RD17关于维生素E原料药对制剂产品影响的药学研究验收报告.docx

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RD17关于维生素E原料药对制剂产品影响的药学研究验收报告

威海华新药业集团有限公司

研究项目验收报告

项目名称：

关于维生素E原料药对制剂产品影响的药学研究

项目编号：

2018YLZ002

完成部门：

华新医药工程技术研究中心

验收日期：

2018年12月31日

一、基本信息

1.项目概况

完成

小组

项目名称

关于维生素E原料药对制剂产品影响的药学研究

项目小组

原料药药学研究小组

项目负责人

丛晓丽

项目主管部门

华新医药工程技术研究中心

项目起始时间

2016年03月

2018年07月

成果形式

（可选多项）

1.论文论著2.研究报告

3.新产品（或新品种）4.新装置

5.新材料6.新工艺（或新方法、新模式）

7.计算机软件8.技术标准

9.专利10.其它

成果水平

1.国际领先2.国际先进3.国内领先

4.国内先进5.省内领先6.其它

专利申请（件）

发明

0

实用新型

0

外观设计

0

专利授权（件）

发明

0

实用新型

0

外观设计

0

发表论文（篇）

论文总数

科学引文索引（SCI）

工程索引（EI）

0

0

0

出版科技著作

0（部）

制定技术标准

0（个）

新产品

0（个）

新品种

0（个）

建成新装置

0（套）

新工艺

0（项）

其它成果

2.项目负责人情况

姓名

性别

入职时间

专业

学历

职称

承担的主要研究任务

丛晓丽

女

1990.07

生物化

学工程

本科

中级

项目管理

3.项目研发人员情况

姓名

性别

入职时间

专业

学历

职称

承担的主要研究任务

张楠

女

2016.04

中药学

本科

助理工程师

项目管理

刘建波

男

2016.03

企业管理

大专

——

药学研究

刘玮

男

2016.03

会计与统计

大专

——

药学研究

谢驰

男

2016.05

法律

大专

——

药学研究

4.项目经费情况

项目计划

总经费

项目实际运行经费

人工费用

仪器设备费用

材料费用

其它

合计

30万元

6.5万元

2万元

15万元

1.5万元

25万元

二、项目执行技术总结

1.项目主要研究内容

1.1解决的主要技术难题和问题：

维生素E（VitaminE）是一种脂溶性维生素，其水解产物为生育酚，是最主要的抗氧化剂之一。

多溶于脂肪和乙醇等有机溶剂中，不溶于水，对热、酸稳定，对碱不稳定，对氧敏感，对热不敏感，但油炸时维生素E活性明显降低。

生育酚能促进性激素分泌，使男子精子活力和数量增加；使女子雌性激素浓度增高，提高生育能力，预防流产，还可用于防治男性不育症、烧伤、冻伤、毛细血管出血、更年期综合症、美容等方面。

1.2项目研究的主要内容：

（1）完成维生素E原料药质量对比的研究。

（2）完成维生素E软胶囊加速试验的药学研究。

（3）完成维生素E软胶囊长期留样稳定性考察试验的药学研究。

2.技术路线

根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的相关规定，结合维生素E软胶囊的相关标准及研究，进行了相关药学研究。

3.主要技术研发情况

3.1研究目的：

基于不同维生素E原料药厂家（浙江新和成股份有限公司、DSMNutritionalProductsLtd）质量标准不一，合成工艺不同，杂质含量不同，可能影响维生素E软胶囊药品质量，安全性，以及可能存在的潜在药品安全性问题。

3.2原料药质量对比研究：

3.2.1原料药质量标准对比研究：

浙江新和成股份有限公司：

执行《中国药典》2015年版二部。

DSMNutritionalProductsLtd.：

执行进口药品注册标准JX20050194。

3.2.2原料药有关物质对比研究：

经过检验：

浙江新和成股份有限公司生产的原料药（批号：

201201611107）维生素E有关物质检查：

α-生育酚峰面积（0）小于对照溶液主峰面积（1.0%），其他单个杂质峰面积（0.35%）小于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）,各杂质峰面积的和（0.35%）小于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

