地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征研究的最新资料以及疗效相关精.docx

地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征研究的最新资料以及疗效相关精.docx

《地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征研究的最新资料以及疗效相关精.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征研究的最新资料以及疗效相关精.docx（18页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征研究的最新资料以及疗效相关精

地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征研究的最新资料以及疗效相关预后因素的分析

背景低甲基化药物，例如地西他滨和5-氮杂胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）已取得可喜的疗效。

本文作者进一步更新了地西他滨治疗MDS患者的实验资料，以及分析了细胞遗传学反应模式和地西他滨治疗相关的预后因素。

方法115例高危MDS患者接受地西他滨治疗，前文已综述。

地西他滨每4周一疗程，每疗程100mg/m2，有三种不同用药方案：

（1）20mg/m2每天静脉注射*5天；

（2）20mg/m2每天皮下注射*5天；（3）10mg/m2每天静脉注射*10天。

地西他滨中位治疗≥7疗程（范围为1-23疗程）。

结果根据修订的国际工作组标准（IWG），共80例（70%）患者产生疗效：

完全缓解（CR）为40例（35%）；部分缓解2例（2%）；骨髓CR伴或不伴有血液学改善（HI）26例（23%）；其它HI为12例（10%）；50%患者细胞减少好转。

中位缓解时间为20，中位生存为22月。

6周死亡率为3%，3月死亡率为7%。

多因素分析，对达到IWGCR的不良预后因素为：

慢性粒单核细胞白血病、MDS病程长、早期曾有MDS治疗。

对于生存，其独立的不良预后因素为：

5号和或/7号染色体异常、老年、早期曾有MDS治疗（除外生长因子）。

结论地西他滨治疗MDS的长期疗效是可喜的。

治疗前的预后因素或许可以预测地西他滨治疗MDS的疗效结果。

关键词：

染色体异常，国际预后积分系统，骨髓增生异常综合征，地西他滨

骨髓增生异常综合征（MDS）是一类以骨髓增生活跃伴有病态造血和外周血细胞减少的疾病[1,2]。

预后模型，包括国际预后积分系统（IPSS），说明了MDS的异质性[3-5]。

预后因素包括骨髓原始细胞比例、细胞遗传学异常、外周血细胞数减少程度（IPSS已说明）和其它包括β2微球蛋白[6]。

高危MDS患者的骨髓原始细胞常≥5%或IPSS为中危至高危组，其生存差[5,7]，常应用低甲基化药物、高强度化疗、异基因干细胞移植（SCT）和调查研究治疗[8-12]。

