新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较.docx
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新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较
新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较
国家局近日公布了《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》，其中药品注册分类大家之前均已有了解，此次征求意见稿
并无大的变化。
不过有两点内容应引起关注，一是监测期的变化，二是该方案中对于3类、4类申报资料的要求的区别。
下面就3类与4类原料药申报资料的区别进行汇总如下：
（1）3类申报资料要求与387号文一致，没有变化。
而4类申报资料的要求应该是新撰写修订的，其中的许多要求更加具体、明确，
便于研究人员理解操作，支持！
（2）4类申报资料要求中多次提到了参考ICH相关指导原则，说明国内的研发与审评更加的与国际接轨了，研发人员更应该好好的研
读ICH的相关指导原则。
（3）4类申报资料要求中多次提到了杂质研究，可见目前仿制药（特别是原料药）杂质研究仍然是高度关注的重点。
（4）4类申报资料要求中明确了一些概念，并且与目前国内的核查要求衔接更加紧密，例如关键起始物料的供应商审计，应引起大家
的重视。
（5）4类中明确要求申报时需要提交12个月的长期稳定性试验数据，如此一来，国内仿制药研发的进度又会减慢了。
1
3类原料药（仿制国外上市、国内未上市）
项目编号4类原料药（仿制国内上市）区别及点评
387号文《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》
2.3.S.1基本信息
原料药的中英文通用名、化学名，应与中国药典2.3.S.1.1药品名称原料药的中英文通用名、化学名。
明确应与药典或上市品一致。
或上市产品一致。
原料药的结构式，应与中国药典或上市产品一2.3.S.1.2结构原料药的结构式、分子式、分子量。
同上
致。
原料药的主要物理和化学性质：
性状（如外观，颜
色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，
4类未做要求，不知道是不是溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产
2.3.S.1.3理化性质无
遗漏了。
的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），
生物学活性等。
本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产
工艺的概况，并说明已有的资料是否能充分证明
相比3类，4类在该部分有一
2.3.S.2生产信息
生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格
个总体要求。
的原料药。
2
明确生产商的全称、生产地址（省、市、区县、
生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场
相比3类，4类要求的更加具
2.4.S.2.1生产商
街道、门牌号、邮编）、生产车间，应与申请表、
所的地址。
体。
证明文件、生产现场检查报告等一致。
（1）反应式：
提供反应方程式，明确反应试剂、
溶剂、催化剂与反应条件。
（1）工艺流程图：
参见申报资料3.2.S.2.2（注明
（2）工艺描述：
页码）。
按反应路线简述各步反应的反应类型（氧
（2）工艺描述：
按反应路线简述各步反应的反应
化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等）。
类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），
以目前生产的最大批量为例，简述各步反应
相比3类，4类要求的更加具
生产工艺各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终
的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重体，并且工艺描述应以最大批2.3.S.2.2
和过程控产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件
量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中
量为例，不同于3类要求以注制（如高温、高压、深冷等）应说明。
详细内容参
间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控册批为代表。
见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
制等。
（3）生产设备：
参见申报资料3.2.S.2.2（注明页
明确中间反应的控制方法及依据，说明精制
码）。
条件的依据（文献依据、实验依据），对于涉及（4）大生产的拟定批量：
kg（g）/批。
异构体的反应应说明如何控制异构体。
（3）生产设备：
列表提供本品的实际生产线的
3
主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作
原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步
骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。
如不匹
配，应提供充分的依据。
（4）大生产的拟定批量（××kg/批）：
说明大生
产的批量及其制定依据。
如拟定的批量超出了目
前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范
围，应提供放大研究的依据。
简述主要生产用物料（如起始物料、催化剂等）
的来源、质量控制项目与限度等。
4类相比3类首次明确了关键对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起
起始物料的界定（离终产品三
生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因
步以内）；并且提到了关键起始
2.5.S.2.3物料控制
