毕业论文海洋吡咯生物碱片螺素结构简化物的合成.docx

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毕业论文海洋吡咯生物碱片螺素结构简化物的合成

MarineAlkaloids—

SynthesisofthesimplifiedanaloguesofLamellarins

AThesis

SubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirement

FortheMasterDegreeinAppliedChemical

摘要

以廉价易得的醛、酮、α-氨基酸等化合物为起始原料，经多步反应高效合成了一系列海洋吡咯生物碱——片螺素结构简化物。

合成方法进行了改进，工艺过程进行了优化。

合成反应物通过重结晶分离纯化后，用TLC、IR、1HNMR、熔点仪、显微镜等仪器检测和鉴定结构。

结果表明：

采用的合成方法能够高效合成原料中间体以及片螺素结构简化物，具有操作简单，易于放大和工业化生产。

研究工作的意义在于探索吡咯生物碱的有效合成方法以及为药物筛选提供新的化学实体。

论文主要内容有：

第一章文献综述，系统介绍了海洋吡咯生物碱生物活性，以及海洋吡咯生物碱的发展、研究现状与合成情况。

在此基础之上，提出了本课题研究的目标与科学依据，设计了获得目标产物合成路线。

第二章制作了简易微管连续流反应器。

在40KHz的超声波作用下，反应温度在26-38˚C之间，使用该反应器合成12种α，β不饱和酮，且产率分别达80～90％。

与传统的烧瓶反应相比较，反应时间由原来的1-6h缩短到10min左右。

该法不但具有反应产率高、反应时间短等优点，而且可以连续、大规模地合成α，β不饱和酮（查尔酮）化合物。

第三章由实验制备的α，β不饱和酮为原料，与对甲苯磺酰甲基异氰（TosMIC）反应，合成了芳香酮类片螺素结构简化物。

采用传统vanLeusen方法对芳香酮类片螺素结构简化物进行合成。

研究过程中发现，以NaH为催化剂在乙醚中进行反应，由于NaH一般需要在无水无氧溶剂中进行，存在NaH价格昂贵和乙醚闪点低，极易着火等缺点，很难放大合成以及工业化生产。

为克服上述诸多缺点，探讨了用NaCH2SOCH3作为催化剂和DMSO为溶剂来取代NaH和乙醚。

通过金属Na和DMSO进行反应生成强碱NaCH2SOCH3，同时过量的DMSO做溶剂，以α，β不饱和酮类化合物为原料，能够方便地合成芳香酮类片螺素结构简化物。

这种改进的vanLeusen法较传统的vanLeusen法明显优点：

操作简单、产率高、催化剂价格低廉、可工业化生产等。

第四章以α-氨基酸和二乙酰琥珀酸二乙酯为原料，采用Knorr-Paal合成方法，通过路线设计和实验论证，合成得到N-羧基类吡咯生物碱，并对其合成机理进行了探讨。

结果表明，传统的回流反应需要24小时以上完成，采用超声波和微波方法，可使反应在3h之内完成，产率可达到64～91%。

与传统的回流反应相比，具有时间短，产率高等优点。

关键词：

吡咯生物碱；片螺素；简化物；α，β不饱和酮；合成

Abstract

Aseriesofthemarinepyrrolealkaloids-simplifiedanalogueofthelamellarinsweresynthesisedbyanoptimizedandefficientsyntheticapproachusingthecommonchemicals（aldehydes,ketones,andα-aminoacidsetc.）asthestartingmaterialinmulti-steps.AllthecompoundswerepurifiedbyrecrystallizationandcharacterizedbyTLC,IR,1HNMRandmeltingpointmeter.Theresultsshowedthattheintermediatesandsimplifiedanaloguesoflamellarinscanbeefficientlysynthesizedbymeansoftheimprovedsyntheticmethod,whichcanhelptoScale-upsynthesisandtoproductindustrialization.Thesignificanceofthisworkistoprobeaneffectivemethodofsynthesisforpyrrolealkaloidsandtoaffordnewchemicalentitiesfordrugscreen.Thispaperwassummarizedasfollows:

Thefirstchapterdescribedthebiologicalactivityofthemarinepyrrolealkaloids,thedevelopmentsituationofthemarinepyrrolealkaloids,andthesynthesisdevelopment,asreportedintheliterature.Furthermore,weproposedthescientificbasisandpurposeofthestudyanddesignedaseriesofroutestogettoourtargetproduct.

