中国发作性睡病诊断与治疗指南.docx

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中国发作性睡病诊断与治疗指南

中国发作性睡病诊断与治疗指南

中国发作性睡病诊断与治疗指南

作者：

中华医学会神经病学分会中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组解放军医学科学技术委员会神经内科专业委员会睡眠障碍学组

发作性睡病（narcolepsy）的概念由法国医生Gélineau在1880年首次提出。

本病的临床表现主要包括白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。

发作性睡病的特征性病理改变是下丘脑外侧区分泌素（hypocretin，Hcrt）神经元特异性丧失。

根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1（Hcrt-1）的含量，国际睡眠障碍分类-第3版（InternationalClassificationofSleepDisorders,3rdedition,ICSD-3）将发作性睡病分为两型：

（1）发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为猝倒型发作性睡病（narcolepsywithcataplexy），以脑脊液中Hcrt-1水平显著下降为重要指标；

（2）发作性睡病2型，既往称为非猝倒型发作性睡病（narcolepsywithoutcataplexy），通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著下降。

由于本病发作时患者的警觉性与肌张力下降，严重影响学习、生活与作业能力，常被误诊为癫痫、短暂性脑缺血发作或精神、心理障碍。

本病从发病到确诊一般经历2～10年。

现有证据表明多基因易患性、环境因素和免疫反应共同参与发作性睡病的发病机制。

为提高临床医生对发作性睡病的认识，指导对发作性睡病的诊断与治疗，中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组和解放军医学科学技术委员会神经内科专业委员会睡眠障碍学组邀请相关学科专家，按照循证医学原则，参考国内外相关指南及研究成果，共同制定本指南。

发作性睡病的诊断

一、发病情况

流行病学资料显示，猝倒型发作性睡病的全球患病率为0.02%～0.18%，我国患病率约为0.033%。

受2009年冬季流感病毒流行的影响，中国华北地区、华东地区2010年发作性睡病新发病例数约为历年的3倍。

北欧一些国家报道，2010年发作性睡病发病率显著增加6～9倍，分析认为导致2010年发病率增高的原因可能与2009年冬季甲型H1N1流感感染及接种含有AS03佐剂的甲型流感疫苗关系密切。

还有研究发现上呼吸道化脓性链球菌感染与发作性睡病存在关联。

此外，研究者观察到本病发病前，20%～40%的患者曾遭遇强烈情感刺激。

目前认为感染和强烈心理应激可能促使本病提前发病。

我国发作性睡病发病的高峰年龄为8～12岁，男女均可患病，多数报道称男性患病比例略高于女性。

通常认为本病是一类终身性疾病，但近年来的研究发现，发作性睡病在发病数年后，部分患者症状有缓解趋势，但具体机制尚不明确。

（一）临床表现

向心型肥胖在儿童及嗜睡症状严重的患者中更为常见，可在发病后1年内出现体重急剧增加。

其原因可能与Hcrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动、瘦素-生长素系统功能紊乱有关。

2．性早熟：

国外报道约17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟，国内报道比例为7.4%，其机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱有关。

3．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructivesleepapneasyndrome，OSAS）：

发作性睡病人群中OSAS的患病率超过24.8%，显著高于普通人群。

4．REM睡眠期行为障碍（REMsleepbehaviordisorder，RBD）：

RBD在发作性睡病人群中发生率为36%～61%。

发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD在临床表现方面不尽相同，且前者起病时间更早。

目前尚无证据显示发作性睡病相关的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号。

5．焦虑或抑郁：

25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状；18%～57%的发作性睡病患者伴有情绪抑郁、兴趣低下、快感缺乏。

导致发作性睡病患者焦虑或抑郁的主要原因包括日间睡眠过多、社会功能损害、认知缺陷等。

而焦虑、抑郁又常常加重患者的社会与家庭功能损害。

6．偏头痛：

有报道称猝倒型发作性睡病患者中偏头痛发病率显著增高，为20%～45%，女性略多于男性。

二、诊断标准

根据ICSD-3的分类标准，发作性睡病可分为发作性睡病1型和发作性睡病2型，具体诊断标准如下。

（一）发作性睡病1型的诊断标准

发作性睡病1型需同时满足：

（1）患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上。

（2）满足以下1项或2项条件：

①有猝倒发作（符合定义的基本特征）。

经过标准的多次小睡潜伏期试验（MultipleSleepLatencyTest，MSLT）检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象（sleeponsetrapideyemovementperiods，SOREMPs）。

推荐MSLT检查前进行夜间多导睡眠图（nocturnalPolysomnogram,nPSG）检查。

nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP。

②免疫反应法（immunoreactivity）检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110pg/ml或<正常参考值的1>

幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或白天打盹时间延长；如果临床强烈怀疑发作性睡病1型，但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查；患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平低下或难以检测时，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。

（二）发作性睡病2型的诊断标准

发作性睡病2型需同时满足：

（1）患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上；

（2）标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次SOREMPs，推荐MSLT检查前进行nPSG检查，nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP；（3）无猝倒发作；（4）脑脊液中Hcrt-1浓度没有进行检测，或免疫反应法测量值>110pg/ml或>正常参考值的1/3；（5）嗜睡症状和（或）MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、OSAS、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释。

如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型；如果诊断后，检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110pg/ml或<正常参考值的1>

