潜伏期膜蛋白1 与疾病关系的研究进度.docx

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潜伏期膜蛋白1与疾病关系的研究进度

潜伏期膜蛋白1与疾病关系的研究进度

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　　EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）为人类Ⅳ型疱疹病毒，是一种线状双链DNA病毒，EBV原发感染发生在儿童时期，感染后终生携带病毒，具有致瘤性。

这种原处于静止状态的病毒一旦转化为活化状态即可成为包括肿瘤在内的很多疾病的相关病因，而EB病毒编码的潜伏期膜蛋白1（Latentmembraneprotein1，LMP1）的完整结构包括162个氨基酸的6个疏水跨膜区域，23个氨基酸的N端伸向胞外，200个氨基酸的C端伸向胞内。

LMP1的生物学功能存在于许多方面，包括诱发人角质细胞致瘤;抑制上皮细胞分化;转化BALBPC3T3、RAT1细胞;参与B淋巴细胞的永生化等。

且LMP1作为结构活性受体，可通过C端激活一些信号途径，包括NF-κB、STATs、AP-1、PBK/Akt、JNK1和P38MAPK参与细胞增殖、凋亡和侵袭转移。

目前，LMP1是唯一被证实的具有瘤基因功能的EB病毒编码产物，是EB病毒的主要癌基因蛋白的表达，负责诱导细胞转化和永生化等。

　　1LMP1与细胞调控

　　细胞调控是在细胞分裂周期内通过真核细胞内的调控机构进行自我调控的过程。

LMP1含有2个功能效应区（TES），TES2参与TRADD途径活化NF-κB，能有效地促进细胞生长。

LMP1通过上调数种细胞抗凋亡基因来间接的抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，诱导细胞中mRNA和蛋白的表达，p53和Bcl-2是细胞和DNA受损伤时肿瘤细胞逃避正常凋亡程序的2个关键基因。

LMP1通过其CTAR1募集TRAFs分子精细调控EGFR表达和上调EGFR磷酸化水平，且LMP1通过CTAR1介导的NF-κB信号通路反式激活EGFR启动子活性。

　　LMP1介导的NPC信号通路LMP1能通过多条

　　信号通路参与鼻咽癌（NPC）的发生发展。

曾亮等研究证明，LMP1可促进p-ERK、Ets-1蛋白质表达及其苏氨酸残基磷酸化。

首次在鼻咽癌细胞中发现ERK可部分介导LMP1激活Ets1表达和磷酸化，用MEK/ERK特异性小分子阻断剂PD98059作用，可明显阻断LMP1诱导后p-ERK的表达，但仅可部分阻断LMP1诱导Ets1的表达和苏氨酸磷酸化水平，提示苏氨酸磷酸化的ERK介导了LMP1促进Ets1的表达和活化的过程，而Ets1仅被部分阻断的现象提示Ets1表达可能受到多条信号通路的影响，而ERK也可能活化Ets家族的其他成员，而Ets1作为核转录因子如何调节靶基因表达而在EB病毒致瘤过程中发挥作用则需进一步研究。

陶永光等研究显示LMP1能够通过其CTAR1募集TRAFs分子精细调控EGFR的表达和上调EGFR的磷酸化水平，且LMP1可以通过CTAR1介导的NF-κB信号通路反式激活EGFR启动子活性。

LMP1通过STAT3、AP-1和NF-κB通路上调PD-L1的表达，IFN-γ独立并协同LMP1上调PD-L1在NPC中的表达。

LMP1还可以与STAT结合启动JAK-STAT信号通路促进细胞增殖，且可激活MAPK通路从而影响细胞侵袭和转移，能够通过上调Bcl-2的表达来抑制细胞凋亡。

在鼻咽癌的肿瘤细胞中，EB病毒编码的LMP1可以上调IL-6、IL-10等细胞因子的表达，因此可推测LMP1在NPC中可能促进细胞因子的分泌，从而有利于NPC发生、生长与转移。

Yang等研究发现，LMP1诱导鼻咽癌细胞系主要是通过PI3K/AKT/FOXO3a信号通路来调控人类miR-21的表达，从而导致鼻咽癌的发生;LMP1通过PI3K/Akt信号通路的激活其通路下游效应器Bcl-2;同时其研究结果表明，LPM1在肿瘤干细胞中影响NPC的致癌结果。

