非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展讲解.docx

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非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展讲解

收稿日期:

2009-11-02;修订日期:

2010-03-23基金项目:

内蒙古自治区自然科学基金重点项目（No．20080404Zd31作者简介:

李秀丽（1964-,女（汉族,辽宁庄河人,现任赤峰学院医学院教授,

硕士学位,主要从事胰岛素抵抗及抗糖尿病药物研究工作．非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展

李秀丽1

王

蒙

2

（1．赤峰学院·医学院,内蒙古赤峰024000;2．上海医药高等专科学校,上海201318

摘要:

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD是目前临床上最为常见的肝病之一,其病因及发病机制均复杂,胰岛素抵抗（IR、

氧化应激与脂质过氧化物可能是其病因的关键环节,其他因素如瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子等多种脂肪因子在非酒精性脂肪肝的形成、炎性改变及纤维化的过程中发挥了重要作用。

有关这方面的研究很多,文章对此作一阐述。

关键词:

非酒精性脂肪肝病;胰岛素抵抗;游离脂肪酸

DOI标识:

doi:

10．3969/j．issn．1008-0805．2010．10．104

中图分类号:

R575文献标识码:

B文章编号:

1008-0805（201010-2647-01非酒精性脂肪肝病（non－alcoholicfattyliverdisease,

NAFLD是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积

为特征的临床病理综合症。

病程包括单纯性脂肪肝、

脂肪性肝炎和脂肪性肝纤维化,最后可能演变成肝硬化和肝癌。

随着社会经

济的发展,人民生活水平的日益提高,

NAFLD的发病率逐年增加,已成为一种危害人类健康的常见的慢性肝脏疾病。

全球流行病学调查表明,成人的NAFLD发病率为20%33%,肥胖或2

型糖尿病患者中NAFLD发病率达到75%[1,2]

。

近年来,我国的

NAFLD发病率明显上升,已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。

为了有效防治NAFLD的发生,目前对其研究很多,但NAFLD发病具体机制尚未清楚,本文对近年来在NAFLD发病中IR和氧化应激及脂质过氧化损伤等方面的作用综述如下,旨在探讨NAFLD的发病机制。

1二次打击理论

目前认为,NAFLD最常见的3个相关因素为肥胖、血脂紊

乱、2型糖尿病,与高血压病、动脉粥样硬化、冠心病等均属于代

谢综合征的范畴,其“共同土壤”就是胰岛素抵抗（insulin－resist-ance,IR[13]。

IR是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的

敏感性下降,即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。

现代研究提出的有关NAFLD发病机制的“二次打击”

或“多重打击”理论认为[35]

IR导致肝脏的脂肪沉积,成为

NAFLD发病中的首次打击;而在此基础上发生的氧化应激和脂质过氧化损伤,成为NAFLD发病中的第二次打击,从而导致肝脏

的炎症。

脂肪性肝炎的持续存在,

即炎症－坏死的循环,或其它因素的打击,造成肝脏细胞外基质的合成大于降解,从而形成进展性纤维化。

1．1IR与NAFLD的关系脂代谢紊乱、IR及NAFLD之间存在

着一个复杂因果关系,IR在NAFLD的发病过程中起着重要作用。

在临床研究中发现[6,7]

NAFLD患者与正常对照组相比,血

清胰岛素、胰岛素抵抗指数显著性增高,提示NAFLD患者存在明

显的胰岛素抵抗。

研究表明NAFLD患者虽有IR,

但在不同程度NAFLD患者间无差异,提示IR可能是NAFL的原发病理改变,而非继发性改变,其在NAFLD发病过程中起着重要的作用。

IR引起NAFLD的主要原因是脂质过多和高胰岛素血症。

IR时脂蛋白脂酶活性及脂肪合成能力减弱,可导致脂肪组织分解释放游离脂肪酸（FFA增多,并进入肝脏组织,同时进食后的脂质也以脂肪酸的形式被肝脏摄取,使肝脏甘油三酯（TG的合

成明显增多,TG在微粒体转运蛋白（MTP催化的反应中,与载脂

蛋白B100（ApoB－100结合转化为极低密度脂蛋白（VLDL。

当TG的形成超过其输出以及VLDL的合成障碍时,就会影响TG

转运出肝,TG便蓄积在肝内[8]

