年产15吨的替米沙坦原料药车间工艺设计.docx

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年产15吨的替米沙坦原料药车间工艺设计

摘要

本设计为年产15吨的替米沙坦车间工艺设计。

在本设计中，我采用4-甲基-2-正内

基-1H-苯并咪哇-6-甲酸和N-甲基邻苯二胺为原料经过环缩合反应后，与4'-澳甲基联苯-2-甲酸甲酯发生取代反应，最后经过水解反应生成替米沙坦粗品的过程。

该设计的主要步骤为环缩合、取代反应、和水解反应，产率依次为71.2%、82%和86%。

根据任

务书要求，设定301天为基准，替米沙坦的年产量为15吨。

在本设计中，我们先是通过查阅文献资料对替米沙坦和及其原辅料中间产品各种物性参数进行了查询和记录，然后，了解了它的临床用途、不良反应和各种药理毒理反应。

然后根据设计绘制了工艺流程框图。

其次，我们以反应釜为单位进行了物料衡算，并且列出了反应釜的进出物料平衡表。

在以上基础上，完成物料衡算和设备选型，并绘制了带控制点的工艺流程图［1］。

然后根据《药品生产管理规范》等，并依据设计实际情况，进行了详细的劳动人员安排。

最后根据生产中的废弃物的性质和排出量，制定了合理利用和“三废处理”办法。

【关键词】年产15吨的替米沙坦；物料衡算；热量衡算

Abstract

Thedesignof15tonsoftelmisartanworkshopprocessdesign.Inthisdesign,Iuseis4-methyl-2-propylbenzeneand1h-imidazole-6-formicacidandN-methylo-phenylendiamineasrawmaterialafterringcondensationreaction,and-brominebiphenyl,4'-2-methylformatesubstitutionreaction,finallyafterhydrolysisreactionofalcoholtelmisartanprocess.Themainstepsofthedesignforthecycliccondensation,substitutionreaction,hydrolysisreaction,andtheyieldwas71.2%,82%and86%inturn.Accordingtothespecificationrequirements,setfor301daysasabenchmark,telmisartanoutputof15tons.

Inthisdesign,wefirstthroughtheliteraturedataoftelmisartananditsrawmaterialsofvariousphysicalparametersinthequeryoftheintermediateproductsandtherecords,then,tounderstanditsclinicaluse,adversereactions,andallkindsofpharmacologyandtoxicology.Thenaccordingtothedesigndrawingtheprocessflowdiagram.Second,weinthereactionkettlehascarriedonthematerialbalance,andliststhereactionkettleinandoutofthematerialbalance.Onthebasisofabove,completethematerialbalanceandequipmenttypeselection,anddrawaprocessflowchartwithcontrolpoints.Thenaccordingtothecodeforthepharmaceuticalproductionmanagement,etc.,andaccordingtothedesignoftheactualsituation,hascarriedonthedetailedlaborpersonnelarrangement.Finally,accordingtothenatureofthewasteintheproductionanddischarge,formulatemeasuresforreasonableutilizationand"threewastes".

【keyword]Annualoutputof15tonsoftelmisartan;Materialbalance;Heatbalance

摘要L…

AbstractI.L..

