医药企业研发知识整理汇总.docx
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发行人合作研发情况
1、药品研发的主要阶段及特点
一般来说，化学药品的研制需要经历药品选项、临床前研究、临床试验、中试及工业化研究阶段，最后才能过渡到工业化生产。
药品选项工作是药品研制工作的前提，该工作主要是医药生产企业根据国内外医药市场状况，选择一个具有技术可行性、市场可行性、经济可行性的药品作为研制工作的方向。
药品选项工作不仅要求相关技术人员具有良好的医学、药学知识，同时要求其对于医药市场未来的发展具有良好的判断能力。
临床前研究是整个药品研制过程的关键，主要包括化合物合成路线的选择、工艺摸索、小试研究、药学研究、药理毒理研究等多个方面。
临床前研究是将选项工作成果固定化的阶段。
在这个过程中，研究人员需要进行大量化学合成研究和试验，合成出相关化合物；并对合成出的化合物进行药效学、药动学和毒理学研究以及药剂学的研究等。
这些研究需要大量的实验室工作，对试验条件、试验人员均有较高的要求；同时，由于试验工作结果的不确定，使得该项工作周期较长。
临床试验阶段是将研制出来的化合物在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。
该项工作需要试验单位具有药物临床试验质量管理规范（GCP）资质，同时要求试验单位具有大量的临床试验专业人员对受试人员进行长期跟踪和服务。
目前，国内医药企业一般均委托专业的临床试验机构进行临床试验。
中试及工业化研究阶段主要是优化药品的生产工艺条件，使之适合工业化生产。
因物料处理量、物料的品质差异较大，药品实验室合成和工业化生产差异较大，实验室成果并不能简单扩大为工业化生产。
药品生产一般需要经过多次的中试和试生产后，才能摸索出适合大规模生产的工艺条件。
发行人根据药品研制不同阶段的特点，采用自主研发与合作研发相结合的模式开展研发活动，有效地降低了药品研发过程中的风险，取得了良好的效果。
根据我国药品管理相关法律法规的规定，公司可以委托或与其他机构合作进行药物研究工作。
药理毒理研究是以动物为载体进行的研究，临床试验是针对人体适用情况等方面进行的研究。
药理毒理研究是化药一类、二类和四类必须经过的阶段；临床试验则是化药一至六类都必须经过的阶段。
药理毒理研究和临床试验是药品研究的重要环节，是能否取得药品注册批件的决定因素之一。
然而药理毒理研究和临床试验又是一项程序复杂、技术性强、影响因素众多的系统工程。
需要经验丰富的医药学专家、统计学家、政策法规专员、律师及临床研究监督员的共同努力才能顺利完成研究任务。
公司药品主要为化学药品，化学药品注册分类共有六类：
类别
备注
化药一类：
未在国内外上市销售的药品
包括：
A、 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；
B、 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；
C、 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；
D、 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；
E、 新的复方制剂；
F、 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
化药二类：
改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂
化药三类：
已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品
包括：
A、 已在国外上市销售的原料药及其制剂；
B、 已在国外上市销售的复方制剂；
C、 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；
D、 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。
化药四类：
改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
化药五类：
改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
化药六类：
已有国家药品标准的原料药或者制剂。
上述六类化药所需研发环节如下:
在临床前的药学研究和药理、毒理研究过程中均存在较高的研发失败风险，六大类化药研发流程的主要差异体现在临床过程中，一类和二类化药为尚未在国内外上市销售的药品，需要经过I、II、III期临床试验，I、II、III期临床试验的研究内容及项目如下：
