双酰肼类昆虫生长调节剂的研究进展.docx
《双酰肼类昆虫生长调节剂的研究进展.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《双酰肼类昆虫生长调节剂的研究进展.docx(9页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
双酰肼类昆虫生长调节剂的研究进展
双酰肼类昆虫生长调节剂的研究进展
摘要:
昆虫生长调节剂以其高选择性、低毒、不易产生抗性、生态安全而被认为是一类理想的农药,一直受到关注。
本文综述了双酰肼类昆虫生长调节剂的作用机理和高活性化合物合成的最新研究成果,旨在为双酰肼类新型昆虫生长调节化合物的设计和合成提供参考。
关键词:
昆虫生长调节剂;双酰肼类;作用机理;合成;修饰
中图分类号:
S482.3+8文献标志码:
A
文章编号:
1002-1302(2015)03-0005-05
昆虫生长调节剂包括蜕皮激素、保幼激素、几丁质合成抑制剂等。
双酰肼类作为十分重要的商品化昆虫生长调节剂品种,以其高选择性、微毒甚至无毒、不易产生抗药性、环境友好成为第三代农药,被普遍认为是一类理想的杀虫剂。
本文综述了双酰肼类昆虫生长调节剂的作用机理、化学物合成的研究进展,旨在为双酰肼类新型昆虫生长调节化合物的设计和合成提供参考。
1双酰肼类昆虫生长调节剂作用机理的研究进展
蜕皮激素是昆虫前胸腺分泌的一种内激素,主要为类固醇类物质,如20-羟基蜕皮酮(20E)。
天然蜕皮激素结构复杂,分离困难,很难大规模应用。
抑食肼以及美国罗姆-哈斯公司随后开发的虫酰肼、甲氧虫酰肼等几种双酰肼类杀虫剂在结构上完全不同于天然蜕皮激素,却能模拟20E与蜕皮激素受体复合物相互作用,实现蜕皮激素的功能。
药剂与受体复合物结合后,与蜕皮激素作用类似,激活基因表达,启动蜕皮行为。
然而,昆虫完成正常蜕皮是由蜕皮激素、保幼激素、羽化激素等激素协调作用的结果[1],由于双酰肼类化合物只是模拟蜕皮激素作用,使“早熟的”昆虫蜕皮开始后却不能完成,而导致昆虫死亡。
这种蜕皮中止可能是由于血淋巴和表皮中的双酰肼类化合物抑制了羽化激素释放所致[2],也可能是由于大量保幼激素的存在造成的,因为只有在保幼激素浓度降低、蜕皮激素大量存在情况下才能完成变态蜕皮[3]。
Wing等发现抑食肼(RH-5849)能在烟草天蛾幼虫的任何阶段使蜕皮提前启动,这种提前启动蜕皮的现象不需内源20E的存在[4]。
昆虫取食中毒剂量的双酰肼化合物RH-5849或虫酰肼(RH-5992)后,4~6h内停止进食,并开始蜕皮;1d后中毒昆虫的头壳早熟开裂,准备蜕皮而又不能继续[5-6],造成中毒昆虫头壳下形成的新表皮骨化、鞣化不完全,中毒昆虫排出后肠,血淋巴和蜕皮液流失,导致脱水,最终死亡。
RH-5849能抑制鞘翅目、鳞翅目、双翅目的雌性昆虫卵巢管的发育,对雌性成虫有化学不育活性;RH-5849可导致美洲脊胸长蝽绝育[7]。
同20E一样,双酰肼类似物与受体复合物EcR-USP二聚体结合。
组合配体20E-EcR-USP结合到蜕皮应答因子并激活多个基因。
20E和双酰肼化合物都能诱导同样构型的蜕皮激素受体(EcR)和早期基因CHR75、CHR3。
在诱导基因转录后,20E被生物体消除,这样蜕皮过程中后面2个不需要20E的阶段就能顺利进行。
相比而言,由于双酰肼类化合物的存在,生物体不能将之消除,不需要20E存在的昆虫蜕皮后2个阶段就无法进行,结果导致一个不完全的、早熟的蜕皮,使幼虫死亡[8-9]。
2新型双酰肼类化合物的研究进展
