高级病生复习思考题级.docx

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高级病生复习思考题级

高级病理生理学复习思考题

一、试述原癌基因的分类和主要生理功能

根据原癌基因表达产物的结构、性质、亚细胞定位以及功能的相似性分为6大类

sis族：

编码生长因子，包括sis;int-2等

erbB族：

编码生长因子受体，包括erbB-1;erbB-2;fms;kit;ros;mas等

src族:

编码酪氨酸蛋白激酶（TyrPK），包括src;abl;yes;fes;fgr;lyn等

ras族：

编码小蛋白，包括H-ras;K-ras;N-ras;等

raf族:

编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Ser/ThrPK），包括raf;mos;crk;pim-1等

myc族：

编码转录因子结合蛋白，包括myc;fos;jun等

生理功能：

1参与细胞的生长调节：

通过编码生长因子样活性物质刺激细胞分裂，直接参与细胞的生长调节。

2参与细胞的信号转导：

通过编码多种受体、蛋白激酶直接参与细胞信号转导。

3参与细胞的分化调节。

4参与细胞其他基因的转录

二、试述原癌基因的激活方式和生物学意义（各举一例）

carcinoma

stimulationexpression

protoonconcproteinofonc

diseases

1基因点突变（genepointmutation）：

基因编码顺序内某一个或几个核苷酸发生变化，其表达的氨基酸也随之发生变化。

例：

肠癌细胞株的第12位密码子中，GGT被GTT所替代,其编码产物由原来的甘氨酸变为缬氨酸。

2基因易位（genetranslocation）：

原癌基因的位置从原所在的染色体移位至另一染色体，可因其所处微环境的改变而被激活。

例：

人早幼粒细胞白血病常有c-fes基因从15号染色体易位至17号染色体。

3基因扩增（geneamplification）：

正常情况下，细胞每经历一个周期，DNA复制一次，但在某些情况下DNA可复制数十次甚至上百次，而构成基因扩增现象。

例：

食管癌有c-erbB扩增。

4插入诱变（insertionalmutagenesis）：

基因组的长末端重复序列（LTR）含有启动子和增强子，当其插入或整合到原癌基因的附近诱发这些基因由低表达变为高表达。

例：

原发性肝癌中，乙型肝炎病毒（HBV）整合在肝癌细胞内细胞周期素A基因附近使其mRNA水平明显升高，可能参与肝癌的发生。

三、试述主要类型癌基因表达蛋白的功能及其在细胞的定位

与生长因子及其受体有关的癌蛋白

1与生长因子有关的癌蛋白：

p28sis-PDGF;p30int-2-FGF

2与生长因子受体有关的癌蛋白:

p60erbB-1-EGFR;p110kit-PDGFR;p150fms-CSF-1R

与信号转导有关的癌蛋白

1与生长因子及其受体有关的癌蛋白

2与信号传递有关的癌蛋白

具TyrPK活性:

p60src;p62yes;p55fgr

具Ser/ThrPK活性:

p74raf;p37mos;p41pim-1

结构与GP很相似:

p21ras

与核内转录因子有关的癌蛋白：

p64myc;p62fos;p39jun

4、试述G蛋白耦联型受体的结构（画图）、膜上信号转换过程及其介导的信号转导途径

活化：

当受体与配体/信号分子结合时受体被激活，发生构象变化，促使Gα亚基与GDP解离而与GTP结合并被激活；GαGTP与Gβγ分开并与受体脱离；活化的GαGTP作用于效应蛋白或下游的信号转导蛋白，实现膜上信号转换并导致一系列生物学效应。

失活：

之后，Gα亚基内在的GTP酶活化，将GTP水解成GDP，GαGDP与Gβγ重新聚合为三聚体的非活化形式。

信号转导途径：

1.环磷酸腺苷-蛋白激酶A途径（cAMP-PKA途径）

2.三磷酸肌醇、钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径（IP3、Ca2+-CaMPK途径）

3.甘油二酯-蛋白激酶C途径（DAG-PKC途径）

磷脂酶Cβ（PLCβ）

磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）

5、试述酪氨酸蛋白激酶（TyrPK）型受体的结构（画图）、膜上信号转换过程及其介导的受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径

