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人白部分01

技术标准目录

人血白蛋白部分

BH/STP-ZL1001-A人血白蛋白工艺规程

BH/STP-ZL1002-A合并血浆质量标准

BH/STP-ZL1003-A人血白蛋白原液质量标准

BH/STP-ZL1004-A人血白蛋白半成品质量标准

BH/STP-ZL1005-A人血白蛋白成品质量标准

BH/STP-ZL1006-A辛酸钠质量标准

BH/STP-ZL1007-A冷沉淀质量标准

BH/STP-ZL1008-A冷沉淀制造规程

文件名称

人血白蛋白工艺规程

文件编号

BH/STP-ZL1001-A

起草：

年月日

颁发部门

质量保证部

审查：

年月日

分发部门

质量保证部、

生产技术部

审核：

年月日

版本状态

2010年版

批准：

年月日

页码

第1页共32页

执行日期：

年月日

文件依据

《中国药典》2010年版三部、98年版《药品生产质量管理规范》

目的：

规范人血白蛋白的生产和质量管理，严格执行生产工艺。

适用范围：

适用于人血白蛋白工艺。

责任人：

生产人员、制剂车间主任、生产技术部部长、质量监督员、质量检验员、质量检验室主任、质量监督室主任、质量保证部部长、质量受权人。

正文：

一、产品概述

1、产品名称人血白蛋白

2、剂型、规格

2.1剂型注射剂

2.2规格

2.2.1每瓶含蛋白质10g，蛋白质浓度为20%。

2.2.2每瓶含蛋白质5g，蛋白质浓度为20%。

2.2.3每瓶含蛋白质2g，蛋白质浓度为20%。

3、处方或工艺配方

3.1人血白蛋白10g+辛酸钠0.266g+加注射用水至50ml

3.2人血白蛋白5g+辛酸钠0.133g+加注射用水至25ml

3.3人血白蛋白2g+辛酸钠0.053g+加注射用水至10ml

3.4处方依据：

《中国药典》2010年版三部

4、产品的性状、功能与主治

4.1性状本品为略黏稠、黄色或绿色至棕色澄明液体，不应出现浑浊。

4.2功能与主治

（1）失血创伤、烧伤引起的休克；

文件名称

人血白蛋白工艺规程

文件依据

《中国药典》2010年版三部、

98年版《药品生产质量管理规范》

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（2）脑水肿及损伤引起的颅压升高；

（3）肝硬化及肾病引起的水肿或腹水；

（4）低蛋白血症的防治；

（5）新生儿高胆红素血症；

（6）用于心肺分流术、烧伤的辅助治疗、血液透析的辅助治疗和成人呼吸窘迫综合征。

5、批准文号及标准演变情况

5.1批准文号

规格10g/瓶：

国药准字S1*******

规格5g/瓶：

国药准字S1*******

规格2g/瓶：

国药准字S1*******

5.2标准演变情况

执行标准由《中国药典》2005年版三部《中国药典》2010年版三部

6、保存、运输及有效期

室温（不超过30℃）避光保存和运输。

自半成品配制之日起有效期为三年。

二、基本要求

1、厂房设施及生产环境符合98年版《药品生产质量管理规范》的要求，并取得《药品GMP证书》。

生产用设施及设备应专用。

2、关键性设备应经验证合格批准后才能投入使用，已投入使用的设备要定期进行再验证或回顾性验证。

3、生产车间的人流、物流分开。

人流、物流各行其道，洁净区与非洁净区用明显的色标加以区别。

4、提取分离制品用操作间工作（环境）温度控制在0～10℃，防止分离过程中制品温度升高。

5、生产用水源应符合国家饮用水标准，纯化水、注射用水应符合《中国药典》2010年版二部的标准。

生产用水的制备、贮存、分配和使用均应符合98年版《药品生产质量管理规范》的要求。

80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放，

文件名称

人血白蛋白工艺规程

文件依据

《中国药典》2010年版三部、

98年版《药品生产质量管理规范》

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制备后6小时内使用，制备后4小时内灭菌72小时内使用。

注射用水管道、储水罐及盛放制品的反应容器材质应为316L型不锈钢，使用前经钝化处理。

工艺用水系统需定期进行再验证。

6、直接接触制品的金属器具或玻璃器具等生产用具必须严格清洗和灭菌处理，清洗灭菌系统（工艺）定期进行再验证；生产过程中使用的过滤介质应为无石棉的介质。

7、原料血浆的采集和质量应符合《中国药典》2010年版三部“血液制品生产用人血浆”的规定，置-20℃或-20℃以下保存，用于分离人凝血因子VIII的血浆，保存期自血浆采集之日起应不超过1年。

用于分离其他血液制品的血浆，保存期自血浆采集之日起应不超过3年。

如果在低温贮存中发生温度升高，但未超过-5℃，时间未超过72小时，且血浆仍处于冰冻状态，仍可用于分离白蛋白和免疫球蛋白。

原料血浆投产前需逐袋复检，并符合原料血浆检疫期的要求，不合格血浆严禁投入生产使用。

每批投产混合血浆不低于1000人份，复检血浆使用国家批签发合格的检测试剂。

8、原材料、辅料、包装材料需检验合格放行才能投入生产使用。

9、每批制品或者每一工序结束，均应进行彻底清场、清洁、消毒，方可进入下一工序或下一批次生产。

10、不合格中间品（包括原液、半成品等）不得进入下一工序生产。

11、人员要求

11.1生产、检验人员均必须经过专业知识及GMP培训，培训合格后方可上岗。

11.2从事血液制品生产的工作人员必须身体健康，至少每年进行一次身体检查，患传染病、皮肤病、体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。