低甲基化药物，例如地西他滨和5-氮杂胞苷对MDS和慢性粒单核细胞白血病（CMML）有效[10-12]。

美国食品药物管理部门已批准这些药物用于治疗MDS及CMML。

这类药物为低强度治疗，其治疗相关的骨髓抑制死亡率低。

本文将进一步更新地西他滨治疗115例MDS和CMML患者的实验资料，详细分析治疗疗效和细胞遗传学的反应模式，评估疗效和生存相关的预后因素。

材料和方法

地西他滨研究组

2003年11月至2006年7月期间，得克萨斯大学M.D.Anderson肿瘤中心应用地西他滨治疗成人MDS或CMML的研究，根据制度规定已取得患者的知情同意。

入选标准包括：

（1）年龄≥16岁；

（2）MDS（IPSS中危或高危）；（3）器官功能正常，包括肌酐≤2mg/dL，胆红素≤2mg/dL。

曾接受过阿糖胞苷≥1g/m2高强度化疗的患者不能入组。

CMML主要根据典型的细胞形态学诊断，包括不能解释的白细胞增多≥12*109/L，持续时间≥3个月，排除其它的骨髓增殖性疾病，且单核细胞≥1*109/L。

患者随机接受三种地西他滨方案中的一种：

（1）20mg/m2每天静脉注射超过1小时，共5天；

（2）20mg/m2每天分两次皮下注射，共5天；（3）10mg/m2每天静脉注射超过1小时，共10天。

所有患者每疗程地西他滨的治疗总量相同，100mg/m2。

治疗45例患者后优先随机选择完全缓解（CR）率高的组。

地西他滨每4周一疗程，治疗至少持续3个疗程，不考虑外周血细胞计数，只要

（1）没有明显的骨髓抑制，危及生命的副作用，例如肺炎、严重感染或出血、严重的器官功能损害；

（2）仍有疾病存在依据。

因此每疗程前需行骨髓抽吸及活检（如治疗前有细胞遗传学异常的也需行细胞遗传学检查）以判定是否进行下一个疗程，当达到CR或已行3个疗程化疗，则每2-3个疗程检查骨髓。

患者只有在接受≥3个疗程治疗后，才可以考虑停止治疗，除非严重毒副作用、明确向急性髓细胞白血病（AML）进展或患者要求停止治疗。

因此，地西他滨每4周一疗程（而不是以前研究报道的6-8周）定时循环治疗至少三个疗程，是本研究中地西他滨给药方案的重要特征。

不考虑增加剂量。

当出现3或4级非骨髓抑制毒性作用、严重骨髓抑制相关并发症（感染、出血）和骨髓抑制期延长（骨髓增生减低≤5%，开始治疗后≥6周仍未发现疾病存在依据）的情况时，药物减量25%-30%，大概15mg/m2、10mg/m2、7.5mg/m2、5mg/m2。

出于患者安全方面考虑，当突发严重并发症时也可调整剂量（如减少50%）。

根据临床情况可以使用促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

根据指南可以应用抗生素防治感染性发热。

一般而言，如患者输血依赖或血红蛋白水平低于10g/dL时，可以每周一次使用促红细胞生成素40000U皮下注射。

如患者中性粒细胞小于1*109/L且有发热或明显感染灶、或患者虽然达到CR但中性粒细胞计数小于1*109/L并且需要行下一疗程地西他滨化疗时，可皮下注射粒细胞集落刺激生长因子300-480μg。

具体情况前文已有报道[12]。

本研究共115例患者，具体情况见表1。

表1地西他滨组

资料

特征病例数（%）

病例数型115

年龄

≥60岁80（70）

中位年龄（范围），岁64（37-89）

IPSS危险度

中位120（17）

中位234（30）

高危16（14）

未分类45（39）

治疗前核型

5号/7号染色体异常38（33）

二倍体46（40）

其它31（27）

MDS病程

≥6月42（37）

中位时间（范围）,月3（0-102）

骨髓原始细胞比例

5-1041（36）

11-1943（37）

20-297（6）

中位（范围）,%9（0-26）

血红蛋白

<10g/dL87（76）

中位（范围）,g/dL9.2（4.3-13.7）

血小板

<50*109/L54（47）

中位（范围）,*109/L56（4.5-419）

中性粒细胞

<1.5*109/L71（62）

中位（范围）,*109/L1.05（0.11-61.58）

继发MDS

是35（30）

曾接受MDS治疗

是69（60）

只用生长因子45（39）

化疗伴或不伴其它24（21）

IPSS:

国际预后积分系统;MDS:

骨髓增生异常综合征

疗效标准和统计分析

研究设计CR和PR的标准与AML患者相同，除了后者不要求疗效持续时间≥4周。

血液学改善（HI）也相同，只是后者不要求疗效持续时间≥8周[13]。

合适的随机抽样基于三个疗程CR的发生率[12,14]。

当国际工作组（IWG）疗效标准得到承认并且修订后，我们根据修订的IWG标准[15,16]判断疗效，并与其它治疗药物和方法的疗效相比较。

IWG的CR和PR疗效标准同AML相似，但要求疗效持续时间≥4周，血液学改善≥11g/dL。

CR要达骨髓和外周血细胞计数正常化，骨髓原始细胞≤5%，中性粒细胞计数≥1*109/L，血小板计数≥100*109/L，并持续4周。

PR除了骨髓原始细胞>5%但减少≥50%，余标准与CR相似。

骨髓CR指的是骨髓原始细胞≤5%但外周血细胞计数没有恢复正常[16]。

血液学改善（HI）根据修订的IWG标准：

HI-E指的是血红蛋白上升≥1.5g/dL或不依赖输血；HI-P指血小板绝对计数从<20*109/L上升到>20*109/L，至少上升了100%，如治疗前血小板>20*109/L则绝对计数上升≥30*109/L；HI-N指中性粒细胞至少上升了100%，其绝对计数上升≥0.5*109/L。

