cfr314新药申报相关信息简报.docx
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cfr314新药申报相关信息简报
新药申请（NDA）相关资料总结
一、CFR法律地位及其简介
1、CFR法律地位
美国联邦一级的法律、法规分别编纂于USC（UnitedStateCode，美国法典）和CFR（美国联邦法规）中。
在法律领域，国会颁布的法令，是以国家法律的形式出现的，又叫ACT。
行政法规（regulation）作为法律的下位阶法，是将法律的原则性规定具体化为操作性规定。
是美国各行政执行部门按照ACT细化的法规。
CFR属于行政法规层级，因此CFR任何主题下的法规都应当与美国法典（U.S.C.，UnitedStatesCode）中具有紧密联系的相应部分一起应用。
在某些情况下，法庭可以因为CFR的某些法规与联邦法律发生冲突而认定其无效。
2、CFR简介
《美国联邦法规》（CodeofFederalRegulations，简称CFR），又译作美国联邦行政法典，是美国联邦政府执行机构和部门在“联邦公报”（FederalRegister，简称FR）中发表与公布的一般性和永久性规则的集成，具有普遍适用性和法律效应。
CFR按照联邦机构的设置和管理内容分类编排，共包括5O个主题（卷），现有200多册。
二、21CFR
1、21CFR概述
21CFR，指美国《美国联邦法规》（CFR）第21篇“食品与药品”的内容，以下是这部分内容的概况：
卷（Volume）
章（Chapter）
部（Parts）
规制机关（RegulatoryEntity）
1
Ⅰ
1-99
健康与人类服务部食品与药品管理局（FOODANDDRUGADMINISTRATION,DEPARTMENTOFHEALTHANDHUMANSERVICES）
2
100-169
3
170-199
4
200-299
药品总则
5
300-499
人用药品
6
500-599
7
600-799
8
800-1299
9
Ⅱ
1300-1399
司法部毒品强制执行局（DrugEnforcementAdministration，DepartmentofJustice）
Ⅲ
1400-1499
毒品控制政策办公室（OfficeofNationalDrugControlPolicy）
另附21CFR“食品与药品”总目录
2、21CFR314
21CFR314——《联邦管理法》21篇314部：
FDA新药上市申请及审批。
这部分主要是：
（1）、企业新药申报（包括新药申请NDA和简化新药申请ANDA）的相关法规要求，包括申报者承担的责任、新药申报程序、申报内容和格式（21CFR314.50所列详细数据和资料NDA必须包括）、补充申请以及出现变更的处理、各种报告的编写要求等；
（2）、FDA相关的管理规定，包括新药申请的接收、评审程序及时间要求、对相关争议问题的处理以及批准或拒批等规定；（3）新药进出口以及特殊审批的一些规定。
以下是21CFR314的主要内容（只是先总体看了一下，更细的内容还没来得及解读）：
SubpartA—一般规定（法规适用范围、目的、相关术语的解释）
SubpartB—新药申请
314.50申请内容和格式
314.52专利不成立或未侵权证明告示
314.53呈交专利信息
314.54需要进行临床调研而批准的新适应症、或其他改变已批准药品某种形式的申请程序
314.55儿科用信息
314.60对尚未批准新药申请的修正
314.65申报者撤回尚未批准的新药申请
314.70对已批准药品的补充申报及其他变更
314.71已批准药品的补充申报程序
314.72新药申请的所有权转让
314.80上市后药品不良反应报告
314.81其他上市后报告
314.90部分法规要求的减免请求
SubppartC—简化新药申请
314.92可以申报简化新药申请药品
314.93请愿批准对所列参照要偏移
314.94简化新药申请内容和格式
314.95专利不成立或未侵权证明告示
314.96对尚未批准简化新药申请的修正
314.97对已批准简化新药申请的补充和其他改变的申报
314.98上市后报告
314.99申报者的其他职责