12、建立完整的批生产和批检验记录。

详细记录生产、检验过程的实际情况，字迹清晰、数据完整、内容真实，不得随意撕毁。

不得随意修改记录内容，若需要修改时，按规定须用钢笔（蓝黑或碳素墨水）或碱性签字笔（黑色或蓝色的签字笔）修改，并有修改人签名、修改日期，原修改内容应清晰可见。

执行两人复核制度，由操作者和复核者签名，准确填写日期。

批生产、批检验记录跟随工艺流程步骤流转，最终由质量保证部汇总成册保存至产品有效期后一年。

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人血白蛋白工艺规程

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13、分批要求

由生产部门按《中国药典》2010年版三部中“生物制品分批规程”规定的程序，编制每批制品的生产批号和产品批号，由质量保证部审定。

在血浆投料时编制生产批号，按投料日期编制，编制为：

××××（年四位）××（月二位）××（日二位），共八位；半成品配制时编制产品批号，编制为：

年+月+流水号，即××××（年四位）××（月二位）××（流水号二位），共八位数。

半成品配制日期即为生产日期，有效期为自半成品配制之日起三年。

三、工艺流程图：

生产前准备

生产指令：

生产技术部下达生产指令，指定投入原料血浆批号、数量，原辅料领用量，制定生产批号，质量保证部复核。

原材料、辅料领取：

按定额领取检定合格的原材料、辅料。

领浆前准备：

周转筐使用前用注射用水冲洗干净，融浆间按房间清洁SOP进行清洁。

领浆：

原料血浆称重后在规定区域内经消毒液擦拭后装入洁净周转筐内。

融浆：

自然融化（18～26℃）或提取冷沉淀时水浴融浆（水浴温度＜35℃，血浆温度0～4℃）。

血浆合并：

在破袋前用75%乙醇浸泡消毒，然后用注射用水浸泡后破袋、合并。

过程质量控制：

①并浆桶（融浆罐）、反应罐、血浆输送管道系统使用前应经过20%或2%NaOH碱液处理，用注射用水冲洗干净，内毒素检测合格后使用。

②融浆温度：

自然融化（18～26℃）或水浴融浆（水浴

温度＜35℃，血浆温度0～4℃）。

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人血白蛋白工艺规程

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③原料血浆及原材料、辅料：

经检验合格，并经质量保证部

确认、放行。

④合并血浆：

HBsAg、抗-HCV、抗-HIV1/2为阴性，抗-HBs

≥0.05IU/ml，蛋白质含量≥50g/L。

⊙若分离提取冷沉淀，按照冷沉淀提取SOP进行操作。

混合血浆

FI制作前准备：

所用的容器具及用具经清洁、消毒后使用，房间温度为0～10℃，配制pH4.0HAc-NaAc缓冲液降温至2～10℃。

FI制作：

用pH4.0HAc-NaAc缓冲液调pH至7.20±0.05，制品降温至0℃时加-15℃以下的50%乙醇，制品最终乙醇浓度至8%，制品最终温度–2.5±0.5℃。