HIs要求至少持续2个月。

CR患者中可以残留病态造血[16]。

细胞遗传学疗效先前已有报道[16]：

完全细胞遗传学缓解指异常的细胞遗传学改变消失；部分细胞遗传学缓解指异常细胞遗传学改变减少≥50%。

IWG定义的缓解持续时间指有证据表明达到缓解的第一天起直到疾病进展。

生存期从开始治疗的第一天算起。

疾病转化时间从治疗第一天直到骨髓原始细胞≥30%。

统计设计参照Berry的贝叶斯定理的随机抽样原则[14]，先前曾有报道[12]。

最初共计划入组95例患者，治疗65例患者后，发现5天静脉治疗组疗效好，剩余的30例都选用此方案治疗。

出于方案效应考虑，入组患者增加到120例。

根据国立癌症研究所/常见毒性标准指南（第3版）对不良反应分级。

应用Kaplan-Meier分析统计生存和疗效持续时间。

根据临床分类各亚型的治疗前特征和治疗方法，比较各组CR率及生存的差异。

卡方检验比较CR率差异，log-rank检验比较生存差异[17]。

单因素分析有统计学差异（P<0.05）的需进行多因素分析。

对CR率的Logistic回归模型和生存的Cox比例危险率模型进行多因素分析[18,19]。

结果

地西他滨组的详细特征见表1。

中位年龄64岁，70%患者年龄≥60岁。

60%患者存在染色体异常。

中位MDS病程为3个月。

43%的患者骨髓原始细胞>10%，47%-76%的患者存在不同程度的血细胞减少。

60%的患者曾接受过治疗。

30%的患者为继发MDS。

因为部分患者为继发MDS或CMML（n=35例），或CMML的白细胞计数>12*109/L（n=10例），45/115例患者无法用IPSS危险度分类。

值得注意的是最初的IPSS分析研究主要针对初诊原发MDS。

虽然在研究中有65/816例患者（8%）曾接受小剂量前期的治疗，但这种与先前治疗的联系仍是不被允许的。

根据修订的IWG标准判断地西他滨的总体有效率

根据修订的IWG标准判断地西他滨的疗效总结见表2。

40例（35%）患者达到CR，80例（70%）患者可以观察到疗效。

地西他滨方案治疗的疗效率见表2。

65例患者治疗后，应用恰当的随机抽样设计方法[14]，选择20mg/m2每天静脉注射*5天作为最佳方案，因为此方案CR率高。

上文已讨论，也曾经报道[12]。

表2根据国际工作组疗效修订标准判断的地西他滨疗效资料

疗效病例数（%）

疗效

CR40（35）

PR2

（2）

骨髓CR12（10）

骨髓CR和其它血液学改善14（12）

血液学改善

1系8（7）

2系或3系4（3）

地西他滨方案:

CRs数（%）

20mg/m2每天静脉用*5天（n=84例）33（39）

20mg/m2每天皮下用*5天（n=14例）3（21）

10mg/m2每天静脉用*10天（n=17例）4（24）

CR:

