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OOS处理制度

*********GMP管理文件

题目

OOS处理制度

编码:

ZL-01-017-04

共13页

制定

审核

批准

制定日期

审核日期

批准日期

颁发部门

GMP办

颁发数量

生效日期

分发单位

办公室、质管部

一.目的：

分析调查检测过程的不合格数据，保证出现检验结果超标或异常时得到全面分析和正确处理。

保证检验数据准确，从而保证产品质量。

二.

三.适用范围：

适用于化验室对所有超标结果的调查。

四.

三.责任者：

化验室分析人员的职责

首要的职责就是获取准确的分析结果，对引起不合格结果的问题有充分的认识。

保证只使用符合标准的仪器、设备，所有的仪器均经过校正，使用合格的试剂。

有些方法中包括系统适应性试验的要求，不满足这些要求的仪器不能使用，如所得的结果显示系统不能正常工作，则可疑时间段可得的数据必须予以记录，并不得使用。

在决定是否使用可疑时间段之间的数据前，必须确定仪器的故障原因对结果无影响。

当出现未预期的数据又没有显而易见的解释，必须保留样品和分析溶液在适当受控的条件下，以便在调查过程中可能会用到这些物料。

在确认所得的分析数据符合标准之后，才能将对照溶液或供试品溶液弃去。

立即通知质检科主管，协同QA人员立即着手进行结果准确性的调查。

正确保存与OOS相关的样品等；按批准的调查过程进行附加的试验。

3.2质检科主管的职责

一旦出现不合格的结果，主任或主管必须对其原因进行客观及时的评估，以确定结果是否归因于检验室差错，还是反映了生产过程的问题。

及时的评估可包括对原先使用的分析溶液、分析仪器和玻璃器皿的复验，从而对化验室差错的推测提供更多的可信度。

如果不合格结果确定为化验室差错，应组织进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取改正措施，对相关化验员负责进行合适的培训，以避免再次发生。