过程质量控制：

①制作FI反应液时易产生泡沫，在反应液制作搅拌时应尽量减少泡沫的产生。

②制品最终温度控制在-2.5±0.5℃不得超出温度范围。

③50%乙醇的温度必须降到-15℃以下，加入速度最快不得超过50L/h。

④反应制作的制品温度在乙醇加入过程中缓慢降至-2.5±0.5℃。

FI混合液

压滤前准备：

压滤机（滤板615×615）冲洗水送检内毒素合格，配制8%乙醇溶液降温至–2.5±0.5℃，准备硅藻土，反应罐冲洗水送检内毒素合格。

压滤：

房间温度为0～10℃，工作压力＜0.2MPa，

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人血白蛋白工艺规程

文件依据

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滤液温度为–2.5±0.5℃，滤液澄清。

过程质量控制：

①收集FI上清滤液的反应罐和其他直接接触制品的容器

具等应做清洁、消毒处理。

②压滤过程中每30min应检查一次滤液的温度、澄明度。

③压滤压力＜0.2MPa。

FⅠ上清FⅠ沉淀（暂冻存或经0.11～0.14MPa121～126℃45分钟以上灭菌销毁处理）

FII+III制作前准备：

所用的容器具及用具经清洁、消毒处理后使用，房间温度为0～10℃。

FII+III制作：

用pH4.0HAc-NaAc缓冲液调pH至6.85±0.05，加-15℃以下的95%乙醇，制品最终乙醇浓度至20%，制品最终温度–5.0±0.5℃。

过程质量控制：

①直接接触制品的容器具应做清洁、消毒处理。

②制品最终温度控制在-5.0±0.5℃不得超出温度范围。

③在加入95%乙醇时，乙醇温度不能高于-15℃，速度最快不得超过50L/h。

FII+III混合液

压滤前准备：

压滤机（滤板615×615）冲洗水送检内毒素合格，配制20%乙醇平衡液降温至–5.0±0.5℃，准备硅藻土，反应罐冲洗水送检内毒素合格。

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人血白蛋白工艺规程

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压滤：

房间温度为0～10℃，工作压力＜0.2MPa，

滤液温度为–4.5±1℃，滤液澄清。

过程质量控制：

①收集FII+III上清滤液的反应罐和收集沉淀及其他直

接接触制品的容器具等应做清洁、消毒处理。

②压滤过程中每30min应检查一次滤液的温度、澄明度。

滤液温度–4.5±1℃。

③压滤压力＜0.2MPa。

FII+III上清FII+III沉淀（-30℃以下冻存或用于生

产免疫球蛋白，保存期不超过6个月）

FIV制作前准备：

所用的容器具及用具经清洁、消毒处理后使用，房间温度为0～10℃，配制2mol/LHAc降温至2～10℃。

FIV制作：

用2mol/LHAc调pH值5.95±0.05，加-15℃以下的95%乙醇，制品最终乙醇浓度至40%，制品最终温度–5.0±0.5℃。

过程质量控制：

①直接接触制品的容器具应做清洁、消毒处理。

②制品最终温度控制在-5.0±0.5℃不得超出温度范围。

③在加入95%乙醇时，乙醇温度不能高于-15℃，速度最快不得超过50L/h。

FIV混合液

压滤前准备：

压滤机（滤板615×615）冲洗水送检内毒素合格，配制40%乙醇平衡液降温至–5.0±0.5℃，准备硅藻土，反应

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人血白蛋白工艺规程