活化：

配体与受体结合后，诱导受体构象变化，发生稳定的二聚化，二聚体的受体相互交叉磷酸化，并伴有酪氨酸激酶的激活。

②酪氨酸磷酸化使激酶区稳定在激活的构象，并为下游的信号转导份子提供识别、停靠和结合的部位。

③信号转导蛋白进一步在膜上组装成激活的信号转导复合物通过多种底物蛋白启动多条信号转导通路，实现膜上信号转换和信号传递。

失活：

被激活的受休可因与其配体的解离而钝化，回到无活性的单体状态。

介导的受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径：

1.经ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶途径（ras-MAPK途径）

2．经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C途径（PLCγ-PKC途径）

3．经磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途径（PI3K-PKB途径）

6、试述肿瘤坏死因子（TNF）的细胞来源、生理作用以及TNFα启动的细胞凋亡信号转导通路

1.TNFα:

主要由激活的单核巨噬细胞产生,现证明T、B、NK细胞也能分泌。

2.TNFβ:

由活化的T细胞产生,主要是ThO和Th1,Th2不分泌。

.

3.两者的同源性仅35%,由于结合的受体相同,故显示的生物学功能也相同包括六方面:

a.对肿瘤细胞和病毒感染细胞有生长抑制和细胞毒作用.

b.激活中性粒细胞、巨噬细胞，增强它们的吞噬功能.

c.增强T.B细胞对抗原刺激的增殖反应.

d.诱导血管EC促进凝血.分泌IL-1、IL-6、CSF等.

e.是内生致热原，可引起低血压.

f.促进肌肉、脂质分解,引起恶液质.

TNFα启动的细胞凋亡信号转导通路

配体与死亡受体结合，介导其形成三聚体，通过接头蛋白TRADD招募相应蛋白后介导两条转导通路：

一条是通过RIP和TRAF2分子诱导NF-κB的活化，参与抗凋亡；另一条是通过FADD分子激活caspases导致细胞凋亡。

激活凋亡酶（caspase）引发细胞凋亡通路

激活核转录因子кB（NF-кB）启动抑制细胞凋亡的通路

TNFFasLApo3L

↘↓↙

DR（TNFR1FasDR3）

↓

TRADD

↙↘

FADDRIP

↓↓

caspase8TRAF2

↓↓

caspasesIKK

↓↓

↓I-кB/NF-кB

↓↓

DNaseNF-kB

↘↙

凋亡

Caspase：

凋亡酶

DNase：

核酸内切酶

NF-кB（nuclearfactor-kappaB）：

核因子кB

I-кB（inhibitoryproteinofNF-kB）:

кB抑制蛋白

IKK（IkBkinase）：

I-кB激酶

7、试述干扰素（IFN）的分类、生理功能以及IFNγ结合的受体结构及其启动的非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路

1.分类：

按抗原性分为，IFNα、IFNβ和IFNγ三种.近来发现第四种IFNω

按受体结合特性可分为，I型（α、β、和ω）和Ⅱ型（γ）

2.生物学作用:

（1）I型IFN的作用:

以下四方面：

主要是抗病毒.抗肿瘤作用

a.抗病毒作用：

IFNα、IFNβ其有广谱抗病毒作用，通过诱导宿主细胞产生多种酶来干扰病毒复制的各环节，如病毒吸附、脱壳、核酸转录、蛋白合成、成熟释放等

b.抗肿瘤作用：

可直接抑制肿瘤细胞生长，增强抗肿瘤免疫及改变宿主与肿瘤的关系

c.抑制某些细胞生长；如成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和造血细胞，机制可能为下调c-myc.c-fos和生长因子受体表达，使细胞停滞在GO/G1期

