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008肌松药及拮抗药

008.肌松药及拮抗药

《心血管麻醉及体外循环》胡小琴主编

发表日期:

2006-10-2515:

21:

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第八章     肌松药及拮抗药

 伍丽明

神经肌肉阻滞药又称肌肉松驰药，简称肌松药。

1942年首次应用于临床麻醉，八十年代前，临床常用的肌松药主要有琥珀酰胆碱、筒箭毒碱、双甲基筒箭毒碱、三碘季铵酚等。

但是，这些药物都具有一定的心血管副作用，这些副作用一般是由于刺激或抑制周围植物神经系统；或使血管肥大细胞释放组织胺及其它血管活性物质；或继运动终板去极化后，血清钾水平增高所致。

近年来，已陆续研制出一大批新型肌松药应用于临床麻醉，其心血管副作用明显减少。

这些新药都属非去极化肌松药，包括短效类、中效类和长效类。

中效肌松药阿曲库铵和维库溴铵、长效肌松药多撒库铵和哌库溴铵均已投入临床使用，与具有抗迷走副作用的潘库溴铵比较，无心血管不良反应；其他还有中效罗库溴铵和短效美维松。

第一节     肌松药与胆碱能受体的相互作用

乙酰胆碱是横纹肌神经肌肉接头的递质，它作用于胆碱能受体。

胆碱能受体主要分为毒蕈碱样受体和烟碱样受体（表8－1）。

毒覃碱样受体（简称M受体）存在于各种平滑肌、心肌和外分泌腺，毒蕈碱（一种季铵碱）对此受体可产生乙酰胆碱样的作用，受体能被阿托品类药物阻断；烟碱样受体（简称N受体）位于植物神经节和骨骼肌神经肌肉接头处，神经节和骨骼肌的烟碱样受体虽然不完全相同，但筒箭毒类药物也可阻断植物神经节的乙酰胆碱样作用。

进一步研究发现乙酰胆碱酯酶和血浆胆碱酯酶上也存在胆碱能受体。

表8－1胆碱能受体

部位 激动剂或底物 阻断剂 烟碱样受体    神经肌肉接头 烟碱、四甲铵、琥珀胆碱、十烃季铵 筒箭毒、所有非去极化肌松药  植物神经节 烟碱、双甲基苯哌嗪 六甲铵、筒箭毒 毒蕈碱样受体（肠、膀胱、支气管、心房窦房结、瞳孔括约肌） 毒蕈碱 阿托品、三碘季铵酚、潘库溴铵 酯酶受体   乙酰胆碱酯酶活性部位

 血浆胆碱酯酶活性部位 乙酰胆碱、乙酰甲胆碱

苯甲酰胆碱、丁酰胆碱、琥珀胆碱 新斯的明、吡啶斯的明、苯并醌

氟肌松、四氢氨基吖啶、潘库溴铵

神经肌肉阻滞剂为与神经肌肉接头处的胆碱能受体部位相互作用，从而干扰了神经冲动的传导，产生肌肉松弛作用。

因此，肌松药必须在化学结构上与乙酰胆碱具有某些相似之处（图8－1），药物与乙酰胆碱竞争，或模仿乙酰胆碱作用。

图8－1

一、植物神经节

筒箭毒碱在产生神经肌肉阻滞所需剂量范围内可阻滞神经节烟碱样受体，产生明显神经节阻滞作用。

其对副交感神经系统比对交感神经系统作用更强。

药物产生的神经节阻滞作用可抑制手术引起的植物神经反射，并可导致低血压。

有证据表明，筒箭毒碱引起的低血压，组织胺释放比神经节阻滞更为重要（表8－2）。

表8－2人氟烷麻醉下非去极化肌松药1.5~2×ED95阻滞剂量的心血管作用  神经节阻滞 迷走阻滞 组织胺释放 麻醉下   （毒蕈碱样）  SVR CO BP HR 筒箭毒碱 ＋ － ＋＋＋ ↓ ↓ ↓ － 氯二甲箭毒 － － ＋ ↓ － ↓ － 潘库溴铵 － ＋＋ － － ↑ ↑ ↑ 三碘季铵酚 － ＋＋＋ － － ↑ ↑ ↑ 亚松安 ＋ ＋ － ↓ ↑ ↓ ↑ 法柴地宁 ＋＋ ＋＋ － ↓ ↑ ↓ ↑ 维库溴铵 － － － － － － － 阿曲库铵 － － ± －或↓ －或↑ －或↓ － 罗库溴铵 － ＋ － － ↑ ↑ ↑ 哌库溴铵 － － － － － － － 多撒库铵 － － － － － － － 美维松 － － ± －或↓ －或↑ －或↓ －