化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标
物料的供应商审计问题，这也等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）
准、质检报告，并根据其对后续工艺的影响制订
是目前核查过程中非常关注的原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂
重点，应引起研发单位的重视。
质限度与含量）的制定依据。
简述关键的起始物料的供应商审计要求。
4
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范
关键步骤围，明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。
关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或
2.6.S.2.43.2.S.2.6（注明页码）。
和中间体提供各中间体的控制标准，若涉及异构体的反要求基本相同。
的控制应，应明确异构体控制的标准，并说明确定的依
中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明
页码）。
据。
无菌原料药：
工艺验证方案（编号：
--，版本号：
无菌原料药：
简述工艺验证报告的主要内容：
验
--）和验证报告（编号：
--，版本号：
--）参见申
证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容要求基本一致。
同样是无菌原
报资料3.2.S.2.5（注明页码）。
（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及料药需要提供工艺验证报告，
其他原料药：
工艺验证方案（编号：
--，版本号：
主要设备，验证的结论。
而非无菌原料药可以只提供工
工艺验证--）和验证报告（编号：
--，版本号：
--）参见申
其他原料药：
简述工艺验证方案的主要内容：
拟艺验证方案及验证承诺书。
但
2.4.S.2.5
和评价验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要
报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方是4类中明确了工艺一致性
案（编号：
--，版本号：
--）和批生产记录（编号：
内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产（申报资料、空白批生产记录、
--，版本号：
--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注SOP等）要求，这也是目前核
线及主要设备，验证的可接受标准。
以附件形式
明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注
提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与查的重点，研发单位应关注。
明页码）。
今后正常生产本品的SOP保持一致）。
生产工艺简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自简要说明工艺路线的选择依据，明确是参考文献或
2.4.S.2.6
要求基本一致。
的开发行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主自行设计。
5
要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线简述在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进
等的变化）。
详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明
行了工艺条件的优选与放大研究，并提供相关的综
页码）。
提供工艺研究数据汇总表。
述资料与实验数据的汇总表。
简述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批
量、设备、关键工艺参数以及工艺路线等的变化），
可列表描述。
工艺开发过程中生产工艺的主要变化及理由以表
格方式列出。
提供工艺研究数据汇总表。
2.7.S.3特性鉴定
（1）结构确证
（1）结构确证
列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品
IR、UV、NMR、MS等）和结果。
详细信息参见
的来源及纯度。
结构和理列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、
申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。
2.5.S.3.1
要求基本一致。
化性质说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品IR、UV、NMR、MS等）和结果。
的来源及纯度。
对结构确证结果进行评价，充分证明样品的结构
（2）理化性质
（包括构型）是正确无误的。
详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。
（2）主要理化性质
6
多晶型的研究方法和结果：
说明多晶型的研究方法和结果：
溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：
说明溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：
粒度检查方法和控制要求：
明确粒度检查方法和控制要求：
应结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备
工艺（中间体、副产物）、降解产物等，对原料
药可能存在的杂质进行全面的分析和研究。
按表
相比3类，4类中要求的更加
2.8.S.3.2杂质按表格方式列明已鉴定的杂质。
格方式列出。
结合起始原料和本品的制备工艺，具体，基本给出了杂质谱研究
简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的大致思路。
的分析和研究结果，并制定合理的控制策略。
明
确各杂质对照品的来源、批号、纯度等信息。
原料药的
2.6.S.4
质量控制
