阿法替尼.pptx

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阿法替尼,翳安内部培训资料,阿法替尼,机理：

表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。

阿法替尼可以与EGFR、HER2及HER4激酶区结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自动磷酸化，导致ErbB信号通路的下调。

适应症：

EGFR阳性的转移性非小细胞肺癌；之前治疗过的转移的肺鳞癌。

用法：

口服，40mg，1次/天，进餐前至少1小时或后2小时服用。

价格：

每瓶规格30mg/40mg/50mg30片，月均约20000RMB。

阿法替尼之EGFR,适应症：

EGFR阳性的转移性非小细胞肺癌。

临床试验：

LUX-LUNG临床试验系列（LUX-Lung1-8）。

LUX-Lung2,1.不良反应：

腹泻、皮疹、指甲毒性、消化道毒性等。

LUX-Lung3,1.试验还进行了EGFR突变的亚组分析，具有常规突变（L858R/DEL19）的患者比其他突变患者对阿法替尼的治疗生存优势更大。

对于DRL19的患者OS也得到改善（46.9:

31.5月）。

2.不良反应：

腹泻、皮疹、指甲毒性、消化道毒性等。

LUX-Lung6,突变亚型分析：

汇总LUX236的不常见突变的患者，分为三组，18-21外显子点突变的患者为1组，新出现的T790M或与其他突变共同存在的患者为2组，20外显子插入的患者为3组。

结论：

阿法替尼对某些亚型，尤其是Gly719Xaa,Leu861Gln,andSer768Ile有疗效。

对其他突变型活性少。

在新发T790M突变的患者及20外显子插入突变的患者临床疗效较低。

LUX-Lung236,LUX-Lung1,1.试验中有效的定义是TKI类抑制剂治疗时间12周。

2.不良反应：

腹泻、皮疹、指甲毒性、消化道毒性等。

严重的不良反应发而后发生率是10%。

LUX-Lung4,1.试验中2例患者获得性T790M：

L858R+T790M,DEL19+T790M。

使用阿法替尼后SD分别9个月和1个月。

附加结论：

对于一代获得性耐药的NSCLC有效。

2.不良反应：

腹泻（100%）、皮疹（91.9%）。

LUX-Lung7,Afatinibdemonstratedsignificantlyimprovedresponseratesvsgefitinib,10,Improvedobjectiveresponseanddiseasecontrolratesvsgefitinib（ORR:

70%vs56%,P=0.0083;DCR:

91.3%vs87.4%）Longerdurationofresponsevsgefitinib（10.1vs8.4months,respectively）,ParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology（ESMO）ASIA,Singapore,20thDecember2015.,Objectiveresponsebyindependentreview（secondaryendpoint）,P=0.0083,Afatinib,Gefitinib,11,Afatinibdemonstrateda27%reductioninrelativeriskofdeathorprogressioncomparedtogefitinib,ParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology（ESMO）ASIA,Singapore,20thDecember2015.,Patientstwiceaslikelytobealiveandprogressionfreeat2yearswithafatinibvsgefitinib（18%vs8%,respectively）,Progression-freesurvivalbyindependentreview（primaryendpoint）,Timeofprogressionfreesurvival（months）,0,3,6,9,18,21,12,15,24,42,Hazardratio0.73（95%CI,0.57-0.95）P=0.0165,Afatinib（n=160）,Gefitinib（n=159）,Median（months）,11.0,10.9,27,30,33,36,39,12,Patientsremainedontreatmentsignificantlylongerwithafatinibthanwithgefitinib,TTFisthetimefromrandomisationtodiscontinuationforanyreason,allowingcontinuationoftreatmentifphysiciansconsiderpatientstobereceivingclinicalbenefit,ParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology（ESMO）ASIA,Singapore,20thDecember2015.,27%significantreductioninrelativeriskoftreatmentfailurevsgefitinib（P=0.0073）Overallsurvivaldatanotyetmature,Timetotreatmentfailure（months）,0,3,6,9,18,21,12,15,24,42,Hazardratio0.73（95%CI,0.58-0.92）P=0.0073,Afatinib（n=160）,Gefitinib（n=159）,Median（months）,13.7,11.5,27,30,33,36,39,Timetotreatmentfailure（primaryendpoint）,13,PatternofAEsconsistentwiththeknownprofilesofbothagents,ALT=alanineaminotransferase;AST=aspartatetransaminase;ILD=interstitiallungdisease.ParkKetal.AbstractLBA2andoralpresentation.EuropeanSocietyforMedicalOncology（ESMO）ASIA,Singapore,20thDecember2015.,*PreferredtermsofAEs.4casesofILDwithgefitinib,3ofthemgrade3,nocaseofILDwithGIOTRIFR.1caseofgrade4diarrhoeawithGIOTRIF,1caseofgrade4ALTwithgefitinib.,LUX-Lung5,1.此实验分两阶段，一阶段是对1线化疗失败，及吉非替尼/厄洛替尼治疗初始疾病控制（12周）后失败的患者进行阿法替尼单药（50mg）治疗。

