19生物的技术药物制剂.docx

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19生物的技术药物制剂

第十九章生物技术药物制剂

一、概念与名词解释

二、判断题（正确的划√，错误的打x）

1.生物技术药物结构稳定，不易变质。

（）

酶比拟敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。

（）

氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二硫键的位置与其空间结构。

（）

4.蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。

（）

5.形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、X德华力、二硫键与配位键。

（）

β折叠的作用力是疏水键。

（）

测定蛋白质的二级结构。

（）

8.超临界溶液快速膨胀技术（RESS）系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料如此析出形成微球。

（）

9.超临界气体反溶剂技术（GAS）系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料如此析出形成微球。

（）

10.鼻粘膜给药常会产生肝脏首过效应。

〔〕

氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。

（）

三、填空题

、、与。

2.生物技术药物主要有、和类药物。

3.二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，一般有与。

4.蛋白质分子旋光性通常是，蛋白质变性，螺旋结构松开，如此其增大。

5.蛋白质的不稳定性主要是由结构中的与的破坏与生成引起。

6.由于共价健引起的蛋白质不稳定性主要包括、、、和。

7.蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、和。

8.蛋白质电泳迁移率是蛋白质所带与其的函数。

9.蛋白质类药物注射剂按外观状态可分为和。

10.液体剂型中蛋白质类药物的稳定化方法分为两类：

和。

11.液体剂熨中蛋白质药物的稳定剂有、、和等类型。

12.在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用与的工艺使形成固体状态以提高这类制剂的稳定性。

，如、、、等，以改善产品的外观和稳定性。

14.PLGA叫作，其结构中改变与的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。

15.蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括、、、等给药。

16.蛋白质药物口服给药主要存在四个问题：

①；②;③;④。

17.蛋白质是由许多氨基酸按一定顺序排列，通过相连而成的多肽链。

四、选择题

（一）单项选择题

1.以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂?

（）

2.蛋白质的高级结构是指蛋白质的（）

A.一、二、三、四级结构B.二、三、四级结构

3.用于测定蛋白质二级结构变化的光谱是（）。

A紫外光谱B红外光谱C荧光光谱D圆二光谱

4.所谓蛋白质的初级结构是指蛋白质的（）.

A二级结构B二级结构C.三级结构

冷冻枯燥产品中加人甘露醇是作（）。

A保湿剂

E.促进剂

6.组织溶纤酶原激活素在最稳PH条件下，参加带正电的精氨酸以增加蛋白质的〔〕

7.蛋白质类控释微球制剂可采用（）制备。

8.常会产生肝脏首过效应的给药系统是（）。

9.某些药物制成栓剂直肠给药疗效优于口服给药，这是因为（）。

10.以下哪一种方法最适于制备水溶性或大分子生物活性药物的脂质体（）.

注入法

11.根据生物技术药物结构性质，目前主要的给药途径是（）。

12.关于冷冻枯燥正确的工艺流程为（）。

→预冻→升华→枯燥

→预冻→枯燥→升华

→测共熔点→升华→枯燥

→测共熔点→枯燥→升华

13.药物制成无菌粉末的目的是（）。

A.防止药物挥发B.方便运输贮存

C.方便生产D.提高药物稳定性

①一⑤

①激素类药物宜制成（）。

②硝酸甘油宜制成（）。

③辅酶A宜制成（）。

④氯霉素宜制成（）。

⑤红霉素宜制成〔〕。

15.对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂〔〕。

E.溶胶型注射剂

16．圆二色谱可以测定蛋白质的〔〕。

A一级结构B二级结构C三级结构D四级结构

〔二）多项选择题

1.蛋白质类药物评价分析方法主要包括（）。

2.蛋白质的一般性质主要有（）。

3.蛋白质液体型注射剂常用缓冲液配制，缓冲液的作用是（）。

4.如下哪些是液体型蛋白质类药物的稳定剂?

