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AMLNCCN指南

美国NCCN的急性髓性白血病（AML）诊疗指南及评述

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2020-09-1916:

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1.[导语]急性髓性白血病（AML）是最多见的血液系统恶性肿瘤。

最近几年来，由于人口老龄化，AML和MDS发生率呈上升趋势。

一样困扰咱们的是儿童和青青年患霍奇金病、肉瘤、乳腺和睾丸肿瘤和淋巴瘤等经医治存活下来的患者中，医治相关MDS和AM

2.[关键词]

急性髓性白血病（AML）是最多见的血液系统恶性肿瘤。

最近几年来，由于人口老龄化，AML和MDS发生率呈上升趋势。

一样困扰咱们的是儿童和青青年患霍奇金病、肉瘤、乳腺和睾丸肿瘤和淋巴瘤等经医治存活下来的患者中，医治相关MDS和AML发生率亦慢慢上升。

电离辐射和苯、石油化学等职业性暴露也与AML的发生有关。

三十年来，AML的医治模式发生了许多转变，并在某些领域取得了进展，如急性早幼粒细胞白血病（APL），但大多数AML，专门是老年患者，整体疗效并未取得明显改善。

因此，最近一些大型临床实验突出显示了对创新技术和新的医治策略的需求。

从事血液专业的医生每一年集中在一路更新AML的诊断和医治指南。

美国国家综合癌症网络（NCCN）提出的诊治指南是全世界肿瘤医生认同度最高的一种。

本文对2006版NCCNAML临床实践指南（ClinicalPracticeGuidelines）进行逐条翻译介绍，供大伙儿参考借鉴。

1　初始评估（InitialEvaluation）

对初治患者进行评估的目的：

一是确信病理类型，包括有无毒物暴露或MDS病史、细胞遗传学和分子标志，这些对化疗疗效和复发风险产生阻碍的因素是医治选择的依据。

二是对患者的躯体状况，包括是不是归并其他疾病进行评估，以判定其对化疗的耐受能力。

目前病理学家用于血液系统恶性肿瘤的分类系统有两套：

一是基于形态学的FAB分类分型系统，采纳细胞化学染色，结合流式细胞术进行免疫分型以区分髓系与淋巴系；再依照细胞的分化程度进一步区分亚型。

1976年提出的该分类系统中，病理学家将30％原始细胞作为MDS与AML之间的界限。

二是1999年提出新的WHO分类系统，将预后因素如分子学标志、染色体易位和骨髓增生异样的证据均包括进来，依照形态学和上述预后特点确信AML类型，使患者能从具有针对性的医治决策中获益。

该分类确信了至少17个AML亚型。

由于流行病学资料显示原始细胞数为20％－30％的MDS与原始细胞>30％的AML具有一样的不良生存，因此WHO将原始细胞>20％作为诊断AML的标准，并取消了MDS分类中难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEBT）。

另外，WHO还将具有异样造血与特点性克隆结构的细胞遗传学异样包括t（15；17）、t（8；21）、inv（16）或t（16；16）确诊为AML，而不论其骨髓原始细胞百分比的多寡。