Thesecondchapter,accordingtotheroute,designedasimplecontinuous-flowcapillarymicroreactor.Twelvechalconeshavebeensynthesizedbythecontinuous-flowmicroreactor,andtheyieldsofchalconesareupto80~90%undertheroleofultrasonicirradiationat40KHzand26-38˚Cinthiscontinuous-flowmicroreactor.Comparedwiththe1-6hours’reactiontimeoftraditionalsynthesisinflasks,thereactionreducedto10min.Experimentsindicatedthatthissyntheticapproachnotonlycarryoutthehighyieldswithinshortertimebutalsocansynthesizechalconescontinuouslyandonalargescale.

Thethirdchapter,simplifiedanaloguesoflamellarinsweresynthesiztedbyα,β-unsaturatedketone（chalcone）andtosyl-methyliso-cyanide（TosMIC）.Fristly,weusedthetraditionalvanleusenmethod.ThetraditionalVanLeusenmethodusedNaHascatalystandcarriedoutinether.Generally,NaHmustbeusedinanhydrousoxygen-freesolvents,coupledwithether’shighprice,lowflashpoint.SoitisdifficulttoScale-upsynthesisinindustrialscale.Therefore,westudiedandimprovedthetraditionalmethodofVanLeusen,usingNaCH2SOCH3alkaliasthecatalystinsteadofNaH.SothatwecouldmakeNaandthesolventDMSOreacttoobtainthealkali,thesolventDMSOisrequiredinexperiments.moreover,DMSOassolvent,α,β-unsaturatedketonecompoundsasrawmaterials,canbeveryconvenienttosynthesizesimplifiedanaloguesoflamellarins.Studiesshowedthatthemethodissimple,highyield,withlowpricecatalyst.Itisreasonableforindustrialproduction.

ThefourthchapterN-carboxy-classpyrrolelamellarinsimplifiedthingswassynthesizedbyα-aminoacidanddiethylsuccinateDiacetylwhichuseKnorr-paalsynthesisreaction.Atthesametime,Studyitssynthesismechanism.Theresultsshowedthatusingultrasonicandmicrowavecanyieldupto64~91%within3h.Itstimeisshortandhighyields,comparedtothetraditionalrefluxreaction.

Keywords:

Alkaloids;lamellarin;simplifiedanalogues;α,β-unsaturatedketone;synthesis.