调查的每一步骤必须要有记录。

质量保证部的职责

负责给定OOS编号；对OOS进行跟踪调查，并对调查过程和相关记录进行检查；

批准重新取样、复验等；对OOS调查结果进行评估；

组织相关部门进行调查；跟踪物料/产品的处理；审核和批准OOS报告；

对OOS进行统计，定期进行分析。

采购人员及其它相关部门责任：

负责扩展性调查。

四、正文

术语定义

OOS（OutOfSpecification）：

即超标结果，是指检验结果超出法定质量标准或企业

内控标准规定的范围，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合法定质量标准的结果。

OOT（Out-Of-Trending）：

即超限趋势结果，检验结果虽符合标准规定，但检验结果

不在历史上典型检测值范围内。

即与前期大量检验结果相比较或在稳定性早期考察时间点都呈现出有超出限度的趋势。

检验结果典型值是在年度产品回顾中得到的，任何出现OOT

结果的产品仍要被放行。

OOT只是用于公司内部管理控制的目的。

OOE（Out-Of-Expectation）：

即非期望结果，是指实验结果超过历史的、预期的或先

趋势的一个或一系列结果。

这类结果并非超标，以下类型的结果均为非期望结果：

同一制备样品的重复检验结果或重复制备样品的检验结果显示不良的精密度。

基于对检验仪器、检验样品或检验方法的认识，检验结果超出正常范围。

原始样品：

首次取样的用于实验室检验的样品。

它包括原始的测试溶液或初级制备物。

原始测定值：

未形成检验结果之前，按照规定的检验方法得到的被检样品最初的所有

检验数据。

实验室误差：

分析过程中一步或多步不正确的操作造成的误差以及明显的实验室问题

造成的，如仪器故障。

过程误差：

生产过程中不正确的行为或操作造成的误差，以及生产设备的故障或由于进行设备、工艺等变更造成的过程误差。

原样复验：

指对第一次抽取的有效样品的一部分按规定方法重新制备。

重新取样：

指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供重新化验用。

目的是调查样品可能存在的问题。

重新化验：

指对重新取样而产生的第二组样品按规定方法进行的化验分析。

OOS调查的目的：

在检验过程中一旦发生OOS结果，相关人员应按规定程序展开调查，调查目的是确认OOS发生的原因。

调查应当是全面的、及时的、不带任何偏见并被完整记录，书面调查报告应包括调查结果及改进措施。

实验室调查的目的是为了证实或否定原始的OOS实验结果，对于项的调查应在原始实验结果产生的24小时内完成。

在某些情况下OOS结果是可以预期和接受的，如加速实验或破坏性实验，这时并不需要进行调查重新检验，但应进行记录和说明。

确定OOS、记录和报告结果

化验人员发现检验结果不符合规定标准时，应立即停止实验并报告QC主管。

检验过程中的样品、溶液、玻璃器皿和检验中使用的试剂应予以保存直到调查结束。

检验过程中使用的仪器在没有获得质量控制室批准再使用前应暂时停止使用。

质量控制室主管与化验人员一起进行调查，包括（并不仅限于）以下内容：

a．使用的方法来源、使用的检验方法是否验证并被批准。

b.与分析人员讨论分析方法，确定分析人员的理解和正确过程的执行。

c.检查分析所得原始数据，包括所得图谱、标注异常或可疑数据。

d.确定仪器的工作状况、性能并在校验合格期内。

e.检查所用的对照品、溶剂、试剂和其它溶液，是否符合质量控制标准、并在有效期内。

f.检查实验操作步骤，包括样品的称重、制备、转移、测试的各个环节。

g.记录存档所进行评估的证据。

h.与取样人员和放行人员进行讨论，取样工具、样品袋是否有问题，取样是否有污染的

可能性，分析物料均匀性及取样是否有代表性。

i.其他任何相关的因素。

若是不是明显的实验错误（例如标准品纯度计算错误、样品重量输入不正确）等则不

需要进行附加的实验也不需要开展OOS调查。

化验人员在检验记录上做说明，经质检部负责人签字确认后化验人员按照正确的数据计算过程并将结果记录在检验记录上即可。

若是明显的实验错误（化验员操作错误、仪器设备或试剂、标准品、系统适用性失败

等）造成的，保留原始记录并清楚注明检验结果无效，进行原样复检。

如果在OOS发生之前已发现有明显的操作失误，如样品溅出或转移稀释错误，化验员应立即在检验记录中记录所发生的情况，并由主管批准后，申请新的原始检验记录填写复检结果，两份检验记录均应附在检验批记录中，此种情况不认为是OOS发生。

若原样复检合格，则化验人员在此次不合格的检验结果处说明原因，因经质检部主

管签字确认后，化验人员将原样复检的过程及得出的数据记录在检验记录上，不启动OOS

调查。

对于以上找出根本原因后，质量控制室主管应采取相应的纠正预防措施来防止类似的

错误再发生，具体参见《纠正和预防措施管理程序》。

实验室的这种错误应该是极少发生的，频繁的错误暗示一个错误，那就是分析员培训不充分、设备维护保养不完全或没有得到正确校正等。

若检验不合格原因未找到，则评估为OOS，及时通知QA，同时启动OOS调查。

OOS的编号原则

OOS的编号原则为：

OOS-XXYY-###。

是检验结果超标的英文的首字母，XX是发生OOS

年份的后两位数字，YY是发生OOS月份两位数字，###指月度内发生的OOS的流水号，从001-999。

例如：

OOS-1303-005表示2013年03月发生的第5个OOS。

OOS调查

OOS调查分为两部分：

实验室内部调查、扩大范围调查（实验室外部调查）。

实验室内部调查

质量控制主管确认OOS后，及时通知QA并领取编号后的《OOS调查处理表》。

化验人员、QC主管、质量控制主管会同QA一起按照《OOS调查处理表》中的调查过程进行详细的调查。

当怀疑设备有故障时，重新检验可作为调查的一部分。

完成《OOS调查处理表》中的实验室调查结论部分，由质量保证主管批准后可重新检验。

重新检验可说明问题与仪器是否有关，而排除样品或样品制备的问题。

重新检验可由原分析员对原有样品的超标项完全的重新检测两次，指定第二个分析员或在分析是使用的对照品同时进行分析。

如果及时检测了所保留的样品制备液，可验证可能发生事故的假设（如稀释错误、设备故障等）。

色谱系统内在进样时带入了气泡是极有可能发生的情况。

如果重新检验的结果与原检验结果相同——仍然超标，则重新检验结果和原检验结果均作为最终的报告结果，样品检测结果判定为不合格。

如果重新检验结果符合标准，应对其历史趋势进行回顾，样品可判定为合格，重新检

验结果和原检验结果均作为最终的报告结果。

如果第二个分析员或使用对照样品同时进行分析时找出了原检验的实验室错误，则只将再检验结果作为最终的报告结果。

当不合格原因怀疑是由于实验室差错造成的，原样复检可以作为调查的一部分。

完成《OOS/OOT调查处理表》中的实验室调查结论部分，由质量保证部经理批准后可原样复检。

原样复检旨在调查监测设备故障或确定样品处理上可能存在的完整性问题，例如可疑的稀释错误等。

用于再检验的样品应该是最初收集检验的、出现OOS结果的样品的一部分，如果是液体，可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物。