2003年国际工作组同意了WHO将细胞化学和免疫分型作为诊断AML的标准，其中包括依据形态学诊断骨髓增生异样（Dysplasia）。

但是，迄今尚无证据显示骨髓增生异样像其常伴有的不良细胞遗传学一样，为一种独立的危险因素。

依照国际工作组建议，一些协作组和多数研究机构的Ⅱ期实验和药物实验采纳了WHO的AML诊断和疗效标准。

但仍有一些大型协作组实验保留了FAB标准，是为了与以前采纳FAB标准的大型Ⅲ期实验具有可比性。

国际工作组修订了2001年AML的诊断和减缓标准以反映当前对AML的熟悉。

尽管约75％的急性白血病依照常规的细胞化学方式能被确信为髓系或淋巴系，免疫分型关于亚型的诊断是很必要的，尤其是形态学未能区分时。

在许多大型研究机构中，免疫分型比细胞化学能更快提供结果，有助于及早开始医治，因此建议采纳流式细胞术作为区分AML与ALL的首选技术。

当一个白血病细胞上同时表达髓系和淋巴系抗原时，应咨询有体会的血液病理学家。

诊断时显现的分化抗原混乱表达可作为残留白血病标志用流式细胞术进行追踪检测，在常规形态学检测中这些细胞往往看似正常。

目前应用免疫分型和分子标志物对成人AML微小残留病（MRD）进行监测仍处于研究中。

尽管在开始医治时患者的细胞遗传学信息尚未得知，但染色体核型是最重要的预示减缓率、复发和整体存活的独立预后因素。

因此，应专门强调诊断时需取得足量的骨髓或外周血幼稚细胞以进行染色体核型分析。

最新资料显示，进入CALGB实验的1213例AML患者中，5年存活率在良好染色体核型组为55％，中等组为24％，不良组仅为5％。

在分子异样中，编码生长因子受体的FLT3基因发生内部串联重复序列（ITD）或突变被提示为预后不良。

最近对FLT3发生部份串联重复序列或突变对无复发生存的阻碍进行了一系列大型研究，结果显示，正常染色体核型伴FLT3部份串联重复序列或突变者，其5年生存率为20％，而无FLT3异样者5年生存率为42％。

目前尚未普遍开展对FLT3突变的筛查。

尽管FLT3的相关信息尚未阻碍初始医治，但可能阻碍减缓后的医治选择，专门对核型正常患者。

具有正常染色体核型患者显现MLL基因ITD也伴有不良预后。

弥散性血管内凝血（DIC）是常见的归并症，应在中心静脉插管前进行凝血筛查。

心脏评估一样不常规进行，除非有病史、家族史或之前因肿瘤曾利用过蒽环类药物医治的有危险因素者。

人类淋巴细胞抗原（HLA）配型在所有拟行异基因造血干细胞移植（HSCT）的初诊AML患者中进行，要紧为50－55岁以下、不具有良好的细胞遗传学类型、或有MDS病史者。

这些患者若是没有同胞供者，应及早寻觅无关供者。

HLA配型也可帮忙发生异源免疫反映的患者选择适合的血小板供者。

包括中枢神经系统（CNS）在内的髓外侵犯在AML不常见，CNS-L发生率不到1％。

2004年NCCN更新了对CNS及实体器官侵犯的指南。

显现明显神经系统体征或病症的患者应进行影像学检查以明确是不是存在颅内出血、软脑膜疾病、脑或脊髓的肿瘤损伤。

若是病症持续存在而且排除出血和肿瘤损伤，待凝血紊乱被纠正并提供足够的血小板支持下行腰穿（LP）以明确诊断和医治。

不建议在诊断时常规进行LP筛查。

对有CNS-L高危因素如单核细胞类型（M4或M5）或诊断时高白细胞（>100000/ml）的患者在减缓期进行诊断性LP。

关于显现孤立性髓外浸润（粒细胞肉瘤或绿色瘤）而无明显骨髓浸润者，最初宜采纳全身化疗；放疗或外科切除也可在紧急情形下与全身化疗同时进行，但应推延到细胞计数恢复后，以幸免额外的毒性。

2　第一次诱导医治（InitialInductionTreatment）

初始医治被分为诱导化疗和减缓后（或巩固）医治。

取得第一次减缓是操纵白血病的第一步，一样重要的是患者能从诱导化疗恢复过来以耐受巩固时期更强烈的医治，从而达到持久减缓。

没有同意减缓后医治的患者将在大约6－9个月内复发。

诱导时期的医治受患者个体特点的阻碍，如年龄、是不是存在活动性感染或其他归并症、有无先期MDS。

关于躯体状况差、不能耐受化疗的患者宜同意支持医治或减低强度的临床实验。

3　急性早幼粒细胞白血病（APL）

15号染色体上急性早幼粒细胞白血病基因（PML）与17号染色体上维甲酸受体（RAR）α基因所形成的融合基因是APL的分子学标志。

几乎同时，人们通过临床观看发觉维甲酸可有效诱导APL细胞分化，这一发觉致使APL的医治策略与AML其他亚型显著不同。

在上海的实验中采纳全反式维甲酸（ATRA）单药医治，CR达85％。

美国一协作组实验比较了ATRA与DA（3+7）的诱导医治结果，CR均为70％。

法国APL91实验设立了两个医治组：

一组先用ATRA，以后应用DA；另一组ATRA与化疗同时应用，结果显示两组CR相似，均为92％，但2年复发率不同，ATRA医治后序贯应用DA的患者2年复发率为16％，而ATRA+化疗的患者2年复发率仅6％。