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罐冲洗水送检内毒素合格。

压滤：

房间温度为0～10℃，工作压力＜0.2MPa，

滤液温度为–4.5±1℃，滤液澄清。

过程质量控制：

①收集FIV上清滤液的反应罐和收集沉淀及其他直接接触制品的容器具等应做清洁、消毒处理。

②压滤过程中每30min应检查一次滤液的温度、澄明度。

③压滤压力＜0.2MPa。

FIV上清FIV沉淀（暂冻存或经0.11～0.14MPa121～126℃45分钟以上灭菌销毁处理）

FV制作前准备：

所用的容器具及用具经清洁、消毒后使用，房间温度为0～10℃，配制2mol/LHAc-40%乙醇降温至-5～-8℃。

FV制作：

用2mol/LHAc-40%乙醇调pH值4.75±0.05，制品最终温度–7.5±0.5℃。

过程质量控制：

①直接接触制品容器具应做清洁、消毒处理。

②制品最终温度控制在-7.5±0.5℃不得超出温度范围。

FV混合液

压滤前准备：

压滤机（滤板615×615）冲洗水送检内毒素合格，配制40%乙醇溶液–7.5±0.5℃，准备硅藻土。

压滤：

房间温度为0～10℃，工作压力＜0.2MPa，

滤液温度为–5.0℃以下。

过程质量控制：

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①收集FV沉淀的容器具应做清洁、消毒处理。

②压滤过程中应每30min检查一次滤液的温度、澄明度，并检测有无蛋白泄漏。

③压滤压力＜0.2MPa。

FV沉淀FV上清（乙醇回收）

精制纯化前准备：

反应罐冲洗水送检内毒素合格，溶解水降温至0～5℃取样送检内毒素合格，压滤器冲洗水送检内毒素合格，配50%乙醇降温至-15℃以下，配制12%乙醇降温至–2.5±0.5℃，配制1mol/LNaHCO3溶液降温至2～10℃。

精制纯化：

6倍FV沉淀重量体积的0～5℃注射用水搅拌溶解2～4小时，pH应为4.55±0.05（否则应用2mol/LHAc或1mol/LNaHCO3溶液调至此范围），降温至0～-0.5℃，加入50%乙醇至最终乙醇浓度为12%，最终温度为–2.5±0.5℃，过滤压力＜0.2MPa，滤液温度-1.5±1℃，1mol/LNaHCO3溶液调pH6.7～6.9。

过程质量控制：

①沉淀溶解水温0～5℃。

②反应罐、压滤器冲洗水内毒素合格。

③压滤压力＜0.2MPa。

④滤液温度-1.5±1.0℃，pH值6.7～6.9。

FV纯化液

超滤前准备：

超滤间按清洁SOP清洁，0.9%生理盐水和透析注射用水降温至2～10℃取样送检内毒素合格，超滤系统清洗水

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送检内毒素合格。

超滤：

首次浓缩蛋白含量10～12%，用5倍制品体积量的0.9%生理盐水透析用3倍制品体积的注射用水透析，前压不得大于0.4MPa，后压不得大于0.02MPa。

原液结果：

残余乙醇含量≤0.025%，蛋白质含量≥21.0%，纯度≥96.5%，pH值6.50～7.30。

过程质量控制：

①0.9%生理盐水和透析注射用水温度2～10℃。

②透析注射用水、超滤系统清洗水内毒素合格。

③超滤前压≤0.4MPa，后压≤0.02MPa。

④每30min检测一次有无蛋白泄漏。

超滤后原液

稀释配制：

辛酸钠加量为0.160mmol/g蛋白质（即每1克蛋白质加入0.026592克辛酸钠），（1mol/LNaHCO3或2mol/LHAc调）pH6.60～7.20，蛋白质含量稀释至195～205g/L。