目录

摘要I

AbstractII

第一章前言1

1.1海洋生物活性的吡咯类生物碱1

1.2海洋吡咯生物碱以及相关化合物的发展和研究现状1

1.3选题的依据3

1.4合成路线的设计4

1.5研究内容和目的5

第二章

不饱和酮类化合物（查尔酮Ⅰ～Ⅻ）的合成9

2.1研究目标9

2.2研究内容以及技术路线9

2.2.1合成原理9

2.3试验部分9

2.3.1查尔酮（Ⅰ～Ⅻ）化合物的合成10

2.4.1NaOH浓度的影响14

2.4.2超声波的影响14

2.4.3温度的影响15

2.4.4物流速度的影响15

2.5结论16

第三章芳香酮类吡咯片螺素结构简化物的合成17

3.1研究目标17

3.2技术路线以及实验内容17

3.2.1对甲苯磺酰甲基异氰（TosMIC）的合成17

3.2.2芳香酮类吡咯片螺素结构简化物的合成18

3.3结果与讨论25

3.3.1试验原理26

3.3.2改进vanLeusen法合成原理27

3.3.3两种合成方法对比27

3.3.4溶剂的影响27

3.3.5金属Na用量的影响28

3.3.6温度的影响28

3.3.7苯环上取代基团的影响28

3.5结论28

第四章N-羧基类吡咯片螺素结构简化物化的合成29

4.1研究的目标29

4.2研究的内容和技术路线29

4.2.1原料的制备29

4.2.2实验原理29

4.3试验部分30

4.3.1N-羧基类吡咯片螺素简化物（15～17）的合成30

4.4结果与讨论33

4.4.1HAc的影响33

4.4.2溶剂的影响33

4.4.3温度的影响33

4.4.3基团的影响33

4.4结论34

第五章总结35

附录36

参考文献51

致谢55

作者读研期间科研情况56

第一章前言

海洋生物碱是含氮化合物中的一大类化合物，属于具有生物活性的天然产物，也是研究的最早的一类化合物之一。

科研工作者对其进行了分离纯化、结构鉴定、有机全合成等大量工作。

研究了海洋生物碱的多种结构，阐述了它的化学结构以及相关的构效关系，进行了大量的活性基团的结构改造以达到更好的医药应用效果。

例如：

吡咯生物碱片螺素可应用在抗肿瘤和抗人类免疫缺陷病毒（HIV-1）等方面[1]。

人们对吗啡的研究导致异喹啉类生物碱的发现和发展，并促使了镇痛药独郎丁的发明，大环超分子化合物酞菁也已经在药物中应用，可卡因的研究促使了局部麻醉药普鲁卡因的生产和临床上的良好应用等。

研究人员对生物碱的研究促进了天然产物化学和药物化学的发展，取得了一系列的应用成果，发现了它在关于抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌症、中枢神经系统以及心脑血管系统等很多方面的药理活性和作用机制[2]。

1.1海洋生物活性的吡咯类生物碱

海洋是一个丰富的天然产物宝库。

生长在海洋这一特殊环境（高盐份、高压、缺氧无氧、少光照等）中的海洋生物生长和代谢过程中，会积累大量特殊化学结构，造成了它特殊的生理活性和特别的功能结构[3]。

经研究，海洋生物碱主要来源于海绵动物、藻类、被囊动物、腔肠动物等海洋生物，发现它具有特殊结构，含有胺型氮功能，具有重要生物活性的碱性有机化合物。

加强对海洋吡咯生物碱深入研究有望开发出多种不同的治疗药剂，发挥其抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗心脑血管、抗老年性痴呆和中枢神经系统等[3]活性优势，并广泛应用于医疗和保健品的研究。

海洋吡咯生物碱是海洋生物碱研究的热点，遍布多个方面，充分显示出其广阔前景。

但由于海洋动植物珍贵与稀少，且天然产物的化学提取和分离涉及工艺复杂，产率低浪费大，造成提取物成本过高，难以大批量生产。

因此寻找经济、对资源、环境无破坏的药源是海洋药物开发的发展方向。

从传统的天然动植物提取的方法转向化学合成是适应这一发展方向的必然选择。

1.2海洋吡咯生物碱以及相关化合物的发展和研究现状

早在上世纪初，很多研究者都是以天然产物提取分离为主要手段，主要从前腮亚纲软体动物、海绵动物、藻类、被囊动物、腔肠动物等中提取，对海洋吡咯生物碱进行了系统研究，研究结果为其全合成提供了依据和目标。

关于吡咯化合物的合成方法如下：

（1）Knorr合成法，1884年Knorr提出了，通过β-二羰基化合物与α-氨基酮合成3,5-二甲基-2,4-二乙酯基吡咯,此后有大量吡咯二酯通过此方法大量的合成；

（2）Paal-Knorr合成法[4]，得到N上有取代基的化合物，而且当吡咯环上有四个取代基时,它具有抗菌、抗滤过性病源体、抗痉挛、抗氧化等很好药理效果；（3）异氰环化[5]，在对甲苯磺酰甲基异氰（TosMIC）参与下很温和的合成吡咯环状化合物；（4）DBU催化加成法[6-8]，用醛与硝基烷烃在DBU催化下加成，再与不同酸酐发生酰化反应，通过与异氰基丁酸乙酯Michael加成环化得到吡咯类化合物；（5）Feist合成法，不对称的偶姻、酮酯类化合物[9]以及氨或者胺反应生成吡咯化合物等等，很多文献有关于吡咯合成方面的报道。