ATRA医治进程中显现一系列病症，如体液潴留、呼吸困难、阵发性低血压、肺部浸润和胸腔及心包积液，称之为“维甲酸综合征”（RAS），其处置方式见支持医治。

意大利GIMEMA93实验和西班牙PETHEMA实验中APL诱导方案简化为ATRA+去甲氧柔红霉素（IDA），减缓率达95％。

这一结果引发是不是需要应用Ara-C的讨论。

两组实验在巩固医治上有所不同，PETHEMA实验的巩固医治包括三个疗程IDA与米托蒽醌（MIT）交替医治；而GIM－EMA的巩固医治在用一样药物的基础上加用Ara-C+VP16或Ara-C+6TG医治；两组的DFS别离为86％和90％。

依照两组实验成立了以初诊时白细胞和血小板数为基础的无复发生存（Relapse-FreeSurvial）预后模型。

低危患者为WBC<10000/μl+PLT>40000/μl，其DFS为97％；中危患者为WBC<10000/μl+PLT<40000/μl，其DFS为82％；WBC>10000/μl的患者DFS为66％。

基于上述实验，建议诱导医治至少应包括蒽环类药物与ATRA联合。

初诊时一旦疑心为APL，在遗传学结果证明之前即应开始应用ATRA为基础的医治。

关于形态学检查和DIC筛查疑心的APL，由于存在因凝血紊乱致使初期死亡的风险，建议以ATRA+化疗作为初始医治。

若是临床初步诊断没有被遗传学检查结果证明，那么应停止ATRA医治。

ATRA诱导分化作用的起效时刻比常规化疗致使的细胞减少所需时刻长，因此不建议在开始医治后的35天内进行骨髓评估，因为若是过早进行骨髓穿刺，骨髓内存在较多的早幼粒细胞可误导过度医治。

35天时常可取得细胞遗传学减缓，但许多患者直至1－2个周期巩固医治后才达到分子水平的减缓。

指南中提供了有关减缓标准和减缓后的监测等相关信息。

达到CR的患者，建议用两疗程蒽环类药物为基础的化疗以后每三个月进行ATRA维持医治，单用或联合每周一次氨甲蝶呤（MTX）和天天服用6MP。

隔周一次ATRA的维持医治正在研究中。

该建议是以GIMEMA／PETHEMA联合研究中的数据为基础的，其结果显示单独应用蒽环类药物的巩固医治与Ara-C联合蒽环类药物的巩固医治在无病生存及总生存上无不同。

目前进行的改良完善巩固医治方案的实验有两个目的：

一是针对高危患者中相对高的复发率（30％－35％）；二是设法减少医治相关的急性或长期毒性。

正在进行的临床实验有：

（1）巩固医治中应用ATRA和蒽环类药（PETH－EMA）；

（2）两疗程常规剂量DNR巩固医治以后随机分组：

一组用两疗程三氧化二砷医治，一组不用（美国协作组）；（3）加用Ara-C，对高危患者应用HDAC（法国APL实验）。

PETHEMA实验的最新数据显示，每三个疗程巩固医治用15天ATRA，3年复发率由17％降至％。

但这些信息未被编入指南，目前正等待来自另两项大型美国国内实验更成熟的数据资料。

ATRA作为维持医治的建议所来源的临床实验，结果显示以ATRA进行维持医治的患者无复发生存率高。

法国APL91实验显示不进行维持医治患者的2年复发率为35％，ATRA维持医治率为21％，6MP+MTX为13％，ATRA、6MP+MTX仅8％。

美国协作组的实验也显示以ATRA作为维持医治的患者在不用ATRA维持者比无病生存者有优势。

患者应在巩固医治终止后的2年内，至少每3个月进行1次RT-PCR，检测PML／RARα融合基因的转录产物，2年后每6个月检测1次至少2－3年。

在完成巩固医治后仍未达到分子水平减缓的患者应采取与诱导失败患者一样的方法。

分子水平复发的患者（1个月内持续两次PCR检查阳性）应同意拯救方案医治。

关于持续不减缓或复发的APL，目前推荐三氧化二砷进行拯救医治。

来自中国、美国和欧洲的一些研究已经证明了关于临床或分子水平复发的患者利用三氧化二砷医治，分子水平减缓率已达到80％。

用三氧化二砷作为二线医治达到分子水平减缓的患者，若是没有大剂量医治的禁忌证那么应该考虑行自体（Auto）HSCT。

在最近一项欧洲APL协作组的回忆性研究中，进行同种异基因AlloHSCT患者的整体生存率为52％，而PCR阴性患者进行Aut