314.127对简化新药申请的拒绝批准
314.150-151撤销简化新药申请批准
314.153吊销简化新药申请批准
314.160对曾经被拒收、吊销或撤销的简化新药申请的审批
SubpartD—FDA对新药申请和简化新药申请的管理
314.100新药申请和简化新药申请的评审时间
314.101接收新药申请或新药简化申请
314.102FDA与企业之间的交流
314.103解决争议
314.104有潜在滥用性的药品
314.105新药申请和简化新药申请的批准
314.106国外数据
314.108创新药产品的市场保护
314.125新药申请的拒批
314.126妥当而严格控制的临床研究
314.170已批准药品的伪劣和伪标情况
SubpartE—新药评审程序的听诉
SubpartF[保留的]
SubpartG—其他条款
314.410新药的进出口
314.420药物档案（DMF）
SubpartH—治疗严重或危及生命药品的加速审批
314.500范围
314.510药品基于“替代终点”或对临床终点的影响而批准，而不是基于成活率或不可倒逆的病态为评价标准
314.520为保证安全使用而附带限制条件的药品批准
314.530撤回程序
314.540上市后安全性监察报告
314.550促销材料
314.560限制要求的终止
SubpartI—当人体效益临床研究不符合伦理或不可行的药品
314.50申请内容和格式
（a）申请表（Applicationform）
（b）索引（Index）
（c）概述小结（Summary）
（d）技术部分（Technicalsections）
（e）样品和标签（Samplesandlabeling）
（f）病例报告表和统计表（Casereportformsandtabulations）
（g）其他（Other）
（h）专利信息（Patentinformation）
（i）专利证书（Patentcertification）
（j）独占声明（Claimedexclusivity）
（k）财务证明或公开声明（Financialcertificationordisclosurestatement）
（l）原始申请的格式（Formatofanoriginalapplication）
三、新药申报及FDA审评
1、FDA组织机构
2、FDA主要医药法规及指导文件:
《食品、药品和化妆品法案》——1938年：
第五章—药品和器械
《联邦管理法》（21CFR—食品与药品）：
包括生物制品、化妆品、医疗器械和兽药
“企业指导”（GuidanceForIndustry）:
包括ICH、CGMP等指导文件
《政策和程序指南》（MaPP）：
针对FDA评审人员和现场检查工作人员
3、美国新药的定义
根据FDA的规定，以下四种情况都将作为新药管理：
（1）药品含有新化学实体（NEC）作为该药的活性成分；
（2）药品含有已有活性成分，但这个成分在美国从未作为医学用过（也称NCE）。
这些药品包括在国外上市的物质以及自然发现的物质；
（3）药品先前已被FDA批准上市，但现在建议新的用法、适应症；
（4）药品先前已被FDA批准上市，但现在建议的剂型、给药途径或其他重要条件不同于先前批准的药品，这个包括RXtoOTC。
4、新药研发上市过程
5、新药申请（NDA）
三期临床试验通过后，药品申办者正式向FDA提交申请NDA，为了获得批准，在NDA中包含的数据必须能确保一下几点：
a、是否该药在预定用途上是安全、有效的，以及使用该药后的效益是否超过了风险；
b、所建议的标签是否合适；
c、是否在生产中使用的方法、质控措施足以保证该药性质、浓度、质量、纯度。
NDA必须包括《联邦管理法》21CFR314.50所列详细数据和资料，包括所有的动物和实验室试验数据、药物的化学和药理学信息、完整的临床研究数据和报告、科学严谨的药品说明书样本，以及详细的药品生产、包装、储存和批发信息，以确保药品制剂的特性、强度、质量和纯度符合标准。
原料药和制剂样品也必须提交FDA实验室受检。
此外，NDA申报资料内所涉及的化学生产控制（CMC）、化学和动物实验室，以及临床研究所设计的所有试验单位都必须遵从良好操作规程。
非临床安全性研究过程遵从良好实验室操作规程（GLP）
