．应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。

应用本品时应避免过度暴露于，如发生光敏反应需停药。

6．葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反应。

7．喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命。

重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。

8．肝功能减退时，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。

9．原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。

[孕妇及哺乳期妇女用药]曾用猴进行繁殖研究，剂量高达人用量的10倍，发现本品可致流产。

该剂量在猴的血浆峰浓度约为人的2倍。

本品在动物中并未证实有致畸作用。

然而，在孕妇并未进行合适的、有良好对照的研究，因此本品不宜用于孕妇。

　　本品是否经乳脂分泌尚缺乏资料。

当乳妇应用200mg本品时，乳汁中不能检出该药。

然而，由于研究剂量较小，且本类药物的其他品种经乳汁分泌，加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。

[儿童用药]　18岁以下的患者禁用。

[老年患者用药]老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。

[药物相互作用]

1．尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。

2．本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除半衰期（t1/2b）延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。

3．环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。

4．本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。

5．丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。

6．本品与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。

7．多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。

8．去羟肌苷可减少本品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟喹诺酮类螯合，故不宜合用。

9．本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，血消除半衰期（t1/2b）延长，并可能产生中枢神经系统毒性。

[规格]0.1g

[贮藏]遮光，密封保存。

第二章工艺路线

2.1诺氟沙星工艺路线

诺氟沙星的合成工艺路线大致有两大类型：

一、经分子亲桉取代或环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；

二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。

目前，国外较多地采用第一类型合成路线：

即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。

3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）反应，再经GouldJacobs反应合成喹诺酮酸酯。

此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。

3-氯-4-氟苯胺

的合成

EMME的合成

在干燥的反应釜中加入原甲酸三乙酯，升温蒸出低沸物，物料温度<130℃时加入丙二酸二乙酯和无水氯化锌。

搅拌下滴加