按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可按表格方式提供质量标准（方法不必详细描述，可
4类相比3类增加了与相关药2.3.S.4.1质量标准
简述为HPLC，或中国药典方法等）。
质量标准详细简述为HPLC，或中国药典方法等），并与其他药典
典的比较项目。
信息参见申报资料3.2.S.4.1（注明页码）。
标准（如，BP、USP、EP等）进行比较。
列明各色谱方法的色谱条件：
有关物质、残留溶详述各主要质量控制项目（有关物质、残留溶剂、2.3.S.4.2分析方法
同上
剂、含量等。
含量等）的分析方法及其优选、确定的过程，并
7
分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明
对其他药典收载的主要项目（如，有关物质、异
页码）。
构体、含量等）的方法列表进行比较。
按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结
要求基本一致。
不过4类单独
果。
分析方法按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。
把杂质分析方法拿出来强调，2.3.S.4.3
杂质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对
的验证可见目前国内的仿制药审评要
照品进行验证，以充分证明该分析方法确实能有
详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）
求依然非常关注杂质研究。
效地检出相应的杂质。
批检验报三个连续批次（批号：
）的检验报告参见申报资料简述三个连续生产的验证批或生产批样品的批
2.9.S.4.4
要求基本一致。
告3.2.S.4.4（注明页码）。
号、检验结果。
简述质量标准制定依据：
包括各检测项目的是否
纳入质量标准的依据、限度的制定依据。
提供本品与已上市原研发厂生产的原料药（或制
4类要求更加具体，并且再次质量标准质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申剂）的质量对比资料，可列表比较。
明确是否有
2.7.S.4.5
单独把杂质研究拿出来强调，
制定依据超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导
报资料3.2.S.4.5（注明页码）。
可见对杂质研究的重视程度。
原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究，以
证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致
的，且杂质含量不高于原研厂产品。
8
药典对照品（含杂质对照品）：
来源、批号、含
药典对照品：
来源、批号。
量。
2.10.S.5对照品
自制对照品：
简述含量和纯度标定的方法及结果。
要求基本一致。
自制对照品（含杂质对照品）：
简述含量和纯度详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）。
标定的方法及结果。
包装材料按表格方式提供包材信息。
详细信息参见申报资
2.8.S.6
按表格方式提供包材信息。
要求基本一致。
和容器
料3.2.S.6（注明页码）。
2.5.S.7稳定性
稳定性总2.3.S.7.1
按表格方式提供样品信息。
按表格方式提供样品信息。
要求基本一致。
结
上市后稳
定性承诺4类在主要研究信息汇总表中
详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）。
2.3.S.7.2
无
和稳定性拟定贮存条件和有效期。
没有要求提交稳定性承诺书。
方案
按下表简述研究结果。
4类中要求更加具体，并再次
应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否
稳定性数按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资强调了与上市品的杂质对照研
有超过鉴定限度的杂质，并对其进行必要的定性
2.3.S.7.3
据究。
可见杂质研究仍然是目前
研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构
料3.2.S.7.3（注明页码）。
仿制药（特别是对于原料药来
是一致的，且杂质含量不高于原研厂近效期的产
9
品。
讲）研究的一项非常重要的内
容。
2.11.S.1基本信息
提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘
（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的
2.9.S.1.1药品名称明确应与药典或上市品一致。
名称）。
名称），应与中国药典或上市产品收载一致。
提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立
2.6.S.1.2结构
体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典同上
体结构和多晶型现象应特别说明。
或上市产品收载一致
提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载
提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信
和默克索引等），具体包括如下信息：
性状（如外息：
性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸
4类相比3类，此处明确规定观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离
2.4.S.1.3理化性质
了要与上市品或药典收载的理
解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制
常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、
化性质进行比较研究。
剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水溶剂化物、或水合物），粒度等。
合物），粒度等。
列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理
化性质比较研究的资料。
10
2.12.