双酰肼类昆虫生长调节剂的第1个品种是美国罗姆-哈斯公司于1988年上市的抑食肼(RH-5849),随后该公司又开发了虫酰肼(RH-5992)、氯虫酰肼(RH-0345)、甲氧虫酰肼(RH-2485)。
环虫酰肼为日本化药株式会社和三共株式会社共同开发并商品化的双酰肼昆虫生长调节剂,于1999年在日本获得登记并进入市场。
呋喃虫酰肼(JS-118)是国家南方农药创制中心江苏基地研究开发的双酰肼类昆虫生长调节剂(图1)。
新型双酰肼类昆虫生长调节剂的研究主要是以美国罗姆-哈斯公司研发的4个品种为先导化合物,通过电子等排或类同合成进行结构改造和修饰,而获得了大量具有高杀虫活性的化合物。
对双酰肼类先导化合物结构的改造和修饰主要从3方面进行:
芳环A、肼桥、芳环B,如图2中模式结构1所示。
2.1芳环A的修饰
芳环A上取代基的电子效应、空间位阻对杀虫活性有直接影响。
2001年Wang等以二茂铁结构替代普通的苯环(图2中化合物2),也有一定的杀虫活性,但是活性有所下降[10]。
2002年Sawada等将20-羟基蜕皮酮与抑食肼的结构进行比对,让结构类似的部分重合,设计合成了图3中模式结构3的系列化合物。
生化测定结果显示,当X,Y=O时,苯并五元环和六元环时杀虫活性最好,高于对照药剂抑食肼,并与虫酰肼活性相当[11]。
该课题组进一步按图3中模式结构4合成了一系列化合物,发现当X=CH2、Y=O、n=2、R1=CH3、R2=R3=H时(即环虫酰肼)杀虫活性最高,对斜纹夜蛾的LC50为0.89mg/L,优于对照药剂虫酰肼(LC50=3.4mg/L)[12],且该化合物合成路线简单,可作为新化合物研究的先导化合物。
2003年张湘宁等报道了1个含呋喃环的N-叔丁基双酰肼化合物,命名为呋喃虫酰肼,它对小菜蛾、甜菜夜蛾、菜青虫的田间防效优于或相当于虫酰肼[13]。
2009年Huang等分别是以环虫酰肼和呋喃虫酰肼为先导化合物,合成了2个系列的化合物6、7(图4),其杀虫活性下降[15]。
表明苯并二氢呋喃环和苯并二氢吡喃的位置对杀虫活性的影响极大。
2009年Huang等还合成了2个系列的化合物8、9(图5),并测定了其杀虫活性,结果表明它们对部分昆虫的杀虫活性与呋喃虫酰肼相当甚至更高[16]。
此外,2011年Huang等还合成了1个系列的苯并呋喃环化合物10、11、12(图6),其杀虫活性略低于对照药剂呋喃虫酰肼[17]。
2.2肼桥的修饰
肼桥被认为是双酰肼类昆虫生长调节剂的重要活性结构,主要有2个可修饰部位,分别是肼上2个N的取代基,其中叔丁基被认为是必需的,如果脱掉叔丁基或以其他基团替代叔丁基的化合物,其杀虫活性都会显著下降,甚至失去杀虫活性。
2001年Mulvihill等用甲酸酯替代模式结构1中的R,合成了一系列化合物13(图7),改善了甲氧虫酰肼自身高的成晶性和低的水溶性,并降低了剂型加工的困难程度[18]。
2001年Cao等报道了一类以乙酸酯取代肼桥上R基团的化合物14(图7),其中4个化合物对三龄黏虫的LC50低于10mg/L[19]。
2001年Wang等报道了一系列硫取代的双酰肼类化合物15(图7),其中R=3,5-Me2的杀虫活性与抑食肼相当[10]。
2002年Wang等报道了一类双酰肼的S-氨基亚磺酰类似物16(图8),部分化合物表现出较好的杀虫活性[20]。
2008年Zhao等补充了在苯环A上有乙基、苯环B上有3,5-二甲基取代的一个系列这类化合物,表现出更高的杀虫活性,化合物IIIK(R1,R2=吗啉环)对东方黏虫的杀虫活性比对照药剂虫酰肼更高[21]。