d.免疫调节作用：

诱导主要组织相容性复合物体（MHC）I类分子表达，增强NK和Tc细胞的活性

（2）Ⅱ型IFN的作用：

主要为免疫调节作用，抗病毒作用较弱

a.上调MHC的Ⅰ类和Ⅱ类分子表达

b.活化巨噬细胞

c.增强Tc和NK细胞活性，协同IL-2起作用

d.上调血管内皮细胞表达ICAM-1（CD54）促进淋巴细胞穿透血管进入炎区

e.促进B和Tc细胞分化，增强活性抑制Th2和IL-4的产生并抑制IL-4活性

f.促进B细胞分泌IgG2a,抑制IgG1;IgG2b;IgG3;IgE的产生

IFNγ结合的受体结构

其启动的非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路：

非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）

IFNγ→受体（细胞膜）

↓

Jak→STAT（细胞质）

↓

与DNA启动子活化序列结合（细胞核）

↓

靶基因表达

八、试述转化生长因子（TGF）的分类、生物学作用以及TGFβ作用的丝/苏氨酸蛋白激酶（Ser/ThrPK）型受体的结构和信号转导通路

可分5大类，其中TGFα和TGFβ了解较多

TGFα功能：

其受体为EGFR，作用亦与EGF相同，有认为两者为同一亚家族

TGFβ功能：

作用复杂，表现为双向性

a促进细胞间质生长，特别是胶原蛋白、层粘蛋白、纤连蛋白等细胞外基质

b抑制多种细胞生长，如上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、骨髓细胞等，并可诱导其凋亡

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体（Ser/ThrPKR）

TGFβ→Ser/ThrPKRⅡ→Ser/ThrPKRⅠ（细胞膜）

↘↙

Smadprotein（细胞质）

↓

靶基因转录（细胞核）

细胞凋亡时形态学改变和生化改变

（一）细胞凋亡的形态学改变

细胞凋亡的形态学改变是多阶段的。

发生凋亡的细胞，形态上首先变圆，并逐步与周围细胞脱离，表面微绒毛消失。

胞浆凝缩，胞膜迅速发生空泡化（blebbing），细胞体积逐渐缩小，出现固缩（condensation）。

然后内质网变疏松并与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起，称为出芽（budding）。

晚期核质高度浓缩融合成团，染色质集中分布在核膜的边缘，呈新月形或马蹄形分布，称为染色质边集（margination）。

胞膜皱缩内陷，分割包裹胞浆，形成泡状小体称为凋亡小体（apoptosisbody），这是凋亡细胞特征性的形态学改变。

凋亡小体形成后迅即被周围具有吞噬功能的细胞如巨噬细胞、上皮细胞等吞噬、降解（图8-2）。

整个凋亡过程中胞膜保持完整，没有细胞内容物的外漏，因而不伴有局部的炎症反应。

（二）细胞凋亡的生化改变

细胞凋亡过程中可出现各种生化改变，其中DNA的片段化断裂及蛋白质的降解尤为重要。

1.DNA的片段化细胞凋亡时DNA链的断裂有三种方式。

最多见的一种断裂方式是核小体间DNA链断裂，是内源性核酸内切酶（endogenousnuclease）被激活所致。

组成染色质的基本结构单位是核小体，核小体之间的连接区易受内切酶的攻击而发生断裂。

DNA链上每隔200个核苷酸就有1个核小体，当内切酶在核小体连接区切开DNA时，即可形成180～200bp或其整倍数的片段。

这些片段在琼脂糖凝胶电泳中可呈特征性的“梯”状（ladderpattern）条带，这是判断凋亡发生的客观指标之一。

因此，DNA片段化断裂是细胞凋亡的关键性结局。

2.内源性核酸内切酶激活及其作用:

在细胞凋亡过程中执行染色质DNA切割任务的是内源性核酸内切酶，这导致DNA断裂成核小体倍数大小的片段，在琼脂糖凝胶电泳上出现典型的阶梯状DNA区带。

内源性核酸内切酶多数为Ca2+/Mg2+依赖的，但Zn2+可抑制其活性。

3.Caspases的激活及其作用:

Caspases是目前研究得最清楚的细胞凋亡执行者。

这是一组对底物门冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶，全名为含半胱氨酸的门冬氨酸特异蛋白酶。