形成脂肪肝。

脂肪储存过多的肝

脏,

血脂代谢紊乱导致细胞膜结构、功能异常,肝细胞表面胰岛素受体数目减少且出现受体缺陷,从而使肝细胞对胰岛素的敏感性、反应性降低。

多数报道认为,高TG血症的FFA增多,干扰了胰岛素在周围组织中与受体结合,使胰岛素作用下降,并产生IR。

增多的FFA又可通过抑制胰岛素的信号转导,减少胰岛素

的清除,加重IR[9]

。

而高胰岛素血症通过增加糖降解,增加脂肪

酸的合成,

又可减少ApoB－100的合成,增加脂类物质在肝脏的蓄积。

以上因素综合作用造成了NAFLD患者出现IR,

IR又通过上述机制诱发NAFLD,而形成IR和AFLD之间的恶性循环。

1．2氧应激及脂质过氧化损伤与NAFLD氧应激与脂质过氧化是非酒精性脂肪肝受到第二次打击进一步发展的重要因素。

在肝脏中FFA可能是氧化应激和随后产生脂质过氧化的根源。

外

源性高脂饮食使血清FFA增加,

肝对FFA摄取的增加使线粒体β氧化速度代偿性加快,进而增加了反应性氧化物（ROS的产出[10]

。

当肝细胞内ROS的产生及其作用超过抗氧化系统清除

能力时便产生氧应激[11]

。

ROS刺激花生四烯酸的代谢,产生白三烯等类脂质,触发链式过氧化反应产生脂质过氧化物（LPO如丙二醛（MDA和4－羟基壬醇。

LPO能趋化中性粒细胞（炎症坏死、刺激肝星状细胞（纤维化和上调转化生长因子（transfor-minggrowthfactorTGF－β,这些物质又可改变线粒体DNA,也能与线粒体蛋白反应抑制氧化呼吸链上的电子传递,进一步使ROS、脂质过氧化产物的产生增加,受到损害的线粒体能产生氧应激,而氧应激又加剧线粒体的损害作用,形成一个恶性循环。

氧应激/脂质过氧化发生可直接损伤生物膜,引起线粒体跨膜电位的丧失,导致线粒体肿胀、破裂,最终导致细胞坏死。

同时MDA释放增多,MDA可吸引炎性细胞浸润肝组织,并导致细胞蛋白质形成交链聚合,造成肝脏生化和结构的破坏。

星状细胞增加胶原蛋白的合成,而导致肝纤维化。

因此,研究者认为当肝细

胞氧化应激反应所产生的损害超过肝脏自身防御能力时,

肝脏就会从单纯脂肪变发展成为NAFLD。

2其他因素与NAFLD

NAFLD的发病机制十分复杂,经研究它还与人的瘦素、肿瘤坏死因子、脂联素、细胞色素氧化酶等因素密切相关。

有研究者探讨了NAFLD发病中基因的作用,阐明了瘦素基因、细胞色素P450基因、脂联素基因、肿瘤坏死因子基因、脂肪酸转运蛋白基

因和解偶联蛋白基因在NAFLD发病中的分子机制[12]

认为上述因素在NAFLD的形成、炎性改变及纤维化发展中发挥着重要作用。

除此之外,血流动力学改变、铁超载等可能也参与NAFLD的

形成。

已有动物实验证实高脂血症常伴发肝损伤,肝脏损伤也伴

有血流变异常[13]。

两者互为因果,相互作用。

而铁超载在

NAFLD的发病机制中的作用尚存在争议。

Bacon首次报道在许

多NAFLD的病人中存在血清铁水平升高、

铁超载的现象。

而另·

7462·LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2010VOL．21NO．10

时珍国医国药2010年第21卷第10期

一研究表明,铁超载并不是NAFLD的危险因素[14]

。

高铁血症只

存在于40%的NAFLD的病人中,

转铁饱和度仅在5%的病人中增加,而且发现血清铁、转铁饱和度和肝脏铁沉积不能作为非酒精性脂肪肝的危险因素。

3展望

NAFLD的发病机制具有多样性,除上述因素外,还受遗传、环境、免疫和药物等因素影响,其研究仍有广阔的空间。

动物模

型是研究人类疾病的重要手段,

目前非酒精性脂肪肝的动物模型,国内外已有很多报道,但建立与人类非酒精性脂肪肝发病机

制相类似的动物模型,

仍然是亟待解决的难题[14]