2002年Sawada等报道了一系列肼桥上有取代基的化合物17(图8),生物活性测定结果显示,当N-叔丁基脱掉时,其活性完全消失;而当Z=CN和SCCl3时,该化合物也有较高的杀虫活性,其活性略低于Z=H的活性;而当Z为甲基、甲醚、甲乙醚、炔丙基、甲醛基时,其活性都显著下降[22]。
2004年Mao等报道了一系列肼桥上N-乙二酰取代的双酰肼类化合物18(图9),部分化合物的杀虫活性与抑食肼相当[23-24]。
2005年Shang等报道了一系列硫代N-甲基氨基甲酸酯类化合物19(图9),部分化合物的活性高于对照药剂虫酰肼[25]。
2007年Shang等又报道了另外一类硫代N-甲基氨基甲酸酯类化合物20(图9),部分化合物对东方黏虫的杀虫活性也高于对照药剂抑食肼[26]。
这2个系列化合物的设计就是应用活性亚结构拼接的原理,将传统的氨基甲酸酯类杀虫剂与双酰肼类昆虫生长调节剂进行拼接,得到的大部分化合物表现出较高的杀虫活性,有的化合物的杀虫活性甚至高于2个母体化合物,而且其溶解性有明显改善,药效发挥速度也有明显提高。
2007年Zhao等报道了一系列双酰肼桥上引入烷氧硫醚的双酰肼类化合物21(图10),其中化合物A(R=methyl,R1=Et,R2=3,5-Me2)对东方黏虫和甜菜夜蛾等害虫的田间药效优于对照药剂虫酰肼,表现出较好的开发应用前景[27]。
2008年Zhao等又报道了一类肼桥上引入二硫醚的双酰肼类化合物22(图10),表现出与对照药剂虫酰肼相当的杀虫活性[21]。
2010年Shang等报道了一类双酰肼类化合物23(图11),同样是应用活性亚结构拼接的原理,将吡虫啉对接到抑食肼上得到一类新的化合物,这类化合物中部分化合物表现出比母体化合物抑食肼更高的杀虫活性,并认为引入吡虫啉有助于提高杀虫活性;而且,合成化合物的溶解性相对于抑食肼有较大的改善。
毒力测定结果表明,在高浓度下新化合物能和吡虫啉一样在2h内杀死豌豆蚜,而在低浓度下能和抑食肼一样在3d后引起东方黏虫不正常蜕皮而死亡,该结果同样让人看到了活性亚结构拼接的广阔前景[28]。
2002年Toya等报道了一类对肼桥上的2个N环化的双酰肼类化合物24(图11),其中n=1、2、3,R=Cl、NO2、OCH3,R′=H和CH3,然而环化的结果是其杀虫活性完全丧失;晶体结构表明,环化后空间结构发生较大变动,可能这种变化正是杀虫活性消失的主要原因[29]。
2.3芳环B的修饰
芳环B的修饰一直不被重视,商品化品种在芳环B上的取代基只有2种(H和3,5-二甲基),对芳环B修饰的研究也不多。
2002年Wang等报道了一类双酰肼类化合物25、26(图12),然而其杀虫活性很低[30]。
2007年Zhao等报道了系列化合物28(图13),该系列化合物对东方黏虫的杀虫活性有所降低,低于对照药剂抑食肼。
表明在芳环B区域引入苯并环己酮并不能增加杀虫毒力,反而使化合物活性下降[14]。
3新型双酰肼类化合物发展趋势展望
综上所述,双酰肼类昆虫生长调节剂作用于昆虫的蜕皮行为,并造成受害幼虫表皮结构变化及几丁质含量下降。
而对具有杀虫活性的新型双酰肼类化合物的研究是一个热点,包括对芳环B的修饰、对脲桥的修饰以及对芳环A的修饰,尤其是对脲桥的修饰,很多学者对此进行了大量研究,获得了很多高杀虫活性的化合物,为该类化合物的研究提供了丰富信息,这也可能是该类化合物将来的研究重点和主要方向。
对双酰肼类化合物进一步修饰后,可能得到更高活性的化合物或能提高其速效性和改善其溶解性,这有待进一步研究。
参考文献:
[1]许可,唐明,沈璐辉,等.昆虫蜕皮行为的生理生化和分子生物学研究进展[J].昆虫学报,2001,44
(2):
244-251.