目前已发现该蛋白酶家族有10多个成员，第一个被发现的caspase是ICE（interleukin-Iβconvertingenzyme,ICE），即caspase-1，随后又发现了一系列的caspase，曾被分别给予了不同的名称，现统称为caspases，而以序号区分。

Caspase在凋亡中所起的主要作用是：

灭活细胞凋亡的抑制物（如Bcl-2）；直接作用于细胞结构并使之解体，促使凋亡小体形成；在凋亡级联反应（cascade）中水解相关活性蛋白，从而使该蛋白获得或丧失某种生物学功能如：

caspase-9可使caspase-3酶原水解形成具有分解蛋白质活性的caspase-3。

细胞凋亡的线粒体通路（线粒体介导的细胞凋亡）

整合素家族

1、概念：

整合素是一组二价阳离子依赖性的细胞表面跨膜糖蛋白，它们介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质之间的粘附反应。

2、组成：

目前已发现16种α亚基和8种β亚基，它们可相互结合形成20多种整合素。

该家族可分为数个亚族，迄今了解最多的有三个亚族：

β1亚族：

β1整合素

β2亚族：

β2整合素

β3亚族：

β3整合素

每个亚族由一个共同的β亚基和一组特定的α亚基组成。

3、结构：

由α和β亚基以非共价键结合形成的异二聚体。

α亚基和β亚基都有一个较大的球形的细胞外区、一个跨膜区、一个较短的细胞内区。

4、功能：

（1）β1整合素：

整合素的β1亚族、VLA亚族（verylateantigen）

β1整合素的β亚单位为CD29

作用：

①介导细胞与细胞外基质成分的结合（主要）

②介导淋巴细胞的归巢

③介导白细胞与激活的血管内皮细胞的粘附反应。

分布：

激活的淋巴细胞、白细胞、上皮细胞、血小板、成纤维细胞。

分类：

α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、α7β1、α8β1、α9β1（9种）

分类：

α2β2、αmβ2、αxβ2（3种）

（2）β2整合素：

整合素的β2亚族，白细胞粘附分子

β2整合素的β亚基单位为CD18

①淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocytefunctionrelatealantigell-1,LFN-1）

作用：

参与白细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附。

②巨噬细胞分化抗原-1（Mac-1）

介导白细胞与内皮细胞、上皮细胞的粘附

与NKC杀伤结合iC3b的靶细胞有关

③糖蛋白150/95（GP150/95）

参与细胞毒T细胞与靶细胞的粘附

分布：

各种白细胞

（3）β3整合素、整合素的β3亚族，细胞粘附素（cytoadherins），β3整合素的β亚基单位为CD61。

作用：

①介导血小板的粘附、聚集。

②介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。

分布：

血小板、多种细胞

分类：

αⅡbβ3、αvβ3

免疫球蛋白家族

1、概念;免疫球蛋白家族的粘附分子是一类细胞表面与免疫球蛋白（Ig）结构相似的跨膜蛋白质，多数介导Ca2+非依赖性同种和异种细胞之间的粘附反应。

2、组成：

①细胞间粘附分子（intercellularadhesionmolecule,ICAM）

②血管细胞粘附分子（vascularcelladhesionmolecule,VCAM）

③血小板内皮细胞粘附分子（plateletendotheliumcelladhesionmolecule,PECAM）

④神经细胞粘附分子（NCAM）

⑤淋巴细胞功能相关抗原-2，3（LFA-2，3）

⑥杀伤性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）

⑦神经元-胶质细胞粘附分子（Ng-CAM）等（CEA）

3、结构：

结构特征是分子中均含有不同数目的免疫球蛋白样区域，即沿着肽链每60-80个氨基酸残基出现一个链内二硫环，每个环内大约110个氨基酸残基，呈反平行β片层折叠，中心通过半胱氨酸形成二硫键加以稳定，成为一种钢性结构。