全合成得到了海洋生物碱相似物、简化物以及衍生物的具体合成现状如下：

河豚毒素（Tetrodoxin,1）[10]是豚毒素鱼类以及其他生物体内含有的一种毒素，为毒素极其强大的氨基全氢喹啉生物碱，有着广泛的生理学和药学研究价值，已经用于镇痛剂、麻醉剂以及镇痉剂等。

1972年通过了人工合成，得到外消旋的Tetrodoxin，但是过程复杂，限制了开发价值；2003年，成功完成Tetrodoxin[11]分子的不对称合成，通过15步得到目标化合物。

Batzelladines是从海绵中分离得到的一系列生物碱，具有明显的抗病毒活性，能有效的阻止HIV进入，抑制它的复制。

Overman等[12-14]以酮酯，通过Biginelli缩合反应合成三环，再通过两步得到目标产物。

Nagasawa等[15]通过1.3-偶极环加成反应，以及缩合环化等，得到生物碱Batzelladines。

随后Elliot[16]和Gin等[17-19]人也合成了此结构。

Crambescidins是从地中海海绵动物中分离得到的具有氯代亚精胺单位的生物碱，有很好的抗肿瘤和抗菌的药理活性。

Overman等[20,21]通过全合成再脱羧以及Murphy等[22,23]通过两次麦克尔加成完成了其全合成，得到了目标产物以及其相似物。

含有溴吡咯结构的胍基生物碱也是从海绵中提取的含有溴吡咯结构的胍基生物碱[17]，Baran等[24,25]通过合成得到了目标产物。

Dictyodendrins是从冲绳海域海绵中分离得到的一类结构新颖的吡咯生物碱，有很好的酶抑制活性，Furstner等人对其全合成进行研究，先后合成了3种目标产物[26,27]。

片螺素[28]（Lamellarins，主要结构如下图1）是从海螺、海绵等海洋软体动物中分离得到的一类具有显著肿瘤细胞抑制与良好的免疫调节作用的吡咯生物碱。

由上世纪80年代Faulkner等[28]从前腮亚纲软体动物（ProsobranchMolluscLamellariasp.）中分离得到4种海洋生物LamellarinsA～D（被由业诚等人译为片螺素）。

这种类型的吡咯生物碱有着特殊结构和奇妙生理功能，种类繁多。

Iwao等[29]对Lamellarins的全合成进行了系统的研究，利用Hinsberg反应和Pa催化的Suzuki-Miyaura偶合反应得到Lamellarins20-α硫酸酯[30]如下图1，然后通过相关的化学方法合成得到了片螺素的类似物和衍生物[31]。

图1Lamellarins20-α硫酸酯示意图

Figure.1theschemeofLamellarins20-αsulfate

除了以上合成研究外，由于海洋生物碱具有良好的生物活性和药理作用，因此有关海洋吡咯生物碱的合成将会成为研究热点。

尽管对片螺素的合成研究已有许多报导，但是由于全合成工作的难度以及原料的昂贵，对片螺素结构进行简化，获得其结构简化物和类似物来探讨其生物活性，也不失为一种有用的方法。