临床研究过程遵从良好临床操作规程（GCP）
原料药和制剂的化学生产控制（CMC）的场地设施遵从现行良好生产操作规范（cGMP）
6、NDA评审
（1）NDA的分配
NDA的最初在药品、生物制品中心的中心档案室进行处理，再分到其相应的评审组。
NDA到达中心档案室后，首先盖上收到日期的章，法律规定FDA在收到NDA以后的180天内向药品申办者发出“actionletter”，表明是否批准该申请。
在收到NDA60天以内，FDA必须决定该申请是否适合实质评审及登记备案（filing）。
NDA的filing表明FDA认为该申请能完成评审，否则会给申办者发信，表明该NDA不适合filing，并说明理由。
评审终止，直到这些缺陷被纠正。
（2）NDA在药品评审小组的评审
该申请首先送到相应评审组的档案控制室，由相应人员给申办者准备信函，通知药品申办者NDA的编号、收到日期、CSO（消费者安全官员，负责药品申办者与FDA的联络工作）的名字。
CSO会对NDA进行行政的、非技术的评审，以保证该NDA没有明显的缺陷。
（3）NDA审批决定
评审组达成最终一致决定的方式有两种：
独立评审“IndependentReview”，化学、药理、医学评审员将他们各自的评审结果送给CSO。
如果有分歧，将召开组内会议，在协商的基础上达成一个建议。
然后CSO起草给药品申办者的信，该书评审结果及理由，由三个评审组审查后，共同签字。
“ReviewTeam”方式（不常用），评审组的建议主要依据医学评审组的结果。
药理、化学在评审完后，将结果交给医学组，然后由医学组来权衡决定最终结果，并起草“actionletter”，在送交药理、化学评审组审查签字。
（4）FDA批准前现场检查
一般，在评审NDA资料的同时，FDA会开始要求对NDA所涉及的各个机构（原料药和制剂生产和检测场地，以及非临床和临床研究场所等）进行现场检查（Pr-ApprovalInspection，简称PAI），以确保NDA所报资料属实和GMP执行状况良好。
这种检查有时提前通知，有时突然来临。
FDA科学调研室（DivisionofScientificInvestigations，简称DSI）对所有参与的临床机构进行现场检查，包括临床调研者递交与主办者的病例报告表、病历记录、实验室检验结果等。
DSI搜索证据以确定临床研究是否按照临床研究方案进行、是否所有的不良反应均被上报、以及受试者是否符合临床研究方案所描述的收容/拒绝标准。
现场检查结束后，FDA检查员递交缺陷总结报告，如果观察到诸多严重问题，DSI便将该检查列为“指定为正式措施”类，并向该临床调研者发出警告信或“启动取消资格进程和解释机会通知”（NoticeofInitiationofDisqualificationProceedings安定OpportunitytoExplain，简称NIDPOE），并指出检查中所发现的偏离行为。
（5）FDA的ActionLetter
FDA以“actionletter”的形式告知申办人评审结果，“actionletter”必须在收到NDA后180天以内发出。
“actionletter”有三种：
①批准信
FDA发出批准信，表明NDA已获得批准，药品申办者可以上市该药。
一般来说，药品申办者收到批准信前，会先收到可被批准信。
②可被批准信
当FDA认为在药品申办者提交一些特定的资料以后，该NDA可以满足上市要求时，就会发出可被批准信。
常是FDA要求的一些新资料，主要是一些最终的印刷标签（FPL）。
a在FDA发出可被批准信后10天内，药品申办者可以选择修订或告知准备修订NDA，FDA会在额外的45天来评审这些修订的资料；
b撤销NDA，在收到可被批准信10天内不作任何回应，FDA默认是撤销NDA；
c对于不涉及抗生素的新药申请，当FDA发出可被批准信，上市条件对于申办者是不能接受的，FDA应该提供申办者巨型听证会的机会。
③拒绝信
当FDA发现NDA的缺陷太多，不能批准该申请时，发给药品申办者的信，信中要说明不批准的理由。
7、NDA特殊审批程序
（1）优先评审（PriorityReview）
指FDA对完成某些新药评审的时间安排：
目标完成期限为6个月（普通审批类为10个月）。