SVR＝全身血管阻力，CO＝心排量，BP＝血压（平均动脉压），HR＝心率。

氯二甲箭毒（又名美多寇林，Metocurine）和双丙烯去甲瓢箭毒（又名亚松安，Alcuronium）神经节阻滞作用较弱。

其它肌松药如三碘季铵酚、潘库溴铵、阿曲库铵、维库溴铵、哌库溴铵和多撒库铵在临床使用剂量下无神经节阻滞作用。

琥珀胆碱具有微弱植物神经节刺激作用，临床给药后偶可观察到高血压反应。

二、毒蕈碱样受体

近期研究证实毒蕈碱样受体在性质上并不完全相同。

图8－2是心脏植物神经系统主要部分的示意图，图中将毒蕈碱样受体分别称为M1、M2和M3受体。

图8－2 小动脉的毒蕈碱样受体不受神经支配，在激动剂和拮抗剂选择方面，与大多数非心脏毒蕈碱样受体相似，统称为M1受体。

乙酰甲胆碱引起的升压反应，可被阿托品阻断，但不受潘库溴铵影响，表明小动脉的M1受体与窦房结的毒蕈碱样受体不是同一类型。

心脏毒蕈碱样受体属于M2。

三碘季铵酚能阻断此受体，使心脏迷走神经失去活性。

其它肌松药潘库溴铵、法柴地宁（Fazadinium）、亚松安和罗库溴铵阻滞心脏毒蕈碱样受体的剂量接近于产生肌肉松弛需要的剂量，而筒箭毒碱、美多寇林、维库溴铵、阿曲库铵、哌库溴铵、多撒库铵和美维松，只有在剂量远超过神经肌肉阻滞的剂量时才阻滞心脏毒蕈碱样受体和其它毒蕈碱样受体（表8－2）。

迷走神经末梢不但与心脏窦房结和心房细胞紧密接触，而且还发出分支作用于交感神经末端的M2受体，抑制去甲肾上腺素的释放。

三碘季铵酚和潘库溴铵能阻断，使心率进一步增快，但维库溴铵几乎无效。

此外，交感神经的小多巴胺能中间神经元上有M2受体，能被潘库溴铵和三碘季铵酚阻断。

这些细胞由节前胆碱能神经纤维侧突释放的乙酰胆碱刺激M2受体而激活，释放多巴胺使神经节细胞超极化，最终抑制神经节传递，所以三碘季铵酚或潘库溴铵阻滞这些抑制细胞，可使多巴胺能细胞回路的抑制性调节作用失活，从而促进交感神经节的传递。

交感神经细胞除烟碱样受体外，还存在一种毒蕈碱样受体，其生理功能尚不清楚。

此受体对某些罕见的毒蕈碱样激动剂特别敏感，且不被三碘季铵酚或潘库溴铵阻滞。

另外，值得注意的是三碘季铵酚和潘库溴铵可直接引起去甲肾上腺素释放，潘库溴铵和法柴地宁还阻滞交感神经末端对去甲肾上腺素的重吸收。

总之，上述讨论充分说明三碘季铵酚、潘库溴铵、法柴地宁等肌松药的心血管副作用，但临床上不应忽视患者个体间的巨大差异，最好选择肌松药时对原存在的植物神经系统平衡、术前药种类、麻醉药和其它药物处理等因素加以必要的考虑。

第二节     肌松药的组织胺释放

临床上给予肌松药后可出现与组织胺释放有关的免疫调节和化学调节反应。

肌松药引起的致命性过敏反应包括心血管衰竭、支气管痉挛、血管神经性水肿或肺水肿，常发生在麻醉诱导期。

易感患者多为年轻女性，常有过敏史（如对青霉素、洗发液或化妆品过敏）和哮喘史。

最常见于使用琥珀胆碱后。

非去极化肌松药中，亚松安所致严重过敏反应的发生率最高，而潘库溴铵引起过敏反应最少见，其次是维库溴铵。

肌松药的过敏反应一般属于Ⅰ型（速发型）变态反应，即IgE抗体与结缔组织、内脏和肺的肥大细胞及血中的嗜碱性粒细胞表面的受体结合，当抗原—肌松药与这些细胞表面结合的IgE联结时，肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，快速释放组织胺、嗜中性白细胞趋化因子、血小板激活因子、前列腺素和白三烯等。

IgE抗体的存在说明以前曾接触过抗原，但大约80%的患者发病时为首次使用肌松药，这可能是由于肌松药的季铵基和其它分子特征恰恰是一些化学品如清洁剂、消毒剂和化妆品的共同组成部分，这类抗原产生的IgE抗体与肌松药发生交叉反应。

化学调节反应是由于药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，导致组织胺释放，而无抗体和补体参与。

这与速发型变态反应不同，而且发生率高得多。

此外，静脉注射药物偶尔可与血浆酶系统如补体直接相互作用，通过非免疫机制使肥大细胞脱颗粒和释放介质。

但到目前为止，有关肌松药的这一机制尚不清楚。

人体对组织胺高度敏感，低浓度即可引起危险的临床征象。

血浆组织胺水平仅稍许升高（1～2ng/ml），即可观察到因心肌收缩增强而出现血压暂时升高；较高水平（3～10ng/ml）时，可出现皮肤潮红、荨麻疹、心动过速和低血压；浓度超过10ng/ml，可引起支气管痉挛和心跳停止。