如果是固体，可以是分析员制备的相同混合物的额外的称量。

原样复检必须由另一名分析员执行，而不是原先的分析员执行。

重新配制标准、溶液、

流动相等，用原方法重新测定。

原样复检原则上只进行一次，重新的检验直到获得满意的结果是不允许的。

在明确确定实验室错误的情况下，原样复检结果合格，再检验结果将取代最初检验结

果，应该保留最初结果注明测定结果无效，在《OOS调查处理表》对行动完成确认项经过相关人员签字确认后，完成实验室调查。

若在原样复检中没有实验室错误或统计性错误的发生，怀疑是样品可能存在问题时，

重新取样可作为调查的一部分，完成《OOS调查处理表》中的实验室调查结论部分，由质量保证部长批准后可重新取样。

重新取样应按照检测原样品所使用的取样方法进行，由另外一个经过培训的人员进行

复核。

另外一名分析员重新配制对照品、溶液、流动相等，用原方法重新测定。

重新取样复验原则上只进行一次。

在明确确定了样品及取样过程错误的情况下，若重新取样复验结果合格，在检验结果

将取代最初检验结果，应该保留最初结果注明测定结果无效，在《OOS调查处理表》对行动完成确认项详细记录并经过相关人员签字确认后，完成实验室调查。

综上所述，若调查结果显示OOS是实验室内部的错误引起的，质量控制主管、质量保证主管、质量管理部长对其进行评估：

此批产品是否能够检测放行、是否影响其他批次等。

调查完成后，相关部门负责人应制定并落实行动措施，完成《OOS调查处理表》的第一部分-实验室调查中的“实验室行动计划项”，质量控制主管、质量保证主管、质量管理部长对及进行审核批准后按《纠正和预防措施管理程序》执行。

质量保证主管、质量管理部长应对相关的物料/产品的处理作出建议，完成《OOS调查处理表》的第一部分-实验室调查中的“相关物料/产品处理措施”项。

质量管理部长批准后由相关部门实施人按照处理结果对其进行处理，QA跟踪实施情况。

质量控制主管长按照《OOS调查处理报告》模板书写OOS报告，此报告最终由质量管理部长进行批准。

若调查结果显示OOS不是实验室内部引起的，则完成《OOS调查处理表》OOS

调查结论项时，由质量保证主管、质量管理部长批准后启动《OOS调查处理表》中的第二部分-扩大范围调查。

扩大范围调查

如果实验室调查并不能证明是实验室误差造成OOS的结果而且测试数据是正确的，那么应该进行一个大规模扩展性的OOS产生根源的调查。

调查的目的是发现OOS结果的根源。

结果的偏差可能意味着生产，取样中或未能发现的实验室偏差的问题。

调查应由QA负责批准并有相关人员的参与，包括生产部、研发部、采购部、工程安全部等。

所有可能的潜在的问题和相关的记录、文件都应被全面的调查来寻找OOS产生的原因。

调查应在20个工作日内完成，超过此期限应有明确的解释和记录。

扩展性调查应当是及时、全面，并被完整的记录，一般应包括以下方面：

a.展开调查的原因。

b.生产过程中可能导致问题发生的环节。

c.批记录的完整复查，包括配方、生产方法、设备、中控检验结果到原材料、内包装材

料等。

d.对以前的生产批记录进行回顾，看是否有同样问题产生过。

e.环境监控结果。

f.原料的储存与供应商的调查。

g.纠正措施。

质量保证部通知所有相关部门人员进行调查，接到质量保证部通知后，相关部门将物料/产品应隔离待处理，等待最终调查结果。

在调查过程中，要考虑问题的涉及范围，例如是否涉及相同/不同产品的前几批或后几批；调查应正式和独立地检查所涉及的每个步骤，如生产过程中是否有操作错误等，直至得出结论。

完成《OOS/OOT调查处理表》的第二部分-扩大范围调查表的简要描述和调查过程、调查结论项。

得出调查结论后由被调查部门负责人、质量保证主管、质量管理部长对其进行评估：

此批产品是否能够检测放行、是否影响其他批次等。

调查完成后，相关部门负责人应制定并落实行动措施，完成《OOS调查处理表》的第二部分-扩大范围调查表中的“被调查部门行动计划项”，质量保证主管、质量管理部长对其进行审核批准后按照《纠正和预防措施管理程序》执行。