4、功能：

（1）ICAM：

①ICAM-1：

是含有5个Ig区段的跨膜糖蛋白

作用：

介导白细胞与内皮细胞的相互作用

分布：

内皮细胞、上皮细胞、单核细胞、淋巴细胞

说明：

通常情况下内皮细胞上ICAM-1表达处于低水平，在IFN-γ、TNF-α、IL-1β、LPS刺激下其表达急剧增加。

②ICAM-2：

含2个Ig区段的跨膜糖蛋白。

作用：

调节α2β2/ICAM-1细胞粘附途径的作用

分布：

内皮细胞、血小板、树突状细胞、单核细胞、某些淋巴细胞

说明：

在上述细胞上固有地表达，不受炎症介质的影响。

③ICAM-3：

含5个Ig区段的跨膜糖蛋白

作用：

同ICAM-2

分布：

所有白细胞，内皮细胞（病理条件下）

说明：

在所有白细胞上固有地表达，只在病理条件下表达于内皮细胞。

（2）VCAM：

VCAM-1：

含7个Ig区段的跨膜蛋白质。

作用：

参与淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞与内皮细胞间的粘附。

分布：

内皮细胞

说明：

内皮细胞上VCAM-1在受到TNF-α、IL-1、LPS刺激时表达增加。

（3）PECAM

PECAM-1：

含6个Ig区段的跨膜蛋白质

作用：

通过同种亲和性结合而介导粘附，可能在维持血管内皮的完整性和调节白细胞通过内皮的迁移起一定的作用。

分布：

内皮细胞的胞间直接，内皮细胞，血小板髓系白细胞

说明：

PECAM-1在内皮细胞的胞间连接大量表达，在内皮细胞上的表达是固有的，不受IFN-r,TNF-α,IC-1的调节。

选凝素家族

1、概念：

选择素又称凝染素样细胞粘附分子（Lec-CAM），是一种介导细胞与细胞间粘附，并且有高度选择性，配体为细胞膜的糖Lex和Lea的跨膜糖蛋白。

2、组成：

至今了解最多的有L-选择素（CD62L）：

LAM-1orleu-CAM-1

E-选择素（CD62E）：

ELAM-1

P-选择素（CD62P）GMP-140orPADGEM

LAM-1：

白细胞粘附分子-1（leukocyteadhesionmolecule-1orleu-CAM-1）

ELAM-1：

内皮细胞-白细胞粉附分子-1（eudothelial,cellleukocyteadhesionmolecule-1）

GMP-140：

分子量为140KD的颗粒膜蛋白（granulemembraneprotein-140KD）

PADGEM：

血小板活化依赖性颗粒外膜蛋白

3、结构

三种选择素均由胞外区，跨膜区、胞内区三部分组成。

三种细胞外区结构相似，均含一个凝集素样区，一个表皮生长因子样区和2-9个连续重复的补体结合区段；选择素的胞内区很短，且三种之间无同源性，也与骨架蛋白结合。

4、功能

（1）L-选择素：

LAM-1

有2个连续重复的补体结合蛋白区段，它在绝大部分白细胞上因有表达。

作用：

①（可单独）介导白细胞的滚动与捕获（通过与内皮细胞的结合）

②参与淋巴细胞的归巢（通过介导淋巴细胞间的结合）

分布：

白细胞

（2）E-选择素：

ELAM一1

有6个连续重复的补体结合蛋白区段，它们在未激活的内皮细胞不表达，在TNFα、IC-1、IFN-r、LPS等刺激时其表达在4～6个小时内迅速增加。

作用：

①介导中性粒细胞与内皮细胞的粘附

②介导肿瘤细胞与内皮细胞的粘附

分布：

活化的内皮细胞（毛细血管，后微静脉）

（3）P-选择素：

GMP-140PADGEM

有9个连续重复的补体结合蛋白区段，通常情况下存在于血小板的α一颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade小体，在受到凝血酶组胺、补体、氧自由基or细胞因子的刺激后，P-选择素可在数分钟内移到细胞表面。