麻醉医师观察到的最常见体征为颜面潮红、低血压和心动过速。

动物实验和人体研究表明组织胺的即刻反应涉及H1受体，持续反应涉及H2受体。

并已证实组织胺对心血管的直接作用包括：

⒈变速性作用（H2直接和通过儿茶酚胺释放）；⒉变力性作用（H1负性肌力，H2正性肌力）；⒊冠状血管收缩作用（H1收缩，H2扩张）；⒋传导改变；⒌纤颤阈改变。

不同肌松药释放组织胺的能力不同。

阿曲库铵释放组织胺的能力大约是双甲基筒箭毒碱的二分之一，筒箭毒碱的三分之一；琥珀胆碱释放组织胺的能力大约是筒箭毒碱的百分之一；而三碘季铵酚、潘库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵和多撒库铵在临床剂量范围很少释放组织胺（表8－2）。

另一点值得注意的是人嗜碱性粒细胞和不同解剖部位的肥大细胞在接触不同药物时，其组织胺释放能力不同。

例如，筒箭毒碱引起皮肤肥大细胞而不是嗜碱性粒细胞组织胺释放；与筒箭毒碱比较，阿曲库铵面色潮红较多见，但血浆组织胺释放相当低。

最后要说明的是肌松药与组织胺释放呈剂量依赖性，与其明显的血流动力学作用完全一致。

临床上减慢药物注射速度、联合应用H1和H2受体拮抗药可降低组织胺释放引起的副作用。

第三节     肌松药的药代动力学

肌松药的药代动力学一般属开放二室模型。

开始时血药浓度迅速降低，由于肌松药分布于血液、细胞外液以及与神经肌肉接头的受体相结合所造成，即消除相。

然后血药浓度缓慢降低，由于药物在体内排泄、代谢以及被神经肌肉接头部分再摄取所造成，即分布相。

筒箭毒碱主要由肾脏排泄，注药后三小时约三分之一以原形出现在尿中，小部分经胆系排泄。

其分布容积为0.3~0.6L/kg，血浆清除率为1~3ml/kg/min，消除半衰期为90~346分钟，具有明显个体差异性。

反复给药，易发生蓄积作用。

双甲基筒箭毒碱几乎完全以原形经肾排泄，经胆系排泌仅占2%。

三碘季铵酚在体内不分解，完全由肾脏排泄。

重复静脉给药可产生蓄积作用。

亚松安约90%原形自尿中排泄，其余经胆系排泄。

法柴地宁的消除半衰期较短，为76分钟，血浆清除率较快，其作用时间比筒箭毒碱或潘库溴铵短，比阿曲库铵长。

肾脏是其主要清除途径，小部分由胆系排泄，约3%在肝内代谢，代谢产物无活性。

潘库溴铵约30%原形由尿排出，小部分经胆系排泌。

在体内代谢部分约占15％～40%，经去乙酰化成为3-OH、17-OH和3，17-（OH）2代谢物。

其中主要是3－OH代谢物，约占75%，具有潘库溴铵30％～50%的神经肌肉阻滞活性，而17－OH和3，17－（OH）2代谢物仅有潘库溴铵1％～2%的活性。

代谢产物抗迷走作用较潘库溴铵弱，约75%由肾排出，20%经胆系排出。

潘库溴铵清除率为1.8ml/kg/min，消除半衰期为108～147分钟。

阿曲库铵不依赖肾脏排出，几乎完全通过霍夫曼（Hofmann）降解和酯性水解代谢。

绝大部分以代谢产物形式从尿或胆汁中排出。

霍夫曼降解过程为单纯的化学反应，不需肝、肾和酶参与，可在生理pH和温度下进行。

通过分子裂解失去正电荷，使神经肌肉阻滞活性所必需的双四价结构破坏而形成无明显肌松活性和心血管作用的正甲基四氢罂粟碱（Laudanosine,劳丹诺辛）和其它产物，同时伴随酯基水解。

劳丹诺辛具有惊厥作用，其它产物可能有肝细胞毒性，但均无临床意义。

阿曲库铵代谢迅速，注药后5～10分钟血中即出现劳丹诺辛，其清除率为5.5ml/kg/min，消除半衰期为22分钟。

维库溴铵的主要清除途径是胆系，而不是肾脏，注药后仅10％～25%自尿中排出。

如潘库溴铵一样，维库溴铵的代谢产物为3－OH、17-OH和3，17-（OH）2代谢物，但量极少不被人们注意。

与潘库溴铵比较，维库溴铵清除率更快（5.2ml/kg/min），消除半衰期更短（71分钟），所以作用时间较短。

哌库溴铵和多撒库铵主要以原形自肾清除，少量经胆系排泌。

哌库溴铵血浆清除率相当大，大约是潘库溴铵的两倍多。

这