相关部门负责人、质量保证主管应对相关的物料/产品的处理作出建议，完成《OOS调查处理表》的第二部分-扩大范围调查中的“相关物料/产品处理措施”项。

质量管理部长批准后由相关部门实施人按照处理结果对其进行处理，QA跟踪实施情况。

措施完成后，相关部门负责人或指定人员按照《OOS调查报告》模板书写OOS报告，此报告最终由质量管理部长进行批准。

质量管理部登记《OOS调查处理台帐》并对与其相关文件存档，方便定期回顾及分析。

稳定性考察中的OOS处理：

对于在新产品开发或稳定性测试中（包括长期、加速或破坏性）出现的OOS的情况，首先应对其情况进行记录。

对第一次发生在稳定性实验中的OOS

应展开调查。

如果结果是可预期的或可接受的，在随后时间点出现的OOS情况可以缩小调查范围。

超限趋势结果的处理：

对于有超限度趋势的检验结果应进行记录并进行实验室评估，

核查是否由实验室误差造成。

如果确认是实验室误差造成的话，可以进行再测试，所有的评估和影响性分析都应记录在检验批记录上。

超限趋势可以通过年度产品评价进行回顾。

本规程不适用于以下情况,但推荐按OOS情况记录，不采用随后的调查流程。

研发过程中的加速实验或破坏性实验，在这种情况下OOS是可预期和接受的。

数据处理与判断：

a.所有原样复验与重新检验的数据均合格的则判该批产品合格，最终结果取所有合格数据的平均值。

b.所有原样复验与重新检验的数据中有一个不合格的，且经过调查不属于化验室的原因的，则判该批产品不合格。

五、附件：

附件一：

检验结果不合格调查流程图

附件二：

检验结果不合格登记记录ZL-01-017-04A

附件三：

化验室不合格结果调查通知表ZL-01-017-04B

附件四：

化验室调查评估情况检查表ZL-01-017-04C

附件五：

化验室不合格结果调查评估报告ZL-01-017-04D

六、修订记录：

2005年4月第一版

2006年11月增加了树形流程图，使文章表达更清晰。

2010年3月变新版增加了附件、修订记录、复审记录三项。

2010年12月修改检验结果不合格调查报告表内容，增加了检验结果不合格调查通知表

2013年4月重新修改了检验结果不合格调查的流程

七、复审记录：

复审日期

复审意见

签名

附件一

检验结果不合格调查流程图

检验结果不合格

报告、登记

实验室内调查

未找出原因找出原因

原检验员原样复检6次复检

复检合格

6次复检都合格任意一次复检不合格

判为合格

判为合格判为不合格

附件二

检验结果不合格登记记录

ZL-01-017-04A

序列号

不合格的样品

不合格项

检测日期

检验员

实验室负责人签名

名称

批号

附件三

化验室不合格结果调查通知表

ZL-01-017-04B

产品名称：

批号：

批量：

主要问题：

法定结果：

超限结果：

原因分析：

□不合格结果□设备故障

□校正错误□样品制备错误

□操作规程错误□色谱图无效

□其它□可归属原因不明显

报告人：

日期：

复核人：

日期：

质检科主任意见：

化验室调查：

□需要□不需要（√表示需要×表示不需要）

若“需要”则进行完整的调查，即完成附件四、五的工作，才能判定。

若“不需要”则详细解释原因：

化验室负责人：

日期：

附件四

化验室调查评估情况检查表

ZL-01-017-04C

调查产品

调查日期

调查批号

生产日期

调查原因

调查人

审核人

批准人

页码

类别

检查项目

观察结果

分析设备/仪器

所用设备功能正常

□是□否

所用设备没受污染

□是□否

仪器已校正并处校验期内

□是□否

所有的仪器设备均正确使用

□是□否

方法/操作规程

计算正确

□是□否

所用方法正确

□是□否

遵循正确的操作规程

□是□否

没有仪器问题

□是□否

标准品/样品

无证据表明标准品和样品降解（样品制备前后）

□是□否

标准品和样品的称量、配制和稀释正确

□是□否

标准样品、试剂有标签

□是□否

各溶液在有效期内使用，贮存完好

□是□否

样品制备

所用的试剂、溶剂、标准品、玻璃器皿或其它没被污染

□是□否

样品按方法正确制备

□是□否

所用的试剂、仪器、设备均正确使用

□是□否

历史情况

过去对于这个产品有相似的情况出现

□是□否

过去出现过相似的错误

□是□否

其他

环境条件适当

□是□否

分析规程和化验室操作一样

□是□否

在分析前后和分析过程中有异常现象出现

□是□否

化验中的所有记录文件都完备和正确

□是□否

附加检查项目

重新测定

□是□否

重新取样

□是□否

附件五

化验室不合格结果调查评估报告

ZL-01-017-04D

产品：

批号：

问题描述：

检验员：

检验日期：

化验室调查（使用所附检查表）

☐已确认可归属原因：

☐

解释：

☐未确认可归属原因：

☐

解释：

☐防止再次发生采取的措施：

☐

报告人：

日期：

复核人：

日期：

立即向公司QA主管呈报。

附加资料：

需要附加资料：

重新化验日期，和重新化验原因，所有参与者的姓名，所有原始和重新化验的结果，支持结论的证据，以及负责整改措施的人的姓名。

如果能够提供其他附加资料，如有关问题的本质，将进行的诊断试验，更详细的调查结果，或建议的整改措施包括修订操作规程，在下表中，或另附页面解释。

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