另外，研究显示LMP1末端有3个与细胞信号传递通路相关的结构域CTAR1、CTAR2和CTAR3。

在表达缺失CTAR1的LMP1截断体（A187-351）细胞株中检测不到Akt的磷酸化，证实LMP1主要通过CTAR1激活PDK/Akt信号通路。

有进一步研究表明LMP1主要是通过CTAR1中的194~220号氨基酸而影响PDK/Akt信号通路。

LMP1除了通过CTAR1激活PI3K/Akt信号通路，还能通过降低SPLUNC1的表达并经由miR-141来影响PTEN-Akt信号通路，这可能为LMP1调控Akt通路的另一条途径，有研究证实SPLUNCl能和LMP1之间存在着相互影响并共同调控miR-141-PTEN-Akt信号通路的表达，高表达SPLUNCl能抑制LMP1的表达，其作用类似于沉默LMP1后对细胞所产生的影响。

　　有最新数据表明，在鼻咽癌中LMP1脱氧核酶靶向经由JNKs/HIF-1通路增加放射敏感性来抑制肿瘤血管生成，Yang等研究LMP1通过JNK/c-Jun信号通路增加了VEGF的表达，并表明DZ1抑制HIF-1/VEGF活性来增强鼻咽癌细胞放射敏感性。

　　LMP1介导的其它疾病相关通路Lam等研究证明了LMP1能够通过NF-κB信号通路调节细胞凋亡。

EB病毒编码的LMP1可以使CD137的表达上调，从而促进了T细胞和NK细胞的生长，最终导致EBV阳性肿瘤T细胞和NK细胞的表达。

在LMP1导入胃癌细胞后能诱导胃癌细胞的凋亡，且在LMP1高水平表达时可诱导人胚肾上皮系细胞的凋亡。

而LMP1低水平表达是通过NF-κB亚单位p65促进细胞增殖活性来使细胞增殖，其高水平表达则通过NF-κB中p65介导p53表达上调Caspase3活化，出现DNA裂解片段的变化，从而诱导细胞凋亡。

Tworkoski等研究显示，LMP1选择性地激活胰岛素样生长因子1受体（IGF1R），发生在纤维母细胞、上皮细胞和鼻咽癌细胞系来瞬时稳定表达LMP1，LMP1改变了磷酸化，但不表达IGF1R。

LMP1突变体与缺陷信号域显示，C端激活区域2域LMP1的mRNA表达增加和配体IGF1的分泌，促进了IGF1R的磷酸化。

IGF1R磷酸化依赖NF-κB信号通路的激活，2个小分子抑制剂AG1024和PPP或与shRNA针对IGF1R选择性减少增殖，Akt的活化在LMP1阳性细胞而不损害LMP1诱导的细胞迁移，研究表明LMP1介导激活IGF1R有助于LMP1转化上皮细胞的能力。

LMP1参与和介导的信号通路及其通路相关的基因很多，从而导致不同的发病原因，在目前的研究中NF-κB信号通路占有重要作用。

所以LMP1具有诱导细胞增殖、迁移、抑制细胞终末期分化和凋亡等多种信号传递和调控功能这一特点有待人们投入更多的研究。

　　2LMP1与肿瘤疾病

　　EB病毒可能引发多种恶性疾病，如鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌等。

LMP1编码基因是EB病毒引起细胞增殖最重要的媒介，是EB病__毒永生化基因中唯一的能够转化体外培养的人和啮齿类动物细胞且使之具有致瘤性的基因，在肿瘤的多个阶段发挥重要的生物学功能，与细胞粘附性改变、细胞外基质的降解和肿瘤血管的生成等均有密切的联系，其主要是通过上调抗细胞凋亡蛋白和生长信号来实现。

LMP1不仅可以转化B细胞，还可以在体外转化哺乳动物纤维母细胞和人角质细胞，诱导表皮生长因子受体的表达和抑制人上皮细胞的分化等，表明LMP1在非淋巴细胞肿瘤的发病中有重要作用。

肌动蛋白成束蛋白Fascin（FSCN1）是一种肿瘤标志物，FSCN1主要是通过激活LMP1调控的CTAR2区域表达，Mohr等研究表明，LMP1介导NF-κB可使Fascin表达上调，同时，NF-κB和Fascin蛋白有助于LMP1表达淋巴细胞浸润性迁移。