完全缓解

地西他滨的中位随访时间≥14月（范围1-32月），中位疗程数≥7（范围1-23疗程）。

74例入组时间≥6月的患者，中位疗程数≥10（范围2-23疗程），其中只有两例患者（3%）地西他滨治疗少于三疗程。

中位生存为22个月，估计2年生存率为47%。

向AML转变的中位时间仍为达到（图1）。

老年患者（≥60岁）的2年生存率为40%，年轻患者为63%（图2）。

图1地西他滨治疗患者的生存及向急性髓细胞白血病（AML）转变的时间

图2地西他滨治疗年龄≥60岁和<60岁的生存比较

87例有输血依赖或血红蛋白水平<10g/dL的患者，有40例（46%）提高血红蛋白水平≥1g/dL或不再依赖输血。

血小板减少疗效显著。

在83例治疗前血小板<100*109/L中，41例（49%）最终血小板≥100*109/L。

特别注意的是其中5/19例（26%）治疗前血小板<20*109/L，17/35例（48%）血小板计数在20-50*109/L，19/29（66%）计数为51-99*109/L的患者。

估计三组2年生存率分别为19%、46%、48%。

治疗中从3月到一年的生存率为在有血小板疗效组（有血小板疗效者>100*109/L）中达88%，而在无血小板疗效组中只有63%（P=0.001）。

按照IWG疗效标准，50/83例（60%）患者治疗前血小板<100*109/L达到HI-P，从<20*109/L上升到>20*109/L或至少上升100%（10/19；53%），或血小板绝对计数上升>30*109/L（40/64例；62%），持续至少2个月。

细胞遗传学疗效

69/115例患者在接受地西他滨治疗前存在细胞遗传学异常（表3）。

24/69例（35%）患者治疗后达到完全细胞遗传学缓解。

其中包括14/21例患者达到形态学CR，8/28例达到其它缓解，2例患者没有任何IWG规定的疗效。

此外有11例（16%）达到细胞遗传学PR。

最初达到形态学CR的21例患者中有11例仍然存在染色体异常；继续应用地西他滨治疗，11例中有4例染色体异常消失（36%；或4/21例，19%）。

不同染色体异常患者的细胞遗传学疗效和生存估计见表3。

按照IWG标准判断的细胞形态学和细胞遗传学疗效见表4。

表3MDS患者的异常核型及地西他滨治疗疗效

病例数（%）预期存活

形态学缓解（CR+PR+

核型细胞遗传学CR骨髓CR+HI）:

修订IWG标准中位（月）1年（%）18月（%）

二倍体（n=46）-19CR+12其它=31（67）NR7872

5号或7号染色体异常

伴或不伴其它（n=13）6（46）6CR+4其它=10（77）10.533NA

5号染色体异常

伴或不伴其它（n=7）5（71）2CR+3其它=5（71）NR10054

7号染色体异常

伴或不伴其它（n=18）3（17）2CR+9其它=11（61）7.73719

三体8（伴或不伴

1个其它异常）4（40）4CR+3其它=7（70）18.37762

20q异常（伴或不伴

1个其它异常）1（33）1CR+2其它=3（100）NR100100

复杂（≥3种异常）

（n=10）*4（40）3CR+5其它=8（80）26.87979

其它（n=8）1（13）3CR+2其它=5（63）20.57550

CR:

完全缓解;PR:

部分缓解;HI:

血液学改善;IWG:

国际工作组;NR:

未达到中位生存;NA:

未达到随访时间

*复杂核型异常:

≥3种异常（伴或不伴有三体8/或伴或不伴有20q异常）

表4细胞形态学疗效和细胞遗传学疗效（治疗前细胞遗传学异常患者n=69）

细胞遗传学疗效

国际工作组判定疗效CRPR无

CR（n=21）1461

PR（n=0）

骨髓CR（n=11）416

骨髓CR和血液学改善（n=9）216

血液学改善（n=8）233

8周内死亡（n=2）NANANA

疾病稳定/进展（n=18）2115

总数（n=69）241231（+2例死亡）

CR :

完全缓解 ;PR :

部分缓解 ;NA :

无适用

地西他滨疗效和生存的预后因素

为了研究经选择的患者是否优先从地西他滨治疗受益，我们应用单因素（表5）和多因素（表6）分析与地西他滨治疗的CR率和生存相关的预后因素。

在IPSS中危-1患者中有更高的CR率，但是认为在这一小部分患者中的差异无显著意义。

正如所预期的，中危患者的生存较高危患者好（图3）。

在多因素分析中，对于IWGCR所选择的、独立的、差的预后因素需要优先治疗MDS（P=0.02），而不是CMML（P=0.02），和病程长的MDS（P=0.03）。