研发流程
研究内容及目的
I期临床试验
由20至80例正常志愿者参加，主要是检验新药对正常健康人是否有毒性和其他害处，通常需1年时间。
II期临床试验
由100-300名志愿患者参加，主要是检验新药的效力和不良反应，通常需2年时间。
III期临床试验
由1000-3000名医院患者参与，主要是检验新药的最适剂量，与II期临床试验不同之处在于临床人数增加，通常需3年时间。
只有II期临床试验成功方才能够进入III期临床试验，通过II期临床试验的药物通常已说明对目标适应症患者具有明显的治疗作用，且安全性方面已通过初步评价，III期临床试验一般失败的风险较小。
三类化药和四类化药需要经过药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验，该试验的目的在于研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律及血药浓度变化，并通过对研究对象随机分组，对不同组实施不同干预的方法，对照药效的不同，该类研究和试验一般临床失败的风险较小。
五类化药和六类化药需要经过生物等效性试验，生物等效性试验的目的在于比较不同的制剂对药物吸收的影响，一般不存在临床失败的风险。
根据各类药品的特点及研发注册流程，公司确定六类药品的研发费用资本化时点分别为：
化药类别
研发费用资本化政策
化药一类
进入III期临床至取得注册批件之间的满足资本化条件的费用资本化
化药二类
化药三类
获得临床批件至取得注册批件之间的满足资本化条件的费用资本化
化药四类
化药五类
化药六类
报告期内，公司资本化的研发支出项目为泮托拉唑钠肠溶胶囊生产技术、恩替卡韦原料药及其胶囊生产技术和富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊生产技术（化药3类和化药5类）。
泮托拉唑钠肠溶胶囊属于化药6类，恩替卡韦胶囊属于化药5类。
2011年9月29日，“富马酸替诺福韦二吡呋酯”原料药、胶囊分别获得国家药监局临床试验批件，批复同意进行人体药代动力学研究、随机对照临床试验和人体生物等效性试验等，其中人体药代动力学研究、随机对照临床试验用于抗乙肝病毒药物的研究，属于化药3类；人体生物等效性试验用于抗艾滋病药物的研究，属于化药5类。
对于上述药品生产技术，公司的资本化政策为对自药物取得临床批件之日至取得药品注册批件期间发生的满足资本化条件的药品开发支出予以资本化。
其中，泮托拉唑钠肠溶胶囊适用于十二指肠溃疡、胃溃疡急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血的治疗。
2013年6月27日，国家药监局对公司关于该药品的注册申请出具了2013L01425号《审批意见通知书》，不予批准该药品的注册申请。
根据法律法规规定，申请人对审批意见持有异议，可依法申请复审、行政复议或提起行政诉讼。
因此，公司已于2013年7月26日向国家药监局提请行政复议，截至2013年底，尚未得到书面回复。
经咨询该产品获批的可能性较小，出于谨慎性考虑，2013年，公司已将泮托拉唑钠肠溶胶囊上述开发支出全部转入当期损益。
2014年4月，国家药监局出具了2014L00573号《审批意见通知件》，维持原审批结论。
贺甘定-拉米夫定为公司的核心产品之一。
作为目前国内主要的核苷类抗乙肝病毒药物之一，拉米夫定具有广泛的市场需求。
公司已于2011年1月获得该项技术的注册批件，文号2011S00052。
因此公司于2011年1月将拉米夫定原料及片剂生产技术由开发支出转入无形资产，2011年3月贺甘定-拉米夫定片剂正式上市。
本公司的富马酸替诺福韦二吡呋酯已于2011年9月29日取得了临床试验批件，目前HBV、HIV均已完成临床试验和生产注册的申请（公司正在进行的HBV开放性临床试验不是申请生产注册的前置程序）。
预计将在2〜4年内取得HBV注册批件；在1〜2年内取得HIV注册批件。
上述药品生产技术注册批件的取得情况如下:
序号
药物名称
剂型
批件号
注册分类
取得日期
1
拉米夫定
原料药
2009S03388
化学药品6
2009年10月10日
2
拉米夫定片
片剂
2011S00052
化学药品6
2011年01月28日
3
恩替卡韦
原料药
2011S00054
化学药品6
2011年01月28日
4
恩替卡韦胶囊
胶囊剂
2011S01069
化学药品5
2011年12月31日
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