[2]RetnakaranA,HirumaK,PalliSR,etal.MolecularanalysisofthemodeofactionofRH-5992,alepidopteran-specific,non-steroidalecdysteroidagonist[J].InsectBiochemistryandMolecularBiology,1995,25
(1):
109-117.
[3]郭郛,吴秋雁.昆虫的激素[M].北京:
科学出版社,1979:
119-128.
[4]WingKD,RichardA,CarlsonGR.RH-5849,Anonsteroidalecdysoneagonist:
effectsonlarvallepidoptera[J].Science,1988,241(4864):
470-472.
[5]RetnakaranA,MacdonaldA,TomkinsWL,etal.Ultrastructuraleffectsofnon-steroidalecdysoneagonist,RH-5992,onthesixthinstarlarvaofthesprucebudworm,Choristoneurafumiferana[J].InsectPhysiol,1997,43
(1):
55-68. [6]SmaggheG,VinuelaE,BudiaF.InvivoandinvitroeffectsofthenonsteroidalecdysteroidagonisttebufenozideoncuticleformationinSpodopteraexigua:
anultrastructuralapproach[J].ArchivesofInsectBiochemistryandPhysiology,1996,32
(2):
121-134.
[7]SalgadoVL.Blockofvoltage-dependentK+channelsininsectmusclebythediacylhydrazineinsecticideRH-5849,4-aminopyridine,andquinidine[J].ArchivesofInsectBiochemistryandPhysiology,1992,21(3):
239-252.
[8]DhadiallaTS,CarlsonGR,LeDP.Newinsecticideswithecdysteroidalandjuvenilehormoneactivity[J].AnnuRevEntimol,1998,43:
545-569.
[9]RetnakaranA,GelbicI,SundaramM,etal.Modeofactionoftheecdysoneagonisttebufenozide(RH-5992),andanexclusionmechanismtoexplainresistancetoit[J].PestManagementScience,2001,57(10):
951-957.
[10]WangQM,HuangRQ.SynthesisandbiologicalactivityofnovelN-sulfenylatedderivativesofdiacylhydrazines[J].JChemResearchSynopses,2001,8
(1):
342-343.
[11]SawadaY,YanaiT,NakagawaH,etal.SynthesisandinsecticidalactivityofbenzoheterocyclicanaloguesofN′-benzoyl-N-(tert-butyl)benzohydrazide:
Part1.Designofbenzoheterocyclicanalogues[J].PestManagementScience,2002,59
(1):
25-35.
[12]SawadaY,YanaiT,NakagawaH,etal.SynthesisandinsecticidalactivityofbenzoheterocyclicanaloguesofN′-benzoyl-N-(tert-butyl)benzohydrazide:
Part2.Introductionofsubstituentsonthebenzeneringsofthebenzoheterocyclemoiety[J].PestManagementScience,2002,59
(1):
36-48.
[13]张湘宁,李玉峰,倪珏萍,等.创新双酰肼类昆虫生长调节剂JS118的合成和生物活性[J].农药,2003,42(12):
18-20.
[14]ZhaoPL,LiJ,YangGF.Synthesisandinsecticidalactivityofchromanoneandchromoneanaloguesofdiacylhydrazines[J].Bioorganic&MedicinalChemistry,2007,15(5):
1888-1895.