（）

A.重金属B.缓冲液C.外表活性剂D.糖和多元醇

5.如下可作为液体型蛋白质类药物稳定剂的是（）。

A

6.蛋白质类控释微球制剂可采用（）制备。

7.为提高蛋白质类药物非注射给药生物利用度，一般采用（）。

8.吸收促进剂常用于提高蛋白质类药物非注射给药的生物利用度，其作用机制是〔）。

9.目前蛋白质类药物肺部给药系统存在的主要问题是（）。

的处方设计方法

（）。

11.以下关于生物技术药物的表示，不正确的答案是（）。

A.蛋白质注射液在等电点对应的pH下是最稳定的，溶解也最大

B.无机离子能使蛋白质的溶解度下降，所以在制备蛋白质注射液时，要防止使用无机盐类。

C适量的非离子型的外表活性剂能防止蛋白质的聚集

D.基因治疗中的非病毒载体，一般而言安全性比病毒载体好，但转染率相对较低

12.有关高分子溶液说法正确的答案是（）。

A当温度降低时会发生胶凝

13.药物制剂稳定性研究的X围包括（）等方面。

14.为增加易水解药物的稳定性，可采取（）等措施。

五、问答题

1.随着生物技术药物的开展，给药物制剂带来哪些新的挑战?

2.液体制剂中蛋白质类药物的稳定化方法有哪些?

3.冷冻枯燥过程中有时使蛋白质类药物失活，其主要原因是什么?

4.为什么说鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物比拟有前景的给药途径?

5.简要说明多肽类、蛋白质药物直肠给药系统有什么优势?

6.高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律是什么?

7.防止PLGA聚合物微球中高酸性微环境的处方学策略包括哪些方面?

8.造成PLGA聚合物微球中蛋白质药物不稳定的可能的原因有哪些?

9.影响聚合物PLGA中蛋白质药物释放行为的因素有哪些?

10.生物技术药物制剂的稳定性研究内容包括哪些方面?

六、处方分析与制备

处方胃蛋白酶25g

稀盐酸l0ml

单糖浆100ml

橙皮酊l0ml

5%尼泊金3ml

蒸馏水加至1000ml

处方辅酶A

甘露醇l0ml

水解蛋白5mg

葡萄糖酸钙lmg

七、处方设计与制备

胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，其注射剂疗效明确，但使用不方便。

请你根据《药效学》原理和胰岛素自身特点，从改变给药途径或剂型人手，设计一种新制剂，在保证疗效的根底上，解决注射剂给药不便的缺点。

参考答案

一、概念与名词解释

1.生物技术:

应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其他组织局部（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进展有益过程的技术。

2生物技术药物:

系指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。

3.生物活性检测:

系指利用体内模型或体外组织或活性蛋白多肽的特异性生物学反响，通过剂量（或浓度）效应曲线进展的定量方法。

4.离子导人技术:

系指荷电或中性分子在电场作用下迁移进人皮肤的技术。

肽链，即已折叠肽链在分子中的空间构型。

肽链骨架的折叠方式，一般有a螺旋和β折叠。

7.蛋白质的一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。

8.蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布

9.BCA法和MicroBCA法是利用蛋白质与工作试剂反响后在562nm处测定吸光度的方法。

10.免疫测定是采用免疫学方法，将蛋白质与含适当比例的特异抗体血清，即免疫血清（用动物免疫所得）混合，如此会形成沉淀，这种建立在沉淀反响根底上的免疫化学方法非常适合于蛋白质的定性与定量分析、蛋白质制剂（混杂有其他蛋白质）的均一性试验以与蛋白质混合物组分的鉴定。