过程质量控制：

①制品在超滤间保存温度：

2～8℃。

②配制时间：

超滤后4小时内稀释配制完。

配制后半成品

半成品内毒素＜1.67EU/ml。

病毒灭活前准备：

巴氏灭活罐清洗水样送检内毒素合格，物料输送管道清洗水样送检内毒素合格。

病毒灭活：

60℃恒温10hr，降温至室温。

过程质量控制：

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①病毒灭活温度：

60±0.5℃。

②观察温度间隔时间：

30min。

病毒灭活后半成品

除菌、分装前准备：

1）内包材清洗、灭菌：

瓶子（清洗，330～350℃≥5min隧道烘箱灭菌）

胶塞（粗洗、精洗，121℃～126℃60分钟湿热灭菌）

铝盖（清洗，121℃～126℃60分钟湿热灭菌）

2）分装用具清洗、灭菌：

除菌滤器（准备，过滤注射用水冲洗10min以上，完整性试验，压力≥3.1bar，过滤注射用水冲洗后，121℃～126℃60分钟湿热灭菌）

储液罐（准备，121℃～126℃60分钟湿热灭菌）

分装用具（准备，121℃～126℃60分钟湿热灭菌）

过滤注射用水（准备，121℃～126℃60分钟湿热灭菌）

除菌、分装：

除菌前完整性试验：

压力≥3.1bar。

除菌：

压力≤2.0bar。

除菌后完整性试验：

压力≥3.1bar。

分装装量：

10g/瓶：

51.0ml；5g/瓶：

25.6ml；2g/瓶：

10.5ml。

分装后半成品

后加温：

60±0.5℃3hr

抽样：

抽样量至少为待分装制品总量的0.1%，做半成品无菌检查

孵放培育：

30～32℃，至少14天

外观、可见异物检查：

结果符合规定，照度2000～3000LX

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全检抽样：

10g/瓶抽样量至少为28瓶，5g/瓶抽样量至少为30瓶，2g/瓶抽样量至少为32瓶，做全检

过程质量控制：

①孵放温度、时间：

30～32℃，不少于14天

②可见异物检查：

照度2000～3000LX，用白板和黑板

白蛋白待检品

包装前灯检（照度2000～3000LX）

包装

白蛋白成品

四、操作过程及工艺条件

1、原材料、辅料领取与试剂配制：

根据生产指令的投料量，定额领取原材料、辅料。

在使用前配制pH4.0HAc-NaAc缓冲液、2mol/LHAc溶液、2mol/LHAc-40%乙醇溶液、1mol/LNaHCO3溶液等备用。

pH4.0醋酸-醋酸钠缓冲液配制：

称取醋酸钠108.8g，量取冰醋酸226.6ml，加注射用水溶解至1L，混匀降温至2～10℃备用。

配制量（L）=血浆重量（吨）×7

2mol/LHAc溶液配制：

量取冰醋酸113.3ml，加注射用水至1L，混匀降温至2～

10℃，备用。

配制量L=血浆重量（吨）×17

2mol/LHAc-40%乙醇溶液配制：

量取冰醋酸113.3ml、95%乙醇421ml，加注射用水至1L，混匀降温至-5～-8℃备用。

配制量L=血浆重量（吨）×75

1mol/LNaHCO3溶液配制：

称取碳酸氢钠84g，加注射用水溶解至1L。

降温至2～10℃。

配制量L=血浆重量（吨）×60

2、原料血浆领取与融浆合并：

原料血浆称重后在规定区域内经消毒液擦拭后装入周转筐内，置室温环境中自然

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化浆。

先用消毒液擦拭血浆袋外壁进行消毒，再用注射用水冲洗，然后破袋、过滤、合并，通过血浆输送管道泵入反应罐。

取样检测合并血浆HBsAg、抗-HCV、抗-HIV1/2、抗-HBs、蛋白质含量。

若分离提取冷沉淀，按照冷沉淀提取SOP进行操作。

3、人血白蛋白分离提取：

3.1FI制作与分离

准确计量混合血浆体积，用pH4.0HAc-NaAc缓冲液调整pH至7.20±0.05，降温至0℃开始加入-15℃以下的50%乙醇，使制品最终乙醇浓度达到8%（v/v），加乙醇速度控制在40～50L/h。