DSMNutritionalProductsLtd.生产的原料药（批号：

UT16060144）维生素E有关物质检查，按照进口药品注册标准JX20050194检验：

α-生育酚与维生素E峰之间的分离度为3.61；α-生育酚的峰面积为0。

杂质A、α-生育酚均未检出，杂质B为0.60%，其他单个杂质未检出，总杂质为0.60%。

按照《中国药典》2015年版二部检验：

α-生育酚峰面积（0）小于对照溶液主峰面积（1.0%），其他单个杂质峰面积（0.49%）小于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）,各杂质峰面积的和（0.60%）小于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

DSMNutritionalProductsLtd.生产的原料药维生素E较浙江新和成股份有限公司生产的原料药维生素E有关物质检查杂质相近，但DSMNutritionalProductsLtd.生产的原料药维生素E质量标准要求高于浙江新和成股份有限公司生产的原料药维生素E。

3.2.3原料药质量对比研究：

经过检验：

浙江新和成股份有限公司生产的原料药（批号：

201201611107）维生素E所有检验项目均符合《中国药典》2015年版二部中有关原料药维生素D2质量标准规定；DSMNutritionalProductsLtd.生产的原料药（批号：

UT16060144）维生素E所有检验项目均符合进口药品注册标准JX20050194和《中国药典》2015年版二部和中有关原料药维生素E的质量标准规定。

由于进口药品注册标准JX20050194较《中国药典》2015年版在检验项目【检查】中“有关物质”对杂质分化更细，增加“残留溶剂”项，质量标准要求更为严格；并且参照《中国药典》2015年版二部对DSMNutritionalProductsLtd.生产的原料药（批号：

UT16060144）维生素E进行检验，检验结果表明两家生产厂家生产的的原料药维生素E质量基本一致。

详见附表1：

表1原料维生素E试验结果

试验项目

标准规定

浙江新和成股份

有限公司

DSMNutritionalProductsLtd.

201201611107

UT16060144

【性状】

本品为微黄色至黄色或黄绿色澄清的黏稠液体；几乎无臭；遇光色渐变深。

本品为黄绿色澄清的黏稠液体；几乎无臭；遇光色渐变深。

本品为微黄色澄清的黏稠液体；几乎无臭；遇光色渐变深。

本品在无水乙醇、丙酮、乙醚或植物油中易溶，在水中不溶。

本品在无水乙醇中易溶，在水中不溶。

本品在无水乙醇中易溶，在水中不溶。

折光率

1.494～1.499

1.497

1.497

吸收系数

在284nm的波长处测定吸光度，吸收系数（E

）为41.0～45.0。

42.9

42.5

【鉴别】

（1）取本品约30mg，加无水乙醇10ml溶解后，加硝酸2ml，摇匀，在75℃加热约15分钟，溶液显橙红色。

呈正反应

呈正反应

（2）供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

保留时间一致

保留时间一致

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1206图）一致。

与对照图谱一致

与对照图谱一致

【检查】

酸度

本品1.0g消耗氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）不得过0.5ml

0.05ml

0.05ml

有关

物质

α-生育酚（相对保留时间约为0.87）的峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

α-生育酚峰面积为0，其他单个杂质峰面积为0.35%,各杂质峰面积的和为0.35%

α-生育酚峰面积为0，其他单个杂质峰面积为0.49%,各杂质峰面积的和为0.60%

【含量测定】

含C31H52O3应为96.0％～102.0％。

99.3%

99.1%

3.3加速试验

根据制剂产品维生素E软胶囊的剂型特性和药物性质，选择【性状】、【检查】中的崩解时限和有关物质、【含量测定】、【微生物限度】对变更后的药品制剂进行研究。

通过加速试验，验证不同生产厂家生产的原料药并未引起制剂质量发生变化。

3.3.1试验仪器：

ZBS-6G智能崩解试验仪、AUW-220D分析天平、GC-14C气相色谱仪、360型培养箱

3.3.2试验供试品药品信息：

（1）药品来源：

自制产品

（2）药品名称：

维生素E软胶囊

（3）药品规格：

100mg

（4）药品批号：

150503、150504、150505（原料药来源：

浙江新和成股份有限公司）

170201、170202、170203（原料药来源：

SMNutritionalProductsLtd.）

（5）药品包装：

铝塑泡罩包装，15粒/板×2板/盒。

（6）药品批量：

500万粒

3.3.3试验标准规定

试验项目

标准规定

【性状】

本品内容物为淡黄色至黄色的油状液体。

【检查】

有关物质

供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,α-生育酚峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）,其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