该法也可作为蛋白质结构研究的辅助手段。

二、判断题

1.X2.√3.x4.x5.√6.x7.√

8.x9.√10.x11.x

三、填空题

1.基因工程、细胞工程、酶工程

2.多肽、蛋白质、核酸

3.α螺旋结构、β折叠结构

4.右旋、左旋性

5.共价键、非共价键

6.蛋白质的水解、蛋白质的氧化、外消旋作用、二硫键断裂与其交换

7.液相色谱法、光谱法、电泳法、生物活性测定与免疫测定

8.净电荷、分子大小

9.溶液型注射剂、冻干粉注射剂

10.改造其结构、参加适宜辅料

11.缓冲液、外表活性剂、糖和多元醇、盐类

12.冷冻枯燥、喷雾枯燥

13.甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐

14.聚丙交酯-乙交酯、丙交酯、乙交酯

15.鼻腔给药、口腔黏膜给药、直肠给药、肺部给药

16.在胃内酸催化降解、在胃肠道内的酶水解、对胃肠道粘膜的透过性差、在肝的首过效应

四、选择题

〔一〕单项选择题

1C2.B3.D5B6C7D8B9.C10.E112A13.D14①~⑤EABDC

〔二）多项选择题

1.ABCD2.BCD3BC4BCD5.ABCD6.ABD7ABCD

8ABD9.ABCD10.ADE11AB12ABD

13.ABC14.BD

五、问答题

1.由于生物技术药物多为多肽和蛋白质类，很容易受到酸、碱、温度等破坏，性质很不稳定，极易变质。

另外，这类药物对酸敏感又不易穿透胃肠道黏膜，故只能注射给药，使用很不方便。

还有这类药物对生物酶比拟敏感，这也是导致多肽、蛋白质类药物生物利用度低、体内稳定性差的原因。

因此如何将这类药物制成安全、有效、方便、稳定的制剂，是药剂学需要解决的问题。

2.在液体剂型中蛋白质类药物的稳定化方法可分为两类，一是改造蛋白质类药物的结构，如改变蛋白质一级序列，改变取代反响官能团和化学修饰的方法，以提高蛋白质空间伸展自由能，改变与溶剂接触的性质，从而提高药物稳定性;二是在液体制剂中加人适宜的稳定剂，提高蛋白质类药物稳定的附加剂主要有:

缓冲液、外表活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐、金属离子等。

3.蛋白质类药物冷冻枯燥过程中有时会使蛋白质类药物失活，其主要原因有两个方面:

一是从液态到固态的相变过程中，包在蛋白质周围的水分子被除去而失活;二是高浓度的盐和缓冲组分的结晶或缓冲液pKa对温度敏感而导致pH变化、浓缩时蛋白质有限的溶解度等均能导致蛋白质类药物失活。

4.鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物在非注射剂型中最有希望的给药途径之一，这是由于:

①鼻黏膜下具有丰富的动静脉、毛细血管、淋巴管的分布;②鼻黏膜外表具有大量的微小绒毛增加药物吸收面积;③鼻黏膜中消化酶相对较少;④药物可直接进人血循环，无肝脏首过效应。

5.作为多肽、蛋白质类药物给药系统，直肠给药具有:

①直肠内水解酶活性比胃肠道低，药物相对稳定;②直肠内PH接近中性，所以药物破坏较少;③直肠给药根本可防止肝脏首过效应，直接进人全身血液循环;④不受胃排空与食物的影响。

因此，直肠给药系统作为多肽类、蛋白质药物给药系统具有明显优势。

6.高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律包括:

（1）药物的不稳定通常发生在制备、储存和释放过程中。

而当用非水法制备时，释放过程中的稳定性尤其重要。

（2）造成蛋白质药物不稳定的机理有:

蛋白分子的伸展;水溶性或水不溶性聚集；水解;脱氨和氧化。

（3）在控缓释制剂制备过程中参加稳定剂BSA或海藻糖等保护剂可有效地降低蛋白质的不稳定性。

7.防止PLGA聚合物微球中高酸性微环境的处方学策略包括:

（1）加人抗酸性添加剂中和酸性降解产物;

（2）选用高乳酸比例聚合物从而降低其水解;

（3）通过增加聚合物的通透性加快