　　LMP1和NPC在过去到现在的研究中，LMP1与NPC的关系被广泛研究。

鼻咽癌是目前发生率较高尤其在我国南方地区发生率极高的一种癌症，对于其的发生发展，人们投入的很多精力去研究其机制，发现LMP1对其有着重要的影响。

在NPC中LMP1可诱导CD44的产生;LMP1与肿瘤转移在研究LMP1在RECK表达中的作用时发现，RECK是一种转移抑制基因，且LMP1有效刺激细胞外的ERKs，来抑制ERK的活性，从而通过ERK/SP1信号途径抑制RECK的转录，同时LMP1还可以通过其sp1位点抑制RECK的启动子的活性，减少RECK的表达。

这种抑制对LMP1诱导的肿瘤迁移至关重要，这种作用能被RNAi抑制，shRNA质粒可稳定改变表达LMP1的细胞活动性，黏壁生长和跨膜入侵能力。

在NPC细胞系中高表达的LMP1对IL-1、IL-2、IL-3及IL-4的表达影响并不明显，但可以促进IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α等细胞因子的分泌，表明在鼻咽癌的发生、发展中，EB病毒编码的LMP1可能通过IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等细胞因子参与肿瘤发生、生长与转移，同时LMP1也诱导基质金属蛋白酶9（MMP9）的表达来促进肿瘤的侵袭和转移。

而LMP1羧基端CTAR3可能通过调节FN1、MMP14、THBS1、ITGA2、IL1B和IL-6基因的表达发挥其促鼻咽癌干细胞SP18细胞迁移与侵袭的功能。

　　LMP1抑制细胞分化和凋亡表达EBV基因产物LMP1的人类上皮细胞株可诱导A20的产生。

鼻咽癌中A20表达与鼻咽癌分化程度有关，LMP1可能是通过介导A20表达而抑制鼻咽癌细胞分化，体外实验证实LMP1表达抑制细胞的分化。

同时A20是LMP1下游的一个关键的效应子，在H1299上皮细胞中，阻断p53诱导的细胞凋亡。

LMP1还可以上调SURVIVIN表达，SURVIVIN与CDK4结合，介导p21释放，游离的p21能直接与Caspase3和Caspase7结合，抑制细胞凋亡;LMP1也可以通过诱导TRAF1的表达，经NF-κB号途径来增强抑制肿瘤细胞的凋亡，这个诱导作用可以被抗LMP1表达而封闭。

刘晓佳等研究表明LMP1瞬时过表达可抑制鼻咽癌CNE2细胞的迁移，但这一作用可能与Rac1在CNE2中表达下调有关。

Zhao等研究显示，LMP1通过c-Myc刺激eIF4E的转录来促进NPC，这是第1个证据表明，LMP1刺激的eIF4E的转录。

这可能是中eIF4E在鼻咽癌中表达的一个重要原因，并由此引发LMP1癌症的新机制。

　　LMP1和其它肿瘤疾病作为EB病毒重要致瘤因素的LMP1蛋白，也有可能引起其它肿瘤的发生。

全球10%的胃癌病例被证实与EB病毒相关。

EB病毒的感染会导致霍奇金淋巴瘤（HL）微环境的改变，而肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境的重要组成之一。

Azambuja等[20]研究发现，在HL肿瘤细胞中，表达EB病毒或是血中EBV-DNA拷贝数高的病理标本中CD68阳性TAM数明显高于EB病毒的阴性者。

EB病毒个别编码蛋白可使淋巴细胞永生，在与EB病毒有关的恶性肿瘤发病中发挥主要作用，故EB病毒可能通过影响LMP1在肺癌组织中的表达从而影响肺癌的发生和发展;且LMP1表达与宫颈癌淋巴结转移呈正相关。

Wasi表明LMP1在非致瘤性上皮细胞MCF10A诱导EMT相关钙粘蛋白开关的表达，LMP1诱导局部黏连（FAs）增加MCF10A和np460htert纤维连接蛋白使鼻咽癌细胞永生化，纤连蛋白相关的生化富集表明LMP1选择性促进整合素α5和Src家族激酶蛋白复合物来招募FA，LMP1有多种机制通过纤连蛋白和细胞表面的相互作用涉及整合α5和神经调制感应促进粘合剂和上皮细胞迁移的特性，这可能有增加鼻咽癌的转移潜能。

LMP1的表达导致基因的表达变化与肿瘤的相互关系及致病机理仍有待进一步探讨，其涉及到的肿瘤细胞中形态的变化和基因的调控，和信号通路结合起来，中间仍有很多问题有待研究。