崩解时限

应在60分钟内全部崩解。

【含量测定】

含维生素E（C31H52O3）应为标示量的90.0～110.0%。

【微生物限度】

需氧细菌总数

103cuf/g

霉菌和酵母菌总数

102cuf/g

大肠埃希菌

不得检出（1g）

注：

试验标准规定依据：

《中国药典》2015版二部。

3.3.4试验依据：

依据：

《中国药典》2015年版四部9001“原料药物与制剂药物稳定性试验指导原则”。

3.3.5取（批号：

150503、150504、150505、170201、170202、170203）6批维生素E软胶囊供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。

在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月分别取样一次，按加速试验项目检测，试验项目检测结果详见附表3、4：

表3制剂产品维生素E软胶囊加速试验测结果

产品

批号

留样时间（月）

项试验目

【性状】

【检查】

【含量测定】

有关物质

崩解时限

本品内容物为淡黄色至黄色的油状液体。

供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,α-生育酚峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）,其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

应在60分钟内全部崩解。

含维生素E（C31H52O3）应为标示量的90.0～110.0%。

150

503

1

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.52%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.52%

12分钟

96.4%

2

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.2%

其他单个杂质峰面积0.2%

各杂质峰面积的和0.4%

9分钟

98.1%

3

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.34%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.34%

10分钟

97.82%

6

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.24%

其他单个杂质峰面积0.28%

各杂质峰面积的和0.51%

11分钟

97.81%

150

504

1

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.41%

其他单个杂质峰面积0.15%

各杂质峰面积的和0.76%

9分钟

98.1%

2

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.21%

其他单个杂质峰面积0.16%

各杂质峰面积的和0.36%

9分钟

97.81%

3

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.57%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.57%

10分钟

97.83%

6

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.3%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.3%