作用：

①介导白细胞的滚动

②介导白细胞与内皮细胞的粘附（可溶性P-选择素）

分布：

血小板、活化的内皮细胞（小静脉，微静脉）

MODS动物模型制备标准及类型：

1、致伤因素与临床MODS常见诱因基本一致

2、发病在致伤24小时以后

3、有SIRS的表现

4、有两个或两个以上器官或系统的功能障碍

5、有足够的发病率和死亡率

一次打击模型

1、创伤或骨折复合失血性休克模型

2、失血性休克后肠源性脓毒症模型

3、盲肠结扎穿孔致腹腔感染模型

4、酵母多糖致腹腔过度炎症模型

两次打击模型

1、大鼠两次打击MODS模型

2、山羊两次打击MODS模型

SIRS定义、病理生理变化及产生原理、诊断标准

全身性炎症反应综合征（SIRS）：

因感染或非感染病因作用于机体而引起的一种全身性炎症反应临床综合征。

主要病理生理变化：

1、全身高代谢状态

特点

（1）持续性高代谢

（2）耗能途径异常（3）对外源性营养底物反应差。

机制

（1）炎症介质的作用

（2）应激激素分泌↑

影响

（1）低蛋白血症

（2）高血糖症（3）高乳酸血症（4）血浆氨基酸失衡（AAA↑，CAA↓）

2、全身高动力循环状态

特点

（1）高排

（2）低阻

机制

（1）心脏的代偿反应→高排（HR明显↑，SV常↓→CO↑）

（2）炎性扩血管物质生成↑→低阻（3）假性神经递质↑→低阻（外周血管扩张、A-V短路开放）（4）氧供与氧需不匹配→低阻（血管代偿性扩张）（5）肝功能受损→低阻（内源性扩血管物质灭活↓）

3、多种内源性促炎介质失控性释放

病因→单核吞噬细胞系统↑→促炎介质↑→

TNFα

IL-1,2,6,8

C3a,4a,5a损伤VEC→血管通透性↑→血栓形成

PAF↗

LTs→⊕炎细胞→促炎介质↑→炎症瀑布效应

TXA2↘

ROSPMN激活并黏附于VEC→释放体液性物质↑

CAM

IFN

诊断标准：

1991年美国胸科医师学会和美国危重病医学会（简称ACCP／SCCM）提出，具备以下各项中的二项或二项以上，SIRS即可成立。

1、体温>38℃或<36℃

2、心率>90次／分

3、呼吸>20次／分，PaC02<33mmHg（4.3kPa）

4、白细胞计数>12×109／L或<4×IO9／L，或幼稚粒细胞>10％

5、某种促炎介质↑

Ca2+超载引起IRI的机制：

钙超负荷引起再灌注损伤的机制目前尚未完全阐明，可能与以下因素有关。

1、促进自由基生成使钙依赖性蛋白水解酶活性增高，促使XD转变为XO，使自由基生成增加。

2、加重酸中毒可激活某些ATP酶，导致细胞高能磷酸盐水解，释放出大量H+，加重细胞内酸中毒。

3、激活PLC促使膜磷脂降解，直接造成细胞膜及细胞器膜受损和间接通过膜磷脂降解产物如花生四稀酸引起细胞功能紊乱。

4、线粒体功能障碍胞浆Ca2+↑-→线粒体摄取Ca2+↑过程中消耗大量ATP，同时入线粒体的Ca2+与含磷酸根的化合物结合，形成磷酸钙，干扰线粒体的氧化磷酸化，从而加重细胞能量代谢障碍，ATP生成减少。

毋庸置疑，细胞钙超载是缺血再灌注损伤的另一个极为重要的发病学因素和环节。

EC与中性粒细胞相互作用引起的IRI机制：

--------内毒素↑

·病因EC受损→黏附分子↑PMN与EC的黏附→

-------炎症介质↑

PMN滚动

PMN黏附PMN释放炎症介质↑→组织细胞损伤

PMN渗出

1、微血管血液流变学改变-→有助于形成无复流现象

2、微血管口径的改变-→有助于形成无复流现象可能与ET、AT-II、TXA2等有关

3、微血管通透性增高-→有助于形成无复流现象可能与白细胞释放的某些炎症介质有关。

4、PGI2/TXA2之间失衡-→有助于形成无复流现象可能与血管内皮细胞损伤及血小板受刺激有关。

5、通过产生氧自由基而损伤组织（详前述）。

6、通过释放溶酶体酶等而破坏组织