。

因此建立与临床发病过程非常相似的具有胰岛素抵抗、肥胖和弥漫性非酒精

性脂肪肝等代谢综合症特征的小鼠模型,

寻找诱发NAFLD的重要靶点,探索IR合并NAFLD的治疗的途径,为预防和治疗NAFLD提供新的科学依据和策略,仍是研究的热点。

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收稿日期:

2009-11-11;修订日期:

2010-04-30基金项目:

云南省科技攻关项目（No．2006GG36

作者简介:

韦建荣（1964-,男（汉族,云南建水人,现任云南白药集团股份有限公司正高级工程师,

硕士学位,主要从事中药研究与项目管理工作．

从文献分析看半仿生提取技术在中药提取中的应用

韦建荣,王

真,万近福,角晓宇,何

佳

（云南白药集团股份有限公司云南白药研究院,云南昆明650032

摘要:

研究分析19952008年间半仿生提取技术在中药口服制剂提取研究的论文发表情况,对半仿生提取技术研究现

状做出判断。

以中国期刊全文数据库为检索工具,检索来自中国期刊全文数据库文献,分别对文献的来源机构、年代、所

发表的期刊以及研究品种进行统计分析。

共查得相关文献117篇,

其中期刊正式发表的文献87篇,并对其进行了统计分析研究。

半仿生提取技术在中药口服制剂提取中的应用越来越受到人们的重视,

相关文献逐年增加,但总量有限,文献来源、研究机构、研究人员分布相对较集中。

关键词:

半仿生提取;中药口服制剂;文献分析DOI标识:

doi:

10．3969/j．issn．1008-0805．2010．10．105

中图分类号:

RTQ461文献标识码:

B文章编号:

1008-0805（201010-2648-02中药的半仿生提取法（semi－bionicextractionmethod,

SBE即是在中药的提取中,利用控制论的“灰思维方式”,将整体药物研究法与分子药物研究法相结合,从生物药剂学的角度为经消化道给药的中药制剂创立的一种新的提取技术,由张兆旺和孙秀梅首次提出,并以芍甘止痛颗粒为例进行了验证,该文以试论"半仿生提取法"制备中药口服制剂为题,发表于《中国中药杂志》[1]

。

该方法是模仿口服给药在胃肠道的转运过程,采用选定的pH值的酸性水和碱性水依次分别进行提取,其目的是提取含指标成分高的“活性混合体”。

以充分体现中医临床用药的综合作用特点,符合口服药物经胃肠道转运吸收的原理。

半仿生提取法在弱酸、碱药效成分的提取上被认为优于传统的水提法（WE,以期部分或完全取代传统的水提醇沉法（WAE,而半仿生提取醇沉法（SBAE有可能替代水提醇沉法（WAE[2]。

为了让中药研究、生产者能及时了解半仿生提取技术在我国

研究、应用的现状和发展趋势,笔者对历年来期刊正式出版的有关半仿生提取技术研究、应用文献进行查询,围绕时间、主题、刊物、作者以及作者单位等进行分析,以探求半仿生提取技术在中药提取研究中的主要特点、现状和趋势。

1文献收集1．1数据来源利用表1的检索工具和检索年代,检索有关文献

题录数据,并套录全部字段内容用于分析。

1．2分析方法采用文献计量法,从套录的文献题录中分别提取作者、作者地址、期刊来源等字段内容,利用办公软件Excel对各项数据进行处理,得到相关统计数据。

1．3分析指标和内容①研究的中药品种和相关文献的年发量,分析半仿生提取研究的主题,每年发表相关内容的论文数和总数;②合作度及合著率:

每篇文章的合作者数,作者总数/论文总数;有2个以上作者的论文数/论文总数;③期刊分布:

登载半仿生提取研究的主要期刊;④研究单位:

分析开展半仿生提取研究时珍国医国药2010年第21卷第10期

LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2010VOL．21NO．10