双黄连口服液生产工艺规程.docx
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双黄连口服液生产工艺规程
双黄连口服液
工
艺
规
程
*******有限公司
双黄连口服液工艺规程
文件名：
双黄连口服液工艺规程
制定人：
日期：
年月日
文件类型：
技术标准
审核人：
日期：
年月日
版次：
第一版
批准人：
日期：
年月日
印数：
共4份
生效日期：
年月日
颁发部门：
GMP办公室
分发至：
生产部、生产车间、质量保证部
变更记载
修订号
修订人
批准日期
生效日期
原因及目的
1目 的：
建立双黄连口服液的生产工艺规程，形成双黄连口服液的生产总则，使生产能按规定的工艺程序进行。
2适用范围：
适用于双黄连口服液的生产全过程。
3责任者：
口服溶液剂生产线生产人员负责实施，生产部及质保部负责监督。
4正文：
一、产品概述：
通用名：
双黄连口服液
商品名：
///
剂型:
口服溶液剂
规格:
250ml/瓶
包装规格：
250ml/瓶×30瓶/件
批准文号：
待批
二、处方和依据
处方：
每批投料量（75000ml）
原辅料名称
每1000ml用量
每批生产用量
黄芩
375g
28.125㎏
金银花
375g
28.125㎏
连翘
750g
56.25kg
蔗糖
2g
150g
苯甲酸钠
4g
300g
纯化水至
1000ml
7,5000ml
处方依据：
《中华人民共和国兽药典》2010年版二部
生产工艺流程及环境区域划分示意图
提取部分：
图示：
一般生产区
制剂部分：
包装
纸箱
成品
检验
入库
图示：
一般生产区
100,000级洁净区
四、生产过程及工艺条件
中药前处理过程：
1.依据配料单对药材进行验收，核对其品名、数量、规格、件数、批号、质量、日期等，确认后，开始下列步骤。
2.投料量为处方量的整倍量，但不超过多功能提取罐80％的量。
批次划分以多功能提取罐一次为标准
3．提取、浓缩：
金银花、黄芩、连翘3味，黄芩切片，加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值1.0～2.0，加温1小时，静止12小时，滤过，沉淀加6～8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇备用。
金银花、连翘加水温浸0.5小时后，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25（70～80℃测），冷至40℃时缓慢加入乙醇，使含醇量达75%，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75%乙醇适量，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，加入黄芩提取物，并加水适量，以40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，冷藏（4～8℃）72小时，做好原始记录。
C2×V14X$|j
GQ\
V=---------2@|,VNV6~
C1-C2SH6T\}X:
V为需加入浓乙醇体积（ml）；V1为浓缩药液的体积（ml）；C1为加入乙醇的浓度（%）；C2为所需达到的含醇量（%）。
制剂生产过程：
4.1领料
生产部根据批生产指令、按最小包装单位开据领料单，车间物料员凭领料单领取原辅料（超额领料时经车间主任签字批准领料），二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量无误后经物净室，外包装擦洗、消毒，装入带有状态标识的周转容器，送至原辅料暂存间，填写相关记录、台帐。
调换原辅料供应商及特殊品种需经小样试验或经验证。
4.2配料
配料员根据批投料量计算称料量，准确称量，二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量及原辅料外观质量无异常，装入经清洁、灭菌的带盖周转容器，传递至配制间，准备投料。
4.3配制、过滤
先向配液罐内加1/2量的纯化水，将准确称取的黄芩提取液，投入配液罐，搅拌至溶解，
再加入连翘、金银花提取液，搅拌至溶解，再加入蔗糖、苯甲酸钠进行搅拌，最后加纯化
水至全量，搅拌20min。
调整PH值至5.0-7.0。
用过滤器过滤，取样检测，本品为红棕色的澄清液体，微苦。
4.4灌封
4.4.1半成品检验合格后，开始准备灌封。
按规定灌装，调试灌封装量，调整装量、灌封、轧盖，随时检查灌封后药液澄明度、装量及瓶盖的紧密度，免洗塑料瓶使用以先进先出为原则。
从配制到灌装结束不超过6小时。
每隔20分钟检验装量，随时检验封口的密封性和外观。
悬挂物料状态卡，标明品名、数量、批号，转入灯检间。
双方做好物料交接，填写相关记录。
4.4.2工艺条件
4.4.2.1最低装量245ml，装量范围245ml-255ml,平均装量不低于250ml
4.4.2.2生产环境：
灌封间洁净度为10，0000级。
4.5包装
4.5.1包装规格：
250ml/瓶。
4.5.2包装要求
按批包装指令领用相应数量标签、箱签、合格证、
纸箱及其它消耗品，所用外包装材料必须检验合格，专人领取计数发放。
打印批号、有效期至，贴标签、装盒、装大箱，包装过程中随时检查中间产品质量、贴标签质量、批号打印准确无误，产品无漏装、标签无漏贴，封箱。
成品检验，检验合格后，入库。
填写相关记录、台帐。
5工艺卫生
5.1车间内为自流平地面，墙壁、顶棚、地面应平整、坚硬无缝隙，其交界处成弧形，以减少灰尘积聚和便于清洁；
5.2车间设外环走廊，操作间设观察窗，外来人员及非生产区操作人员不得擅自进入生产操作间；
5.3生产区必需定期清洁，洁净区应定期消毒，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株；
5.4车间设备、工器具、周转容器、清洁工具定置存放；
