系统性红斑狼疮最新进展.docx

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系统性红斑狼疮最新进展

一、SLE的病因及发病机制

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种复杂的异质性自身免疫病，以出现多种自身抗体为特征，可以累及多个系统。

SLE的发病机制中有多种因素的参与，其机制可能与患者体内致病性自身抗体、免疫复合物及Ｔ细胞和自然杀伤（NaturalKiller，ＮＫ）细胞功能失调有关。

其具体的病因和发病机制迄今未明。

有研究认为，SLE是在遗传因素导致的遗传易感性的基础上，在病毒感染或激素环境等促发因素的作用下，机体的免疫系统发生功能紊乱导致自身耐受丧失而引起的。

1、遗传因素

SLE的易感性与遗传因素有关，Deapen等对患有SLE的双胞胎进行的流行病学研究表明，单卵双胞胎的同病率可达25％，而双卵双胞胎的同病率仅为2％。

最近，人们使用基因组筛查来定位与狼疮易感性有关的基因，几乎每条染色体都被检测过，检测结果发现，许多基因都与SLE的发病有关，其中Johanneson等仅在1号染色体上就检测到了6个优势对数评分（Logscore）超过1.5的连锁区域。

但是许多关于基因与SLE的相关性的研究结果并不一致，如血管紧张素转化酶基因，某些主要组织相容性复合体基因等，这种不一致的结果可能是由于不同人群中等位基因频率的不同而造成的。

2、免疫因素

SLE患者血清中出现的大量自身抗体说明了自身反应性B细胞的存在和活化，B细胞的活化和存活有赖于T细胞的调节，自身反应性B细胞的增殖与T细胞抑制功能的异常有关。

CD4+CD25+调节性T细胞是具有免疫抑制作用的T细胞亚群，在自然条件先处于无能状态，可通过直接接触或分泌IL-10、TGF-B等的方式发挥负向调节作用，抑制其它CD4+和CD8+T细胞的功能以及B细胞的抗体合成，它的抑制作用不具有抗原特异性，且与其细胞表面的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4，CTLA4）和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoidinducedtumornecrosisfactorreceptor,GITR）家族相关基因（familyrelatedgene）的表达密切相关。

CD4+CD25+调节性T细胞的免疫抑制活性和细胞数量决定了CD4+CD25+调节性T细胞介导的抑制反应水平。

SLE患者的CD4+CD25+调节性T细胞功能异常，Crispin等研究发现，活动性SLE患者体内CD4+CD25+调节性T细胞的数目较健康对照和非活动性SLE患者明显下降，CD4+CD25+调节性T细胞数目减少，免疫抑制能力下降，使得其对过度活化的自身反应性B细胞的抑制能力减弱。

抗双链DNA抗体是SLE患者体内出现的特征性抗体之一，进一步研究发现，CD4+CD25+调节性T细胞可以通过细胞间直接接触的方式抑制B细胞产生抗双链DNA抗体。

Lee等的研究数据表明，活动性SLE患者的CD4+CD25+调节性T细胞减少，且其减少的程度与疾病的活动性和患者血中抗双链DNA抗体的水平呈负相关。

述作用使得机体自身耐受被打破，自身反应性T、B细胞活化，自身抗体和含染色质成分的自身抗体自身抗原免疫复合物形成，这些反过来又可以进一步诱导并维持DC成熟，形成恶性循坏，使疾病不断进展。

3、性激素的作用

SLE的发病表现出女性优势，主要累及脑力和体力处于最佳状态的育龄期女性，男女患病比为1：

9，SLE的这种女性优势表现的原因至今未明，或许与性激素的作用有关。

3．1雌激素目前关于雌激素在狼疮发病中的作用尚未有一致的结论，在实验性SLE鼠，经抗雌激素抗体或雌激素受体拮抗剂他莫昔芬处理后其异常的细胞因子水平恢复正常，自身抗体IgG3亚型减少。

但是，另有研究显示怀孕SLE患者当随着孕期延长狼疮活动性增加时，体内血清雌二醇水平与年龄相匹配的对照组孕妇相比异常降低，非芳香化的男性激素并没有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活动，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬的使用也未改善疾病活动性反而加重。

因此，雌激素在SLE中的作用究竟是正向的还是负向的还有待于进一步研究。

3．2睾酮睾酮为雌二醇的前体物质，在男性与女性体内均可存在，通常作为免疫抑制剂使用。

在合并有克兰费尔综合征（患者性染色体组为XXY型，表现为小睾丸，精子缺乏与不育，尿中促性腺激素排泄增加，患者身高体长）的SLE患者在接受睾酮治疗后，SLE的临床症状得到缓解。

4、环境因素

光过敏是SLE患者的一个常见症状，紫外线照射可使得易感个体出现皮疹甚至全身性反应。

某些患者对紫外线高度敏感，据报道有一例患者的皮肤狼疮因暴露于影印机发射的紫外线中而恶化。

Sonthelmer对紫外线诱发狼疮的可能机制加以综合后得出如下假设：

抗Ro抗体与光过敏皮疹的发生相关，紫外线照射使得促炎细胞因子释放增多以及角质细胞凋亡率增高，导致包括Ro抗原在内的自身抗原暴露和后续的角质细胞的细胞毒反应，从而诱发SLE或使SLE症状加重。