患者没有或只有1个不良预后因素，或2个、3个不良预后因素CR率分别为53%、16%、7%（表6）。

表5地西他滨治疗达完全缓解和生存的预后因素

因素*病例数CRs（%）P估计MS,月/18月（%）P

年龄

<60岁3511（31）0.62NR/720.08

≥60岁8029（36）18/52

血红蛋白

<8g/dL121（8）0.099/240.01

8-10.9g/dL8832（36）21/60

≥11g/dL157（47）NR/77

血小板

<20*109/L193（16）0.099/380.02

20-40*109/L3514（40）22/66

50-99*109/L2914（48）16/48

≥100*109/L329（28）NR/70

形态

MDS9629（30）0.0222/590.89

CMML1911（58）19/58

IPSS

中危12010（50）0.36NR/740.04

中危2349（26）21/74

高危165（31）16/34

不适用4516（36）14/46

治疗时核型异常

二倍体4619（41）0.52NR/72<0.01

5/7号染色体异常3810（26）11/25

复杂异常103（30）27/79

其它异常218（38）NR/67

MDS病程

≤1月3117（55）0.00522/600.4

1.1-3月2712（44）NR/64

3.1-11.9月336（18）20/61

≥12月245（21）12/43

对MDS的先前治疗

无4621（46）0.0227/640.04

生长因子/支持治疗4517（38）NR/64

其它51（20）9/40

生长因子和其它191（5）15/38

CR:

完全缓解;MS:

中位生存;NR:

未达到;MDS:

骨髓增生异常综合征;CMML:

慢性粒单核细胞白血病;IPSS:

国际预后积分系统

*中性粒细胞计数,MDS状态（原发或继发）,对原发疾病的早期治疗,骨髓原始细胞的比例与CR及生存无显著相关性.

表6完全缓解和生存预后因素的多因素分析

因素CRs数（%）估计MS,月/18月P系数

CR的不良预后因素

MDS（vs.CMML）0.02-0.691

MDS病程长（>3月）0.03-0.482

MDS的早先治疗,所有0.02-2.14

不良因数的数目

0-1（n=62）33（53）

2（n=38）6（16）<0.0001

3（n=15）1（7）

生存的不良预后因素

5号/7号染色体异常<0.011.35

年龄≥70岁0.040.332

除了生长因子以外的早期MDS治疗0.030.719

不良反应数目

0（n=41）未达到/82

1（n=53）20/50<0.0001

2-3（n=21）11/33

CR:

完全缓解;MS:

中位生存;MDS:

骨髓增生异常综合征;CMML:

慢性粒单核细胞白血病

图3根据国际预后积分系统（IPSS）危险度分组统计地西他滨的生存。

Int表示中危。

多因素分析生存的预后因素所选择的独立的、差的预后因素如下：

5号或7号染色体异常（P<0.01）；老年（P=0.01）；先前接受除了生长因子以外的治疗（P<0.01）。

估计患者没有、或有1个、2个或3个不良预后因素的18月生存率分别为82%、50%、33%（表6）。

副作用

115例患者髓外的不良反应包括：

1级和2级乏力占患者的（5%）；骨痛1级和2级（10%），3级和4级（4%）；一过性肝功能损害1级和2级（11%），3级和4级（4%）；皮疹1级和2级（1%）；恶心和呕吐1级和2级（1%）；腹泻1级和2级（2%）；其它1级和2级不良反应占患者的（11%）。