5.5原辅料暂存间、标签、包装材料暂存间、车间中转站设专人管理，设置合格品区、不合格品区、待检区挂牌标明自然情况；
5.6工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别相适应，并不得混用；洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质；无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物；不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理必要时消毒或灭菌；工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质；工作服应制定清洗周期。
5.7与药品直接接触的设备、容器表面应光洁、平整、易清洗、消毒或灭菌，耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品，设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染；与药品直接接触的容器、药液输液管线使用后应及时处理，周转容器应有醒目标识，标明内容物的品名、规格、批号、数量等自然情况。
5.8与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
5.9生产中的废弃物应及时处理，领料途经物料通道应及时清理。
5.10人员卫生
5.10.1药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。
5.10.2生产区不得存放非生产物品和个人杂物，进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。
4.11工艺质量监控要点
工艺质量监控要点
制水
纯化水
电导率、酸碱度
1次/2h
《中国兽药典》全项
1次/周
理瓶
原包装免洗瓶
检验报告单、清洁度
定时/班
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
配药
药液
批号划分与编制、主药含量、pH、澄明度、色泽、过滤器材的检查（如起泡点等）
每批
灌封
装量
准确度
1次/20min
药液
澄明度
随时/班
封口
密封度、外观
随时/班
灌封后半成品
药液装量、澄明度
定时/班
灯检
灯检品
抽查澄明度
定时/班
每盘标记、灯检者代号、存放区
随时/班
包装
在包装品
每盘标记、灯检者代号
每盘
贴标
批号、内容、字迹
随时/班
标签
内容、数量、使用记录
每批
装箱
数量、装箱单、印刷内容
每箱
4.12设备一览表
序号
设备名称
规格型号
设备生产能力（参数）
台数
1
二级反渗透纯水机组
***
1.0t
1
2
纯水贮罐
***
1t
1
3
口服液配液罐
*******
500L
1
4
直线式灌装旋盖机
*****
30-60瓶/分
1
4.13所执行质量监控的操作规程：
序号
文件名称
序号
文件名称
1
原辅料取样操作规程
11
洁净区沉降菌监测规程
2
包装材料取样操作规程
12
洁净区尘埃粒子监测规程
3
中间品取样操作规程
13
洁净厂房压差监测控制规程
4
成品取样操作规程
14
洁净厂房温湿度监测控制规程
5
工艺用水取样操作规程
15
洁净厂房维护保养规程
6
生产过程质量监控操作规程
16
容器设备微生物污染检测规程
7
工艺用水质量监控规程
17
洁净区操作人员微生物检测规程
8
不合格品处理规程
18
装量控制规程
9
成品放行标准操作规程
19
质量标准制订规程
10
物料供应商审计规程
（五）工艺卫生和环境卫生
5.1原辅料卫生
5.1.1原辅料进入车间前，必须在脱包间去除外包装或对外包装清洁灭菌后，经传递窗进入车间。
5.2称量、配料必须在称量间，配料间进行，以防在称量配料过程中产生的粉尘等对周围环境和设备的污染。
5.3设备容器具卫生。
5.3.1凡与兽药接触的设备表面，应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀，不与兽药发生化学反应或吸附作用。
5.3.2设备的传动部件和管道要密封良好，要防止润滑油对兽药的污染。
5.3.3严格按照设备清洁规程对生产设备进行清洁，杜绝跑、冒、滴、漏现象。
接触兽药部位应进行消毒。
5.3.4生产所用器具按其清洁规程进行清洁，并进行消毒，按规定存放、领取、使用。
5.4生产介质卫生：
5.4.1空气净化：
整个车间密封，进入洁净车间的空气经三级过滤净化，洁净级别达到相应标准，温度18℃～26℃，相对湿度30%～65%，并按规定对空气定期进行消毒。
5.4.2工艺用压缩空气经过滤器过滤，并定期检查。
5.4.3纯化水按有关规定定期检测。
5.4.4饮用水按《饮用水检验操作规程》规定定期检测。
5.5工艺卫生
5.5.1中间产品应放在洁净容器内，以防止污染。
5.5.2各生产操作间应洁净，每天上班前用臭氧灭菌30分钟、局部用紫外线消毒30分钟。
5.6各关键工序的卫生：
5.6.1物料程序：
原辅料→中间产品→成品（单向顺流，无往返运动）。
5.6.2配料工序工艺用水为纯化水，清洁设备和容器的最后一遍洗涤用水必须是纯化水。
5.7人员卫生：
5.7.1操作人员必须身体健康，在工作期间，每年体检一次，患有传染病、隐性传染病、精神病及皮肤病患者立即调离工作岗位，不得直接从事兽药生产。
5.7.2人员净化程序：
a、进入一般生产区：
人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→进入一般生产区
b、进入10万级洁净区：
人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→换洁净工
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