综上所述，SLE是一种由多种因素参与并相互作用而引起的复杂的自身免疫性疾病，对于SLE研究已取得了极大的成绩，我们对它的认识也越来越深入。

尽管SLE的病死率在过去十年里逐渐降低，它仍然是一种严重威胁人类健康的疾病，对SLE病因学的进一步研究，将为SLE的治疗提供更好的靶点。

5.其他因素

研究提示细胞因子失衡、人ATG-5基因变异及循环Tfh细胞增加均与SLE发病相关，E2泛素结合酶UBE2L3可能是SLE治疗的新靶点。

二、系统性红斑狼疮的诊断标准

1、在以往的研究中,很多研究对系统性红斑狼疮的临床诊断标准进行了总结。

当前系统性红斑狼疮的诊断标准为11条,即面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常。

我国在对系统性红斑狼疮患者实施临床诊疗时,使用这一分类标准的特异性和敏感性均较高,能够达到96％左右。

但仍需注意的是,使用这一标准在发病早期无法起到较好的诊断效果。

因此在2009年,ACR会议上对系统性红斑狼疮的分类标准进行了修订。

在分类标准上,将其分为了急性或亚急性皮肤狼疮表现、口腔或鼻咽部溃疡、慢性皮肤狼疮表现、炎性滑膜炎、非瘢痕性秃发、肾脏病变、浆膜炎、白细胞减少、溶血性贫血。

通过这一方法可在患者发病早期对其症状进行较好的观察和分析,可对系统性红斑狼疮患者起到更好的诊断效果。

2、对系统性红斑狼疮的免疫学标准

在对系统性红斑狼疮患者实施免疫学诊断室,其标准为6条。

１.抗-dsDNA抗体滴度至少为实验室标准。

２.抗-Sm抗体呈现出阳性。

３.ANA滴度高于实验室标准。

４.补体出现了降低。

５.狼疮抗凝物阳性/梅毒血清试验假阳性/抗心磷脂抗体为正常水平的至少2倍。

在确诊条件方面,若患者在实施肾脏病理诊断后确诊为狼疮性肾炎并且出现了抗dsDNA抗体或ANA抗体阳性,则能够被确诊为系统性红斑狼疮。

另外若患者符合其中的4条诊断标准，也可被确诊为系统性红斑狼疮。

免疫学诊断标准的敏感性和特异性均较高，可达到90％以上，在临床诊断中能够起到较好的诊断效果。

3、对系统性红斑狼疮患者的鉴别诊断和判断标准

在鉴别诊断方面,需要和类风湿性关节炎、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、药物性狼疮、皮炎等疾病进行鉴别诊断。

而在对患者实施病情判断中，对病情严重性的诊断需要按照患者受累器官的严重程度和部位等信息进行分析。

若患者出现了脑部受累等症状，则表示其病变已经非常严重。

若患者出现了肾脏类的病变,则表示其症状严重性高于仅出现了皮疹和发热等不严重症状的患者。

而若患者出现了其他并发症，例如糖尿病、高血压和感染等疾病，其症状显示较为严重。

3、临床表现

SLE好发于生育年龄女性，多见于15～45岁年龄段，女：

男为7～9：

1。

在美国多地区的流行病学调查报告，SLE的患病率为14.6～122／10万人；我国大样本的一次性调查（>3万人）显示SLE的患病率为70／10万人，妇女中则高达113／10万人。

SLE临床表现复杂多样。

多数呈隐匿起病，开始仅累及1～2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些患者起病时就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。

SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。

1.1SLE常见临床表现

鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变；SLE的皮肤损害包括光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。

SLE口或鼻黏膜溃疡常见。

对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。

发热、疲乏是SLE常见的全身症状。

1.2SLE重要脏器累及的表现

1.2.1狼疮肾炎（LN）：

50％一70％的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。

LN对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。

世界卫生组织（WHO）将LN病理分为6型：

l型为正常或微小病变；Ⅱ型为系膜增殖性；Ⅲ型为局灶节段增殖性；1V型为弥漫增殖性；V型为膜性；Ⅵ型为肾小球硬化性。

病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义，通常I型和Ⅱ型预后较好，Ⅳ型和Ⅵ型预后较差。

肾脏病理还可提供LN活动性的指标，如肾小球细胞增殖性改变、纤维素样DOI：

10．3760／eraa．j．issn．1007—7480．2010．05．016坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润，肾小管间质的炎症等均提示LN活动；而肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和问质纤维化则是LN慢性指标。

1.2.2神经精神狼疮：

轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。

在除外感染、药物等继发因素的情况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。

以弥漫性的高级皮层功能障碍为表现的神经精神狼疮，多与抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白（RibsomalP）抗体相关；有局灶性神经定位体征的神经精神狼疮，又可进一步分为2种情况：

一种伴有抗磷脂抗体阳性；另一种常有全身血管炎表现和明显病情活动，在治疗上应有所侧重。

横贾I生脊髓炎在SLE不多见，表现为下肢瘫痪或无力伴有病理征阳性。

脊髓的磁共振检查有助明确诊断。

1.2.3血液系统表现：

贫m和（或）n细胞减少和（或）血小板减少常见。

贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。

短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coomb’s试验阳性。

SLE可出现自细胞减少，但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少，需要鉴别。

血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。

部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和（或）脾肿大。

1.2.4心脏、肺部表现：

SLE常出现心包炎，表现为心包积液，但心包填塞少见。

可有心肌炎、心律失常，重症SLE可伴有心功能不全，提示预后不良。

SLE可出现疣状心内膜炎（Libman—Sack心内膜炎），目前临床少见。

可有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图sT_T改变，甚至出现急性心肌梗死。

除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成，可能是冠状动脉病变的另2个主要原因。

肺脏方面常出现胸膜炎，如合并胸腔积液其性质多为渗出液。

狼疮性肺炎的放射学特征是阴影分布较广、易变；SLE所引起的肺脏间质性病变主要是处于急性和亚急性期的肺问质磨玻璃样改变