[15]HuangZQ,ZhaoQQ,HuangRQ,etal.DesignandsynthesisofnovelN′-tert-butyl-N′-substitutedbenzoyl-N-[dihydrobenzofuran(chroman)]carbohydrazidederivativesaspotentialinsectgrowthregulators[J].LettersinOrganicChemistry,2009,6
(1):
29-36.
[16]HuangZQ,CuiQM,XiongLX,etal.SynthesisandinsecticidalactivitiesandSARstudiesofnovelbenzoheterocyclicdiacylhydrazinederivatives[J].FoodChemistry,2009,57(6):
2447-2456.
[17]HuangZQ,LiuYX,LiYQ,etal.Synthesis,crystalstructures,insecticidalactivities,andstructureactivityrelationshipsofnovelN′-tert-butyl-N′-substituted-benzoyl-N-[di(octa)hydro]benzofuran{(2,3dihydro)benzo[1,3]([1,4])dioxine}carbohydrazidederivatives[J].FoodChemistry,2011,59
(2):
635-644. [18]MulvihillMJ,NguyenDV,MacdougallB,etal.Benzaldehyde-derivedchloroformatesandtheirapplicationtowardsthesynthesisofmethoxyfenozide-N-[(acyloxy)benzyloxy]carbonylderivatives[J].TetrahedronLetters,2001,42(44):
7751-7754.
[19]CaoS,QianX,SongG.N′-tert-butyl-N′-aroyl-N-(alkoxycarbonylmethyl)-N-aroylhydrazines,anovelnonsteroidalecdysoneagonist:
syntheses,insecticidalactivity,conformational,andcrystalstructureanalysis[J].CanadianJournalofChemistry-RevueCanadiennedeChimie,2001,79(3):
272-278.
[20]WangQM,ChengJR,HuangRQ.SynthesisandinsecticidalevaluationofnovelN-(S-amino)sulfenylatedderivativesofdiacylhydrazines[J].PestManagementScience,2002,58(12):
1250-1253.[HJ1.4mm]
[21]ZhaoQQ,OuXM,HuangZQ,etal.SynthesisandinsecticidalactivitiesofnovelN-Sulfenyl-N′-tert-butyl-N,N′-diacylhydrazines.3.N-(alkyldithio),N-(aminothio),andN,N-dithioderivatives[J].JournalofAgriculturalandFoodChemistry,2008,56(22):
10799-10804.
[22]SawadaY,YanaiT,NakagawaH,etal.SynthesisandinsecticidalactivityofbenzoheterocyclicanaloguesofN′-benzoyl-N-(tert-butyl)benzohydrazide:
Part3.ModificationofN-tert-butylhydrazinemoiety[J].PestManagementScience,2002,59
(1):
49-57.
[23]MaoCH,WangQM,HuangRQ,etal.SynthesisandinsecticidalevaluationofnovelN-oxalylderivativesoftebufenozide[J].JournalofAgriculturalandFoodChemistry,2004,52(22):
6737-6741.
[24]MaoCH,WangQM,HuangRQ,etal.SynthesisandinsecticidalevaluationofnovelN-oxalylderivativesofdiacylhydrazinescontainingmethylcarbamatemoieties[J].HeteroatomChemistry,2005,16(6):
472-475.
[25]ShangJ,WangQM,HuangRQ,etal.Synthesis.crystalstructureandbiologicalactivityofaryl[(N,N′-diacyl-―N′-tert-butylhydrazino)1thio]methylcarbamates[J].PestManagementScience,2005,61(10):
997-1002.
[26]ShangJ,LiuYX,HuangRQ,etal.SynthesisandinsecticidalevaluationofN-tert-butyl-N′-thio[O-(1-methylthioethylimino)-N′′-methylcarbamate]-N,N′-diacyl-hydrazines[J].HeteroatomChemistry,2007,18(6):
631-636.
[27]ZhaoQQ,ShangJ,LiuYX,etal.SynthesisandinsecticidalactivitiesofnovelN-sulfenyl-N′-tert-butyl-N,N′-diacylhydrazines.1.N-alkoxysulfenatederivatives[J].JournalofAgriculturaland