第一章产品概述1

1.1基本信息、化学结构、性状与规格1

1.1.1产品名称1

1.1.2化学结构、分子式、分子量1

1.1.3性状与规格1

1.2产品药理毒理2

1.3适应症与不良反应2

1.4用法用量3

1.5禁忌3

第二章生产工艺5

2.1生产工艺路线5

2.2生产工艺操作过程5

2.2.1环缩合反应式及操作步骤5

2.2.2取代反应式及操作步骤6

2.2.3水解反应式及操作步骤6

2.2.4包装7

2.3工艺流程框图7

2.4“三废”处理及综合利用7

2.4.1废气7

2.4.2废水7

2.4.3废渣7

第三章产品质量监测8

3.1原料及中间体的质量标准8

3.1.1原料的各项标准8

3.1.2中间体的质量标准8

3.2产品的质量标准9

3.2.1技术指标9

第四章物料衡算9

4.1计算方法与原则10

4.1.1物料衡算的目的10

4.1.2物料衡算的依据10

4.1.3物料衡算基准10

4.1.4替米沙坦合成工艺收率及所有原材料物性工艺参数10

4.1.5替米沙坦合成工艺年产量及工作日12

4.2各工段和岗位物料衡算12

4.2.1环合工段物料衡算12

4.2.2取代反应工段物料衡算14

4.2.3水解工段物料衡算15

4.2.4粉碎包装工序的物料衡算17

4.3物料流程框图17

第五章能量衡算17

5.1计算方法与原则18

5.1.1能量衡算的目的及意义18

5.1.2能量衡算的依据及必要条件18

5.1.3能量衡算基准18

5.2化合物比热的推算18

5.2.1固体原料比热的推算18

5.2.2液体有机化合物比热的推算19

5.2.3物质标准燃烧热估算（卡拉奇法）21

5.2.4物质溶解热估算22

5.2.5各工段各物质参数汇总22

5.3各工段热量衡算：

24

5.3.1环缩合工序：

25

5.3.2取代反应岗位：

27

5.3.3水解工段：

28

第六章设备选型31

6.1选型方法和原理31

6.1.1设备选型的目的31

6.1.2设备选型的依据31

6.1.3设备选型基准31

6.1.4假设或经验工艺参数31

6.2主要设备的选型31

6.2.1化合物2合成岗位的设备选型31

6.2.2化合物3合成岗位设备选型34

6.2.3替米沙坦合成岗位设备选型36

6.3带控制点的工艺流程图38

6.4平立面布置图38

第七章车间布置形式39

7.1车间布置的方法与原理39

7.1.1厂房布置39

7.1.2车间设备布置40

7.1.3洁净区的布置40

7.2车间人员配置41

7.2.1人员总体配置41

7.2.2各单元定员41

7.3生产岗位操作要求42

7.3.1环缩合岗位42

7.3.2取代反应岗位42

7.3.3水解反应岗位42

7.4车间安全42

7.4.1车间安全生产原则42

7.4.2个人防护守则43

7.4.3动火规定43

7.4.4安全用电43

7.4.5动力使用43

7.5GMP车间布置图43

小结44

致谢46

参考文献47

附录1设备一览表48

附录2工艺流程框图

附录3物料流程图附录4带控制点的工艺流程图

附录5平立面布置图

附录6GMP车间布置图

第一章产品概述

替米沙坦为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。

适用于I期和II期高血压。

替米沙坦（telmisartan）是一种血管紧张素II型受体（ATI）,它可以通过与ATI跨膜区内的氨基酸相互作用，占据血管紧张素R和ATI结合的空间，从而阻断二者的结合，在受体水平阻断了血管紧张素n的效应。

在临床上主要用于治疗高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病，并在改善卒中引起的认知功能下降和改善抑郁等情绪障碍等疾病的作用成为历年来的关注焦点。

本品是长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，与其它类抗高血压

药物相比，具有受体作用的专一性、抗高血压作用显著、具有良好的利尿作、能改善心肌狭窄障碍。

1.1基本信息、化学结构、性状与规格

1.1.1产品名称

中文名称：

替米沙坦

中文别名：

4-{[2-正内基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唾-2-基）苯并咪唾-1-基]甲

基}联苯基-2-竣酸

英文名称：

Telmisartan

CASt:

144701-48-4

分子式：

C33H30N4O2

分子量：

514.63

密度：

1.162g/cm3

沸点：

780.446°Cat760mmHg

闪点：

425.798°C

蒸汽压：

0mmHgat25C

1.1.2化学结构、分子式、分子量

分子式：

C33H30N4O2

分子量：

514.63

1.1.3性状与规格

本药为白色或类白色结晶性粉末。

片剂：

50mg/片。

1.2产品药理毒理

替米沙坦是一种特异性血管紧张素R受体（ATI型）拮抗剂。

替米沙坦替代血管紧张素II受体与ATI受体亚型（已知的血管紧张素II作用位点）高亲和性结合[1]。

替米沙坦在ATI受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与ATI受体结合，该结合

作用持久⑵。

替米沙坦对其他受体（包括AT2和其它特征更少的AT受体）无亲和力网。

上述其它受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素II水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知[4]。

替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道[5]0替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。

在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素II引起的血压升高。

抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。

首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。

在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。

替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。

在直接比较两种高血压药物的临床试验研究中，替米沙坦治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。

1.3适应症与不良反应

替米沙坦临床上用于：

治疗原发性高血压。

不良反应：

①全身反应：

后背痛（如坐骨神经痛）、胸痛、流感样症状、感染症状（如泌尿道感染包括膀胱炎）；

②中枢和外周神经系统：

眩晕；

胃肠道系统：

常见：

腹痛、腹泻、消化不良、胃肠功能紊乱；④肌肉骨骼