药物性肝炎.ppt

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是指某些药物经过口服、肌肉注射、皮内或皮下注射、静脉注射、导管介入疗法、外用等途径进入人体，对肝脏产生损害，出现类似急性或慢性肝炎、肝硬变等一系列临床症状或体征，国内资料报告药物性肝病发病率占所有药物反应的10%15%。

引起肝损的药物分类,抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素6.1%心血管药3.0%激素类药2.6%抗病毒药1.5%抗甲状腺及糖尿病药1.3%其他3.3%,发病机制,1.药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶（其中最重要的是细胞色素P450）,经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物（第一相），再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物（第二相），排出体外。

2.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。

病理表现,药物性肝病的病理表现为肝细胞坏死、胆汁淤积，细胞内微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化。

可预测的肝损伤,指药物本身或其代谢产物对肝有损害，作用其特点是：

肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。

可复制动物模型。

发病率高。

可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。

不可预测的肝损伤,一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，常与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。

与免疫机制有关。

其特点：

肝损害与用药量、疗程无关;不能复制动物模型;发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。

临床表现,急性肝炎型,临床较为常见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现，严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病,肝内胆汁淤积型,胆汁淤积为主的药肝，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶轻度升高、ALP明显升高，结合胆红素明显升高。

慢性肝炎型,慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。

生化表现与慢性病毒性肝炎相同，临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉性肝硬化、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现.引起的常见药物有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激素制剂等。

脂肪肝型,主要表现为肝细胞内充满甘油三脂，或脂肪小滴分散在整个细胞浆中。

以四环素和丙戊酸最常见。

其他类型,肝血管病变1、肝紫斑病2、肝静脉血栓形成3、肝小静脉闭塞症（VOD）肉芽肿性肝炎药物引起的肝肿瘤,诊断,用药后1-4周（或更长时间）出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。

可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。

发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。

甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。

再次应用相同药物，可再度发生肝损害（慎用此法）。

具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。

凡具备上述1和4项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。

药物性肝病的预防原则,1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；2.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；,有下列情况之一应果断停药：

ALT超过正常值上限3倍；BIL超过正常值上限3倍；ALP超过正常值上限1.5倍。

治疗,立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。

如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。

促进体内药物的清除清除胃肠残留的药物促进药物在体内的排泄,支持疗法,解毒疗法：

葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽降酶疗法：

联苯双酯、甘草甜素、垂盆草利胆疗法：

消胆胺、腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸、茵栀黄护膜疗法：

硫普罗宁、必需磷脂,“特殊”疗法：

1.N-乙酰半胱氨酸：

治疗扑热息痛引起的肝损害。

可增加肝细胞内谷胱甘肽储存。

宜早应用。

如强力宁。

2.辅酶Q10：

消灭自由基；非特异性免疫增强剂。

3.肌苷：

体内转变为ATP，参与能量代谢和蛋白质合成；能增强多种酶活性，促进肝细胞恢复。

4.能量合剂：

ATP、辅酶A和细胞色素C等加入葡萄糖中组成。

5.复方氨基酸制剂6.异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注,糖皮质激素,1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。

主要用于利胆，短程给药。

2.用法：

强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。

对无效病例，最多用7天。

3.激素试用：

FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病,预后,如及时诊断，及时停药，预后多数良好。

大多数于13个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达10左右。

慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疽迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。

小结,在药物代谢过程中，药物本身或其代谢产物可直接或通过免疫机制间接引起肝损害。

任何病人在用药过程中或以后出现肝损害，应考虑DILD可能，并及时停用可疑肝损药物。

停药后多数病例能自然恢复。

各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌情选用2-3种即可，但疗效难以肯定。

激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用,