在加入乙醇过程中制品温度始终不得高于0℃，制品最终温度控制在-2.5±0.5℃，将反应罐底部未反应完全制品放出倒入反应罐内混合，准确计量反应液体积，继续搅拌2小时，复测pH应为7.20±0.05，否则应矫正至此范围内。

在FI反应液中加入硅藻土搅拌30分钟后压滤分离出FI沉淀和FI上清滤液，滤液温度控制在-2.5±0.5℃，工作压力控制在0.2MPa之内。

FI上清滤液用于制作分离FII+III，FI沉淀高压灭菌后销毁。

50%乙醇溶液配制：

量取95%乙醇53L，加注射用水至100L，搅拌均匀降温至-15℃以下。

8%乙醇溶液配制：

量取95%乙醇8.5L，加注射用水至100L，搅拌均匀降温至-2.5℃±0.5℃。

50%乙醇加量为：

V50%乙醇L=（V血浆L+VpH4.0缓冲液L）×0.19

pH4.0HAc-NaAc缓冲液用量（L）=（2.5±0.3）×V血浆（L）/1000。

硅藻土加量（Kg）=V制品L×0.2%

制品pH测定：

为25±2℃、生理盐水稀释至8%乙醇含量条件下，复合电极测定结果。

以下各血浆分级提取步骤pH值测定与此相同。

3.2FII+III制作与分离

准确计量FI上清滤液体积，用pH4.0HAc-NaAc缓冲液调整pH至6.85±0.05，加入-15℃以下的95%乙醇，使制品最终乙醇浓度达到20%（v/v），加乙醇速度控制在40～50L/h。

在加入乙醇过程中制品温度始终不得高于-1℃，制品最终温度控制在-5.0±0.5℃，将反应罐底部未反应完全制品放出倒入反应罐内混合，准确计量反应液体

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积，继续搅拌2小时，复测pH应为6.85±0.05，否则应矫正至此范围内。

静置2小时后加入硅藻土搅拌30分钟后压滤分离出FⅡ+Ⅲ沉淀和FⅡ+Ⅲ上清滤液，滤液温度控制在-4.5±1.0℃，工作压力控制在0.2MPa之内。

FⅡ+Ⅲ上清用于制作分离FIV；FⅡ+Ⅲ沉淀用于生产免疫球蛋白，-30℃以下冻存，保存期不得超过6个月。

20%乙醇平衡液配制：

量取95%乙醇21L，加注射用水至100L，加无水醋酸钠7.38g/L或醋酸钠12.24g/L，加氯化钠3.0g/L，调pH值为6.85±0.05，并降温至-5.0℃±0.5℃。

95%乙醇加量（L）=VFI上清滤液（L）×0.16+VpH4.0缓冲液（L）×0.267

pH4.0醋酸-醋酸钠缓冲液用量（L）=（2.2±0.3）×VFI上清滤液（L）/1000

硅藻土加量（Kg）=V制品L×1%

3.3FⅣ制作与分离

准确计量FⅡ+Ⅲ上清滤液体积，用2mol/LHAc溶液调整pH5.95±0.05，加入-15℃以下的95%乙醇，使制品最终乙醇浓度达到40%（v/v），加乙醇速度控制在40～50L/h，在加入乙醇过程中制品温度控制在-2.0℃以下，制品最终温度控制在-5.0±0.5℃，将反应罐底部未反应完全制品放出倒入反应罐内混合，准确计量