“优先药品”在FDA《政策和程序手册》（Mapp）定义为“能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品类”。
（2）加速审批（AcceleratedApproval）
指FDA允许在确切的治疗效益证据未全部收集到之前批准新药申请（NDA）
仅对治疗严重或危及生命疾病药品
允许对临床“替代终点”（SurrogateEndpoint）进行评价（“替代终点”方法是指在治疗性研究中可以不使用直接表现患者感觉、机体功能，或成活率等有临床意义的治疗效果进行评价，而是用实验室观察参数或人体征兆替代的判断方法）。
（3）快径（FastTrack）
指在药品研发过程与FDA的共同协作的过程，解决尚未满足医学需求的产品和要求
优势：
早期与FDA咨询探讨药品研发和申报事务
四、常规技术文件CTD
CTD文件（CommonTechnicalDocument）是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。
模块1：
行政信息和法规信息，本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。
这部分内容属于CTD标准以外。
模块2：
CTD文件概述，本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。
（1）模块2的CTD内容表格；
（2）CTD介绍；
（3）质量整体概述；
S药品物质（名称、生产商）含总说明、生产商、产品特性、药品物质控制、参考标准及资料、容器密封方法、稳定性。
P药物产品（名称、剂型）含药物产品的描述和成分介绍、制药学上的进展、生产、赋形剂的控制、药物产品控制、参考标准及资料、容器密封方法、稳定性。
A附录含设备和仪器、其他机构的安全性评价、创新的赋形剂。
（4）非临床回顾；
（5）临床回顾；
（6）非临床文字和表格描述：
包括药理学、药代动力学、毒理学小结。
（7）临床概述：
生物制药研究和相关方法分析、临床药理学研究、临床有效性研究、临床安全性研究、参考文献、个体研究概要。
模块3：
质量部分，文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。
（1）模块3的CTD内容表格；
（2）数据主体部分；
S药品组分含总说明（命名法、结构、常规性质），生产说明（生产商、生产工艺描述和流程控制、原材料控制、关键步骤和中间体控制、工艺验证程序和/或分析评价、生产工艺过程开发），产品特性（结构和其他特性说明、杂质），药品物质控制（规范、分析程序、验证分析程序、材料分析、规范论证），参考标准及资料，容器密封方法，稳定性（稳定性概述和结论、批准后的稳定性议定书和承诺的义务、稳定性数据）。
P药物产品含药物产品的描述和成分介绍，制药学上的进展（药物产品成分、药物产品、生产工艺过程开发、容器密封系统、微生物学特性、兼容性），生产（生产商、料方、上产工艺描述和流程控制、关键步骤和中间体控制、工艺验证程序和/或分析评价），赋形剂的控制（规范、分析程序、验证分析程序、规范论证、来源于人类或动物的赋形剂、新的赋形剂），药物产品控制（规范、分析程序、验证分析程序、材料分析、规范论证），容器密封方法，稳定性（稳定性概述和结论、批准后的稳定性议定书和承诺的义务、稳定性数据）。
A附录含设备和仪器、其他机构的安全性评价、创新的赋形剂。
（3）参考文献。
模块4：
非临床研究报告，文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。
（1）模块4的CTD内容表格；
（2）研究报告；
（3）参考文献
模块5：
临床研究报告，文件提供制剂在临床试验方面的内容。
（1）模块5的CTD内容表格；
（2）所有临床研究的表格化清单；
（3）临床研究报告；
（4）参考文献
备注：
CTD侧重申报资料编撰的格式形式（样表），固定了资料的编排顺序和标题，但并不讨论或规定所申报的具体内容。
申报的具体内容则按照《美国联邦法规》21CFR314相关的要求来填写。
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