S.2生产信息
生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、3.2.S.2.1生产商
要求一致。
真以及生产场所的地址、电话、传真等。
传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
（1）工艺流程图：
按工艺步骤提供工艺流程图，
（1）4类工艺流程图要求明确
（1）工艺流程图：
按合成步骤提供工艺流程图，
标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料副产物的产生及控制方法。
标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原
（2）4类的工艺描述要求以最
药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、
大生产批量为代表，不同于3
料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的类以注册批为代表。
并且要求
化学结构式。
产生及控制方法。
更加细化，便于操作，支持！
生产工艺
（2）工艺描述：
按工艺流程来描述工艺操作，以
（2）工艺描述：
以目前生产的最大批量为例，（3）生产设备的要求4类相比
2.10.S.2.2
和过程控
注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步按工艺流程来详细描述各步工艺操作。
列明各反3类更加具体。
此处有些不太制
收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反理解，注册时提供的最大生产
及中间体的质控指标。
应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与批量可以与实际生产线不一
（3）生产设备：
提供主要和特殊设备的型号及技
指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中致，可是要求提供相应的放大
术参数。
间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工研究与验证的试验依据，那不
（4）说明大生产的拟定批量范围。
艺参数以及中间体的质控指标。
就是还需要在生产线上进行验
（3）生产设备：
列表提供本品实际生产线的主
证，或是至少在实际生产线进
11
要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原行试生产。
所以申报提交的最
理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤大批量工艺还是应该已在实际
等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。
如生产线上进行。
现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际
（4）此处同上，个人理解拟定
生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的商业化生产规模应是同一生
的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺产线上的最小与最大生产量，
验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地并且在研究阶段应分别进行最
生产出合格的原料药。
大与最小规模的试生产，至于
（4）说明大生产的拟定批量范围及其依据。
如
注册批可以选择中间批量或是
拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最最小批量。
大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。
按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生
4类相比3类更加明确了关键产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、
起始物料的界定，以及对于关
溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。
提供以溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。
提供
2.13.S.2.3物料控制
键起始物料的研究内容，及应
上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提
该提交的供应商研究资料及原内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并
料药生产商研究资料。
必要的方法学验证资料。
提供必要的方法学验证资料。
12
对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原对于外购的起始原料，如离终产品仅三步化学反
则、技术要求提供其制备工艺资料。
应以内，为避免对原料药的质量引入不可控因
素，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供
其制备工艺资料，并对杂质进行全面的分析和控
制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入
终产品的杂质（如，无机杂质、有机杂质、有机
溶剂等），在此基础上采用适当的（必要时经规
范验证的）分析方法进行控制，并根据各杂质对
后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度
要求。
应提供生产商出具的制备工艺、内控质量
标准、质检报告，详细提供原料药厂制订的内控
标准以及内控标准（尤其是杂质限度与含量）的
制定依据。
列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工4类更加明确了对于关键工艺关键步骤
艺步骤）及其工艺参数控制范围。
艺步骤）及其工艺参数控制范围。
提供详细的研参数确定依据的要求，也说明
2.14.S.2.4
和中间体
列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、究、确定过程及依据。
了CDE对于关键工艺参数确
的控制
方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。
列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项定的重视，毕竟很多的申报资
13
目、方法和限度，说明标准制定的依据，对重要料关键工艺参数的确定仅仅是
中间体的关键质控方法，应提供必要的方法学验为了确定而确定，并没有什么
证资料。
若涉及异构体的反应，应明确异构体控实际价值，或者说是没有真正
制的方法和标准。
认识到影响产品关键质量属性
的关键参数。
或许认识到了不
愿意提交也有可能。
对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工
艺验证报告，该验证应在本品的实际生产线进
对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验
行。
证方案和验证报告。
对于其他原料药可仅提供工
对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和空白艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上
工艺验证的批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三
市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
验要求基本一致。
2.15.S.2.5
和评价批商业生产批进行验证的承诺书。
空白的批生产
证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版
记录样稿应是针对本品的实际生产线按照申报本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及
的工艺进行的操作规程。
验证方案、验证报告、
生产负责人等）签署。
批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人
员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。
2.11.S.2.6生产工艺提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或4类中该部分资料需要提交数
14
理论依据）。
的开发论依据）。
据、图谱等详细资料，相比3
提供详细的研究资料、实验数据及图谱，说明在提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果类要求更多，如何把握需要研
开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了
和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及究。
工艺条件的优选与放大研究，以充分证明各步工
工艺参数控制范围的合理性。
艺均有充足的实验数据支持，保证现有的研究与
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化
生产的规模、物料控制、操作流程及主要设备均
（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的已基本与大生产一致，已生产的批数与各批产品
的质量均能反映出工艺具备一定的重现性，进而
变化）及相关的支持性验证研究资料。
证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。
提供工艺研究数据汇总表。
提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果
和研究结论），以充分证明关键工艺步骤及工艺
参数控制范围的合理性。
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变
化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等
的变化）及相关的支持性验证研究资料。
可列表
表述。
提供工艺研究数据汇总表。
2.16.S.3特性鉴定
结构和理
（1）结构确证
（1）结构确证要求
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