967个疗程中，骨髓抑制的相关副作用包括：

不明原因发热占疗程数的（3%）；细菌感染（4%）；肺炎（2.5%）；证实和怀疑的真菌感染（0.7%）；1级和2级出血（5%），3级和4级出血（1%）。

有14%的疗程因为并发症而需要住院。

中位≥7疗程，39/115例（34%）的患者从未住院治疗。

前3月的死亡率非常低，且大多数由于骨髓抑制的相关并发症或疾病进展。

讨论

本研究表明低强度的地西他滨治疗疗效较好。

地西他滨治疗的CR率达35%，总体有效率达70%。

合适的随机抽样Bayesian设计[14]选择了20mg/m2每天静脉注射*5天的地西他滨治疗方案，其治疗相关CR率高。

早期（6周）死亡率为3%而3月死亡率为7%，均低于以前报道的高强度化疗组[7]。

这种地西他滨治疗方案取得了可喜的总体生存（中位生存22月）（图1）。

正如所预期的，老年患者生存较年轻患者差（图2）。

这些研究资料表明，地西他滨可以作为高危MDS或AML经高强度化疗治疗后的维持治疗，作为非交叉耐药、序贯联合治疗策略的组成部分。

中位疗程数≥7疗程；入组随访≥6月的患者，中位疗程数≥10疗程。

研究资料表明要达到CR需要多个疗程治疗，大多数患者（97%）接受了≥3疗程的治疗，从而优化治疗、估计疗效。

本研究结果与已报道的地西他滨或5-氮杂胞苷以前的随机化研究结果相比疗效显著[10,11]。

当前研究中地西他滨的CR率为35%（中位疗程数≥7）：

地西他滨随机化研究为9%（中位3个疗程），5-氮杂胞苷为6%（中位9个疗程）[20]。

这一结果可能也反映了当前地西他滨治疗方法的剂量强度与随机化地西他滨研究的比较。

本研究中地西他滨的CR率高于5-氮杂胞苷，鉴于可比较的疗程数和研究结果，IPSS中危-2到高危患者在本研究的CR率为45%，而在5-氮杂胞苷研究中的CR率为28%。

表明地西他滨可能存在治疗优势。

这一结果也可以用不同的研究组、治疗的剂量强度（每4周一疗程vs.每6-8周一疗程）、或其它因素之间的差异来解释。

这一假设需进一步在MDS应用地西他滨和5-氮杂胞苷治疗的随机化研究中所证实。

地西他滨的细胞遗传学疗效也很好。

高强度化疗能够很快达到形态学CR（1或2个疗程），并且总是能够在早期达到细胞遗传学CR。

达到CR的地西他滨中位疗程数为3（范围，1-9疗程）。

69例存在染色体异常的患者接受地西他滨治疗，首次达形态学CR时仍有52%的患者持续存在染色体异常，而随着进一步治疗，有19%患者染色体异常消失。

值得注意的是，雷利度胺治疗MDS和5q染色体异常的细胞遗传学CR率为44%，而形态学CR仅为27%[21]。

这一结果表明，有些患者由于持续的病态造血，并不能判断其达到CR，这种病态造血可能是由于主观因素或治疗相关的而非疾病持续状态。

多因素分析证实与地西他滨治疗CR和生存相关的预后因素。

这些因素有助于估计不同的CR率（7-53%）和不同的生存（估计1.5年的生存率，33-82%），并且基于患者预期的治疗效果商议地西他滨治疗和其它方案治疗。

查阅得克萨斯大学M.D.Anderson肿瘤中心的患者通常较初诊MDS患者疗效差。

可能由于他们的治疗安排在疾病过程中，因为某个事件或因素使得治疗改变（例如：

加重的细胞减少，增强支持治疗，初始治疗失败）。

例如，参考我们的规定，IPSS中危-1患者的中位生存为1.2年[7]，最初的IPSS研究中为3.6年[5]。

这个IPSS模型排除了曾接受过治疗的患者（只有65/816例[8%]患者接受过最低限度的治疗）。

而在我们的研究中接受过治疗的MDS患者占61%。

这些患者通常预后差（根据本研究的多因素分析），不能和未治疗的患者相比较。

此外，这个IPSS模型还除去了继发MDS患者和白细胞计数>12*109/L的CMML患者。

因此这种IPSS模型用本研究效能有限，因为本研究中的大多数患者曾接受过治疗，并