因此，本论文拟采用结构简化的办法，对片螺素结构进行简化，合成一系列片螺素结构简化物供药物活性筛选。

1.3选题的依据

我国有广阔的天然海洋资源，从海洋软体动物中提取、分离吡咯类生物碱以及相类似结构在合成和活性研究空间广阔：

（1）吡咯类生物碱具有良好的生物活性，但受到资源珍贵，提取分离过程浪费多、难度大等因素的制约

（2）片螺素全合成难度大，且原料昂贵，更多的依靠对简化物和相似物来研究它的活性；（3）有关成果报道在国内少见，存在研究空间。

通过理论分析，分解海洋吡咯生物碱可得到芳香类片螺素结构简化物A和N-羧基烷基类片螺素结构简化物B，见图2。

因此海洋吡咯生物碱简化物可通过A与B合成得到。

图2片螺素结构简化分解示意图

Figure.2theschemeoflamellarinsimplifiedstructureofdecomposition

论文选择了两条合成芳香酮类片螺素结构简化物和N-羧基类片螺素结构简化物路线作为课题研究内容，并探讨天然片螺素的结构与活性。

1.4合成路线的设计

（1）在实验室前期通过微管技术快速高效合成一系列查尔酮[32]（α，β不饱和酮类化合物）基础上，设计合成路线见图3。

图3查尔酮合成路线示意图

Figure.3theschemeofsyntheticrouteofchalcone

（2）通过对甲苯亚磺酸经过三步合成得到对甲苯磺酰甲基异氰（TosMIC）。

合成路线见图4。

图4对甲苯磺酰甲基异氰合成路线示意图

Figure.4theschemeofsyntheticrouteofTosMIC

（3）通过乙酰乙酸乙酯合成二乙酰琥珀酸二乙酯（二酮类）化合物，作为进一步合成N-羧基类吡咯生物碱的原料。

设计合成路线见图5。

图5二乙酰琥珀酸二乙酯合成路线示意图

Figure.5theschemeofsyntheticrouteofdiacetyl-diethylsuccinate

（4）查尔酮类化合物通过异氰环化与对甲苯磺酰甲基异氰（TosMIC）得到芳香酮类吡咯片螺素化合物，设计合成路线见图6。

图6芳香二酮类吡咯的合成路线示意图

Figure.6theschemeofsyntheticrouteofaromaticketonespyrrole

（5）α-氨基酸与二乙酰基琥珀酸二乙酯通过Paal-Knorr合成法，合成得到N-羧基烷基类吡咯片螺素结构简化物。

设计合成路线见图7。

图7N-羧基类吡咯的合成路线示意图

Figure.7theschemeofsyntheticrouteofN-carboxy-typepyrrole

1.5研究内容和目的

在课题组共同研究的基础上，本人完成的主要研究工作包括：

（1）通过参考文献，合成了原料化合物：

对甲苯磺酰甲基异氰（TosMIC）[33-35]，4-甲氧基-4′-甲氧基查尔酮，4′-甲氧基查尔酮，4-氯-4′-甲氧基查尔酮，2,4-二氯-4′-甲氧基查尔酮，4-甲氧基-4′-氯查尔酮，4′-氯查尔酮，查尔酮，间硝基查尔酮，2-羟基-4′-氯查尔酮，2-羟基查尔酮，1,5-二（4-甲氧苯基）-1,4-戊二烯-3-酮，4-（4-甲氧苯基）-3-烯丁基-2-酮[28]，以及二乙酰琥珀酸二乙酯。

化合物结构式见图8。

图8查尔酮化合物结构式示意图

Figure.8theschemeofstructureofchalcone

（2）芳香酮类吡咯片螺素结构简化物的合成。

通过前期合成的一系列不同取代基团的查尔酮与对甲苯磺酰甲基异氰合成，得到了12种具有不同活性基团的芳香酮类吡咯片螺素简化物。

化合物结构见图9

图9芳香二酮类吡咯化合物结构示意图

Figure.9theschemeofstructureofaromaticketonespyrrole

（3）N-羧基吡咯类片螺素结构简化物的合成。

以二乙酰基琥珀酸二乙酯[36,37]和α-氨基酸为原料，通过Knorr-paal合成[38]得到N-羧基类吡咯化合物，据相关文献报道，某些含有N-羧基的空间障碍吡咯有明显的生理活性和可贵药理性质[39]。

化合物结构见图10

图10N-羧基吡咯化合物结构示意图

Figure.10theschemeofstructureofN-carboxy-typepyrrole

本课题目的是通过全合成和分子修饰，得到芳香酮类片螺素相似的分子骨架和N-羧基吡咯类片螺素简化物，开发良好生物活性药物[40]。

通过查尔酮和对甲苯磺