1154例接受阿法替尼治疗的患者中223例患者疗效12周，之后进展的患者再以2:

1的比例分别分配至联合组和单药化疗组。

2.两组3/4级的不良反应发生率：

48.5%：

30.0%。

LUX-Lung8,LUX-LUNG系列试验汇总,LUX-LUNG2,LUX-LUNG4,LUX-LUNG6,LUX-LUNG1,LUX-LUNG3,阿法替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC，临床受益,阿法替尼治疗一代TKI耐药的NSCLC，临床受益,LUX-LUNG5,LUX-LUNG7,LUX-LUNG8,阿法替尼进展后的持续治疗价值、与化疗联合,阿法替尼与吉非替尼头对头试验一线治疗EGFR突变的NSCLC，数据不成熟,阿法替尼二线治疗鳞癌，新适应症,阿法替尼之HER2,Refer：

JulienMazieres,SolangePeters,BenoitLepage，etal.LungCancerThatHarborsanHER2Mutation：

EpidemiologicCharacteristicsandTherapeuticPerspectives。

LungCancerThatHarborsanHER2Mutation,HER2突变在约2%的NSCLC中出现。

突变类型主要是20号外显子的插入。

16例HER2突变的患者，接受了抗HER2的药物治疗。

ORR50%，DCR82%，PFS5.1个月。

其中曲妥珠为基础的治疗DCR93%，3例接受阿法替尼患者均出现疾病控制。

其他的HER2靶向药物无疗效。

阿法替尼与HER2的临床前试验,临床前试验：

1.在HER2扩增的细胞系（H2170,Calu-3）及HER2突变细胞系（H1781）中，阿法替尼可抑制HER2及EGFR的自磷酸化及其下游通路，抑制肿瘤生长。

其他HER2或EGFR阴性的细胞系则未出现肿瘤抑制效应。

2.在H2170及H1781肿瘤细胞形成的异体移植肿物上也展现出抑制效应。

阿法替尼与HER2个案报道,Refer：

Clinicalactivityofafatinib（BIBW2992）inpatientswithlungadenocarcinomawithmutationsinthekinasedomainofHER2/neu,个案报道：

患者，女性，71岁，无吸烟史，初诊III期腺癌，4周期GP方案，疗效评价PR，4周期GP，PD。

基因检测：

HER220号外显子的突变，开始使用阿法替尼，50mg/d，8天后出现影像的PR，代谢的CR，维持3个月后出现肿瘤的再次生长。

患者共使用阿法替尼9月，自服用后生存期达到1年。

阿法替尼与HER2在研临床试验,在研临床试验,阿法替尼与HER2扩增,1.研究表明，HER2扩增在肺癌里并不是驱动因素，可能只是中间调节因素，且检测显示部分HER2蛋白扩增的患者其her2基因并没有拷贝数扩增。

且以HER2扩增为基础筛查的肺癌患者采用抗HER2类药物治疗无效。

所以，在肺癌中，以HER2突变为最佳适应症。

HER2扩增的适应症未知。

2.既往试验中有HER2高表达的肺癌患者对曲妥珠/拉帕替尼有效。