　　3LMP1与相关疾病治疗

　　针对EB病毒的研究目前已经成为一个重点，而治疗EB病毒引起的恶性肿瘤如鼻咽癌等病状也逐渐加深。

目前，免疫策略代表选择最多的临床益处，表观遗传治疗和治疗病毒性裂解感应治疗在早期临床试验阶段有很好前景。

NaAsO2治疗可显著降低LMP1与细胞蛋白PML的表达水平，在EB病毒的阳性B淋巴瘤细胞系中，As2O3和NaAsO2在P3HR1细胞中可诱导细胞凋亡，其可作为EB病毒感染的肿瘤病患的治疗手段之一。

由于对LMP1蛋白相关肿瘤治疗的手段较少，而体外拼装人抗EB病毒编码的潜伏膜蛋白1单链抗体（LMP1scFv）/截断的鱼精蛋白截短体（truncatedprotamine，tP）融合基因是将其克隆至原核表达载体pET32a，并在大肠杆菌中诱导表达LMP1scFv/tP融合蛋白，可用于LMP1相关肿瘤的基因治疗中。

Was研究LMP1的多个机制，促进上皮细胞的黏附和迁移特性，通过感应纤连蛋白和细胞表面相互作用整合α5和神经调制感应，可能影响鼻咽癌转移潜能，可针对这一方面去研究治疗的方案。

Greenfeld等研究发现LUBAC是对于EBV导致的B细胞增殖的重要性，且LUBAC可能是EBV相关淋巴增生性疾病的新型治疗靶点。

Bentz等研究CTAR3LMP1是一个独特的功能调控区域，并确认LMP1诱导的SUMO化修饰可以帮助稳定EBV潜伏的维护。

确定了细胞蛋白在维持EBV潜伏时LMP1诱导变性的功能。

　　因为潜伏感染的细胞均经过病毒再活化以便易受抗病毒药物，研究结果确定一种新的方式来增加EBV再激活的速率，增加了细胞的易感性抗病毒疗法。

最近的研究中，Tworkoski等首次确定LMP1通过调节配体IGF1表达来激活IGF1R酪氨酸激酶，选择性影响特异性靶向IGF1RLMP1阳性细胞，表明针对IGF1R治疗可能特别影响EBV感染的细胞生长。

虽然这些并没有直接研究与LMP1相关基因在疾病上的治疗结果，但LMP1与EBV引起的疾病有重要甚至是直接的作用，可进一步去研究诱导自噬和LMP1的关系，再和EBV结合作进一步证明。

Pujals等有研究表明Nutlin-3基因和TP53基因可以有效地诱导自噬，且证实了诱导的自噬可以导致肿瘤细胞的存活和抗治疗，使用氯喹，溶酶体和自噬体融合抑制剂，可在EBV阳性细胞促进凋亡延迟。

在药物方面，罗米地辛可通过降低LMP1和c-Myc表达来减少EBV阳性细胞的细胞毒性。

雷公藤甲素可抑制EBV阳性的B淋巴细胞的细胞存活率和LMP1过表达的抑制作用，并且雷公藤内酯醇降低EBV阳性的B细胞转录水平的LMP1表达。

针对LMP1研究的治疗方法目前相对较少，但有关的思路涉及到其可能引起肿瘤发生的细胞调控及信号通路等方面，针对多种基因的研究也需要更多方法和时间去的验证，在发病机理上已有很多人研究证实，更多的需要投入到治疗方面。

在研究方面，由于鼻咽癌的发病率较高，大多数研究都在这些方面，其他由LMP1影响的恶性疾病也应逐步得到关注，在LMP1方面的研究也应在这些疾病上得到重视。

　　综上所述，LMP1这一蛋白目前是惟一已被证实的EB病毒的癌基因。

LMP1蛋白能促进细胞增殖，抑制细胞分化。

LMP1的表达参与了肿瘤的发生与发展，LMP1羧基端的缺失同样也使肿瘤发生的概率增加，在不同的肿瘤细胞类型和环境中及不同来源的个体之间缺失型LMP1是否选择性地感染癌症患者尚有争议，LMP1表达的临床意义及其预后价值在临床结果仍不清楚。

LMP1介导的信号转导网络十分复杂，在不同环境和不同细胞中，其多重生物学功能的发挥需要不同途径之间相互协同和相互调控。

而对于LMP1参与细胞增殖、凋亡和侵袭转移以及调控信号通路、调节基因表达等发挥的多种生物学功能的具体的控制的机制还有待深入研究，LMP1在哪种水平上影响生物学功能也需要更多的理论和数据去支持，如何有效地在LMP1水平上去治疗EBV引起的疾病等也是未来研究的重点。

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