定性检测体外诊断试剂盒产品技术审评规范.docx

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定性检测体外诊断试剂盒产品技术审评规范

附件3

免疫层析法检测试剂（盒）产品技术审评规范

（2017版）

本审评规范旨在指导注册申请人对定性检测的免疫层析法试剂（盒）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

本审评规范是对定性检测的免疫层析法试剂（盒）的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据产品特性确定其中的具体内容是否适用。

本规范是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本规范。

本规范是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本规范适用于依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）（以下简称《办法》）管理类别为Ⅱ类的、在临床检验项目中进行定性检测的免疫层析法试剂盒（如胶体金免疫层析法、荧光免疫层析法等），其中所述“定性”是指只给出阴性或阳性（有反应或无反应、是或非、有或无、正常或异常）两种可能的结果，定性结果可以肉眼判定，也可配合仪器判读。

定量以及半定量检测试剂（盒）不适用于本规范，已有中华人民共和国国家标准和行业标准的产品可不适用于本规范。

其他定性检测试剂盒可依据其适用性参照执行。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《办法》和《国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。

此部分应对试剂盒预期用途有关的临床背景情况做出介绍，如为多项联合检测试剂盒，应对联检的临床价值给出合理解释并提供相应佐证资料。

如试剂盒中涉及人源、动物源组分，应明示来源及灭活等处理方法并提供相应证明资料。

（二）主要原材料研究资料（如需提供）

主要原材料（包括抗原、抗体及其他主要原料）的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料；质控品的原料选择、制备、定值过程及试验资料等。

（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）

1.主要生产工艺介绍，可以图表方式表示；

2.反应原理介绍；

3.确定反应条件（温度、时间等）研究资料；

4.样品加样方式及加样量确定的研究资料；

5.其他：

如样本稀释等；

（四）分析性能评估资料

申请人应提交在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、试验数据、统计方法等详细资料。

申请人应按以下要求提供体外诊断试剂性能评估资料：

1.申请人名称；

2.性能评估方法、要求；

3.性能评估所使用试剂的名称、批号、有效期；

4.如涉及，应提供使用的仪器型号、序列号（SN）；

5.性能评估的时间、地点、检验人员；

6.性能评估的具体数据及分析判定；

7.性能评估审批人签字、审批时间。

建议着重对以下分析性能进行研究：

1.临界值及重复性

临界值（C50）是定性检测试剂盒的一项关键指标，其浓度点的选择应符合临床实际诊断意义。

为了避免在临床应用时出现过多的“假阳性”结果，申请人在确定该产品的检出限时应结合其实际的临界值，建议不应把两者浓度差设定的过大。

在评价该项指标时，不但要验证检出限浓度点（C95）的阳性符合率情况，还要验证阴性参考品（C5）的符合情况。

申请人应根据产品性能验证的实际情况自行设置合理的企业内部参考品，应对内部阳性/阴性参考品的来源、抗体浓度等信息进行验证。

如申报产品有相应的国家标准品，建议使用其配制相应浓度质控品进行验证。

2.分析特异性

（1）交叉反应

对被测物结构相近的物质进行交叉反应研究，如心肌肌钙蛋白I检测试剂盒，应评价被测物与心肌肌钙蛋白T、心肌肌钙蛋白C、骨骼肌型肌钙蛋白I等结构类似物之间的交叉反应情况。

申请人应提交所有用于交叉反应验证的原料来源、浓度确认等信息。

（2）干扰物质

对样本中常见的内源性干扰物质进行检测，如溶血、高脂、黄疸、类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）等。

应对检测项目阴性、弱阳性的临床或模拟添加样本分别进行验证，说明样本的制备方法及干扰实验的评价标准，确定可接受的干扰物质极限浓度（结果应量化表示，勿使用“轻度”、“严重”等模糊表述）。

3.Hook效应及样本稀释

Hook效应通常指在双抗体夹心实验中，由于标本中受检抗原含量过高，过量抗原分别与固相抗体和酶标抗体结合，而不再形成“夹心复合物”，从而影响检测结果，将高浓度错误报告为低浓度，出现高浓度后带现象，又称“钩状效应”。

须采用高浓度样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度开始检测，每个梯度重复3～5份，对钩状效应进行合理的验证。

建议在产品说明书上明示对钩状效应的研究结果。

过度稀释可能改变基质效应，申请人应对样本稀释液、合理的稀释比例进行相关研究以确认最佳稀释条件。

4.其他需注意问题

试剂盒的样本类型如包括血清、血浆和/或全血样本，则应对三者之间进行相关性研究以确认不同类型样本检测结果是否完全一致或存在某种相关性（如系数关系）。

对于血浆/全血样本，申请人应对不同的抗凝剂进行研究以确认最适的抗凝条件以及是否会干扰检测结果。

（五）阳性判断值确定资料

应提交验证阳性判断值所采用样本来源及详细的试验资料。

研究时，至少应包括正常人群组以及易混淆的干扰组，且应明确各组人群的筛选标准。

应提交临界值及灰区上下限（C95、C5）确定的详细研究资料。

阳性判断值研究结果应在说明书【阳性判断值】项中进行相应说明。

（六）稳定性研究资料

稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。

前者主要包括实时稳定性、高温加速破坏稳定性、运输稳定性及开封稳定性等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。

稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。

对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。

如产品储存条件跨越冷冻（-18℃以下）、冷藏（2～8℃）、常温（10～30℃），则应分别进行储存验证。

如涉及，应提供详尽的冷链运输研究资料。

考虑到长时间保存可能造成待测物的活性减弱，申请人应对不同储存条件下样本稳定性进行合理的验证，以确认不同类型样本的短期、长期保存条件及效期。

如需冻存，则应明确反复冻融次数限制并经验证。

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。

（七）临床试验研究

体外诊断试剂临床评价是指申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。

　　无需进行临床试验的体外诊断试剂，申请人应当通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对体外诊断试剂的临床性能进行评价。

申请人应当保证评价所用的临床样本具有可追溯性。

免于进行临床试验的体外诊断试剂目录由国家食品药品监督管理总局制定、调整并公布。

临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。

应严格按照《体外诊断试剂注册管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则》进行相应临床试验。

（八）风险分析研究资料

申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。

（九）产品技术要求

产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局局令第5号）和《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关规定。

如已有相应的国家/行业标准发布，则产品技术要求不得低于其相关要求。

定性试剂盒可包括以下主要性能指标：

物理性状（外观、膜条宽度、液体移行速度）、临界值及重复性、分析特异性、批间差、HOOK效应、稳定性等。

下面就产品技术要求中涉及的相关内容进行简要叙述。

1、产品型号/规格及其划分说明

（1）试剂规格及型号

应明确产品包装规格及型号（如条、卡、笔等）。

（2）试剂盒组成成分

明确试剂盒中每个组分及其主要组成成分。

2、性能指标及试验方法

（1）外观

目测检查，符合生产企业规定的正常外观要求（一般要求试剂无杂质，包装完整无破损；标签清晰可辨）。

（2）净含量（液体组分适用）

用通用量具测量，对于多人份包装液体试剂，净含量应不少于标示值；对于无需抽提直接使用的液体试剂，净含量应规定其偏差要求。

（3）膜条宽度

随机抽取一条试纸，使用游标卡尺测量其宽度，应不低于2.5mm。

（4）液体移行速度

按说明书进行操作，从试纸加入样品液开始用秒表计时，直至液体达到观察区时停止计时，所用的时间记为（t）,用游标卡尺测量加样区至观察区之间的长度，记为（L），计算L/t即为移行速度，结果应不低于10mm/min。

（5）临界值及重复性

分别检测已明示浓度/水平的弱阴及弱阳参考品/样本至少各10次，阴阳结果的符合率均应≥95%。

注1：

建议所检的弱阴、弱阳参考品/样本分别选取临界值两侧的C5、C95浓度/水平。

注2：

临界值及灰区的设置应考虑是否符合临床实际诊断意义。

注3：

此处所述弱阳参考品/样本等同通常所述“检测限”、“最低检测限”浓度/水平。

注4：

建议使用国家参考品配制，如果使用的参考品/样本是企业自配，应明确原料的来源（包括生物学来源）、基质、配制及赋值方法。

（6）分析特异性（适用时）

检测含已明示浓度/水平的交叉反应物的阴性参考品/样本3次，结果应为阴性或符合交叉反应率要求。

注1：

交叉反应物及其浓度的选择应当科学合理，并且其应当有可能存在于待测样本中。

交叉反应可接受的程度，主要取决于被测物和交叉反应物在人体内的相对含量。

注2：

其他可能引起假阴性或假阳性的干扰因素也应一并考虑，如脂血、溶血、黄疸、类风湿因子等常见干扰物。

注3：

建议使用国家参考品配制，阴性参考品/样本应当是被金标准确定过的，和/或成熟方法检测的，和/或经临床确认的阴性样本。

如果使用的阴性样本为企业自行配制，应明确基质、配制及赋值方法。

（7）S/CO值重复性（适用时）

在重复性条件下，检测临界值附近浓度/水平参考品/样本至少10次，计算S/CO值变异系数（CV）应符合要求。

注1：

配套使用半自动/全自动检验设备可给出具体检验数据的产品应满足此项要求。

（8）HOOK效应（适用时）

检测已明示浓度/水平的强阳参考品/样本3次，结果应不出现阴性。

注1：

双抗夹心一步法检测原理的产品应满足此项要求。

（9）批间差

抽取三个批次的试剂盒，各批分别检测已明示浓度/水平的弱阴、弱阳参考品/样本至少10次，阴阳结果的符合率均应≥95%。

（10）稳定性

试剂（盒）在规定的贮存条件下保存至有效期末，超过有效期一定时期内进行检测，产品的性能应至少符合临界值及重复性、分析特异性及S/CO值重复性的要求。

②开封稳定性（如适用）

试剂（盒）开封之后，在规定的贮存条件下保存至开瓶有效期末，超过有效期一定时期内进行检测，产品的性能应至少符合临界值及重复性、分析特异性及S/CO值重复性的要求。

（11）.其他

上述性能为产品的主要技术指标，适用时，企业可根据产品特点增加其他技术要求。

3、附