三、实验室检查

（一）神经电生理检查

全面的神经电生理检查包括睡眠实验室进行标准nPSG监测，并于次日白天行MSLT检查。

nPSG及MSLT对于诊断猝倒型发作性睡病是可选项（或选择进行脑脊液Hcrt-1含量测定）；对于诊断非猝倒型发作性睡病是必需的。

此外，nPSG对于夜间睡眠状况的评估和伴随疾病的诊断（如RBD、OSAS等）仍是必要的。

神经电生理检查必须由专业的技术人员与临床医师监控，在技术上要求精确，以避免假阴性和假阳性的结果。

1．PSG监测：

为保障PSG监测结果的准确性，建议停用以下药物：

在睡眠监测前2周停用所有干扰睡眠的药物，或至少停药时间长达5倍药物及其具有活性代谢产物的半衰期。

监测前1周保持规律的睡眠-觉醒作息时间，应保证每晚7h以上的卧床时间（儿童建议更长）。

发作性睡病nPSG特点主要表现为：

入睡潜伏期缩短、出现SOREMP、入睡后觉醒增加、睡眠效率下降、微觉醒（arousal）次数增加、睡眠期周期性肢体运动增加、REM睡眠期眼动指数增高、REM睡眠期肌张力失弛缓以及非快速眼球运动（non-rapideyesmovement,NREM）1期睡眠增加、NREM3期睡眠减少等。

2．MSLT：

在MSLT检查前至少记录1周的体动记录仪（actigraphy）和睡眠日记，以排除睡眠不足、轮班工作和其他昼夜节律失调性睡眠障碍。

在MSLT前夜应该进行标准nPSG监测，以确保夜间睡眠时间大于7h。

通常nPSG监测后次日白天进行4～5次小睡检查。

SOREMPs不仅见于发作性睡病，也可见于睡眠剥夺、OSAS相关的睡眠障碍等。

MSLT阴性并不能完全排除诊断，必要时需要重复MSLT检查。

重复进行MSLT检查的指征包括：

首次检查受药物、外部环境或研究条件的影响而得到阴性结果；临床怀疑发作性睡病，但之前的MSLT结果为阴性。

3．觉醒维持试验（maintenanceofwakefulnesstest，MWT）：

MWT用于评估受试者在白天极少感觉刺激环境中保持觉醒的能力，此试验不是发作性睡病的诊断性试验。

美国睡眠医学学会（AmericanAcademyofSleepMedicine,AASM）推荐，当发作性睡病、OSAS、轮班工作等疾病或状态可能影响患者的日间觉醒能力、对患者或他人构成潜在威胁时，建议通过MWT评估其白天保持觉醒的能力，避免从事危险性职业，并且可以作为药物疗效或不良反应的评价指标。

（二）脑脊液Hcrt-1检测

脑脊液中的Hcrt-1含量为发作性睡病1型的确诊指标。

当患者脑脊液Hcrt-1含量≤110pg/ml或<正常参考值的1>

（三）基因亚型（geneticsubtypes）

大量研究发现发作性睡病与人类白细胞抗原（HLA）DQB1*0602和DR2/DRB1*1501关系密切。

尤其是发作性睡病的患者DQB1*0602阳性率高达98%，而普通人群HLA-DQB1*0602的检出率为12%～38%。

DQB1*0301与发作性睡病易患性增加有关，而DQB1*0501和DQB1*0601等基因亚型则表现为保护作用。

最近中国一项全基因组研究（Genome-wideAssociationStudy）发现DQB1*0301等位基因与早发型发作性睡病有关。

此外，发作性睡病与T细胞α受体多态性、肿瘤坏死因子-α2以及嘌呤能受体P2Y11基因具有相关性。

这些基因位点的检测对于发作性睡病病理机制的研究具有启发意义，但对于诊断发作性睡病既非充分也非必要条件。

发作性睡病1型患者的一级亲属中患本病的风险为1%～2%。

四、量表评估

临床评估日间过度睡眠最常用的量表为Epworth嗜睡量表（EpworthSleepinessScale,ESS）和斯坦福嗜睡量表（StanfordSleepinessScale,SSS）。

ESS的评分标准为：

0～8分为正常；9～12分为轻度异常；13～16分为中度异常；>16分为重度异常。

SSS分为7个等级，倦意从低到高为1～7分，更适合测试受试者当下的主观倦意。

发作性睡病的治疗

一、总体治疗目标

发作性睡病的总体治疗目标为：

（1）通过心理行为疗法和药物治疗减少白天过度睡眠、控制猝倒发作、改善夜间睡眠；

（2）调适心理行为，帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能；（3）尽可能减少发作性睡病伴随的症状或疾病；（4）减少和避免药物干预带来的不良反应。

虽然心理行为干预缺少循证研究证据，但临床经验提示，心理行为干预与药物治疗同等重要，值得推荐。

本指南的推荐强度和证据等级标准均参考了国际指南和常用标准，并结合国情，经本领域专家讨论后制定。

二、行为心理疗法

（一）规律性日间小睡

日间规律性安排小睡可以持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量。

（二）睡眠卫生

睡眠卫生措施可有效缓解日间嗜睡、增强药物对日间嗜睡的疗效以及减少伴随疾病。

这些措施包括：

（1）保持规律的睡眠-觉醒节律；

（2）避免睡眠剥夺；（3）戒酒、戒烟；（4）避免不当使用镇静剂；（5）避免过度食用富含咖啡因的食物和饮料；（6）避免过度进食高碳水化合物类食物。

（三）社会支持

日间嗜睡是发作性睡病患者生活质量下降的主要原因，猝倒发作是限制患者发挥正常社会功能的重要因素。

由于发作性睡病患者的发病年龄较小，病程贯穿求学和个性发展时期，临床症状对患者学习和生活的影响十分严重。

本病还可导致就业困难、收入降低、失去升职机会等。

发作性睡病的药物治疗具有引起直