11分钟

97.56%

1505

05

1

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.44%

其他单个杂质峰面积0.1%

各杂质峰面积的和0.54%

9分钟

98.5%

2

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.24%

其他单个杂质峰面积0.09%

各杂质峰面积的和0.33%

8分钟

97.84%

3

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.33%

其他单个杂质峰面积0.23%

各杂质峰面积的和0.56%

10分钟

98.09%

6

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.29%

其他单个杂质峰面积0.18%

各杂质峰面积的和0.46%

10分钟

97.51%

170

201

1

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.43%

各杂质峰面积的和0.43%

10分钟

99.4%

2

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.39%

各杂质峰面积的和0.39%

10分钟

100.7%

3

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.45%

各杂质峰面积的和0.45%

11分钟

100.5%

6

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.42%

各杂质峰面积的和0.42%

10分钟

99.5%

170

202

1

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.51%

各杂质峰面积的和0.51%

10分钟

99.3%

2

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.48%

各杂质峰面积的和0.48%

10分钟

99.9%

3

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.48%

各杂质峰面积的和0.48%

13分钟

100.3%

6

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.48%

各杂质峰面积的和0.48%

8分钟

100.1%

170

203

1

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.52%

各杂质峰面积的和0.52%

9分钟

98.8%

2

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.44%

各杂质峰面积的和0.44%

11分钟

100.3%

3

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.44%

各杂质峰面积的和0.44%

13分钟

100.7%

6

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0

其他单个杂质峰面积0.48%

各杂质峰面积的和0.48%

9分钟

96.6%

表4制剂产品维生素E软胶囊加速试验微生物限度检测结果

产品

批号

留样时间（月）

试验项目

需氧菌总数

霉菌和酵母菌总数

大肠埃希菌

103cfu/g

102cfu/g

不得检出（1g）

150503

1

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

2

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

3

5cfu/g

＜10cfu/g

未检出

6

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

150504

1

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

2

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

3

5cfu/g

＜10cfu/g

未检出

6

10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

150505

1

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

2

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

3

5cfu/g

＜10cfu/g

未检出

6

15cfu/g

＜10cfu/g

未检出

170201

1

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

2

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

3

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

6

10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

170202

1

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

2

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

3

5cfu/g

＜10cfu/g

未检出

6

15cfu/g

＜10cfu/g

未检出

170203

1

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

2

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

3

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

6

＜10cfu/g

＜10cfu/g

未检出

3.3.6试验结果：

维生素E软胶囊供试品在加速试验期间，试验项目检测结果均符合标准规定，证明不同生产厂家生产的原料药并未引起制剂质量发生变化。

3.4长期留样稳定性考察

根据制剂产品复维生素E软胶囊的剂型特性和药物性质，选择【性状】、【检查】中的崩解时限和有关物质、【含量测定】、【微生物限度】对变更后的药品制剂进行研究。

通过长期留样稳定性考察，验证不同生产厂家生产的原料药并未引起制剂质量发生变化。

3.4.1试验仪器：

ZBS-6G智能崩解试验仪、AUW-220D分析天平、GC-14C气相色谱仪、

Flexar高效液相色谱仪、360型培养箱

3.4.2试验供试品药品信息：

（1）药品来源：

自制产品

（2）药品名称：

维生素E软胶囊

（3）药品规格：

100mg

（4）药品批号：

150503、150504、150505（原料药来源：

浙江新和成股份有限公司）

170201、170202、170203（原料药来源：

DSMNutritionalProductsLtd.）

（7）药品包装：

铝塑泡罩包装，15粒/板×2板/盒。

（8）药品批量：

500万粒

3.4.3试验标准规定

试验项目

标准规定

【性状】

本品内容物为淡黄色至黄色的油状液体。

【检查】

有关物质

供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,α-生育酚峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）,其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

崩解时限

应在60分钟内全部崩解。

【含量测定】

含维生素E（C31H52O3）应为标示量的90.0～110.0%。

注：

试验标准规定依据：

《中国药典》2015版二部。

3.4.4试验依据：

依据：

《中国药典》2015年版四部9001“原料药物与制剂药物稳定性试验指导原则”。

3.4.5试验操作：

取（批号：

150503、150504、150505、170201、170202、170203）6批维生素E软胶囊供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。

在考察期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月分别取样一次，按长期稳定性考察项目检测，试验项目检测结果详见附表6、7：

表6制剂产品维生素E软胶囊长期留样稳定性考察试验结果

产品

批号

留样时间（月）

试验项目

【性状】

【检查】

【含量测定】

有关物质

崩解时限

本品内容物为淡黄色至黄色的油状液体。

供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,α-生育酚峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）,其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

应在60分钟内全部崩解。

含维生素E（C31H52O3）应为标示量的90.0～110.0%。

150

503

0

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.32%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.32%

9分钟

97.6%

3

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.30%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.30%

11分钟

99.7%

6

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.29%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.29%

13分钟

98.8%

9

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.38%

其他单个杂质峰面积0.23%

各杂质峰面积的和0.6%

12分钟

99%

12

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.34%

其他单个杂质峰面积0.09%

各杂质峰面积的和0.42%

10分钟

98.9%

18

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.34%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.34%

12分钟

99.9%

24

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.31%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.31%

41分钟

97.6%

150

504

0

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.7%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.7%

9分钟

96.7%

3

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.42%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.42%

12分钟

99%

6

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.39%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.39%

12分钟

99%

9

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.27%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.27%

14分钟

98.5%

12

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.3%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.3%

11分钟

98.6%

18

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.29%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.29%

10分钟

99.2%

24

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.39%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.39%

39分钟

98.5%

150

505

0

本品内容物为淡黄色的油状液体。

α-生育酚峰面积0.18%

其他单个杂质峰面积0

各杂质峰面积的和0.18%

9分钟

98%

3

本品内容物为淡黄色的油