第三章药物的杂质检查.docx

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第三章药物的杂质检查

第三章药物的杂质检查

§3-1药物的杂质与限量

一、药物的杂质与纯度

1、杂质：

指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。

2、药物的纯度：

指药物的纯净程度。

它反映了药物质量的优劣。

3、化学试剂与药物纯度

（1）化学试剂：

不考虑杂质的生理作用，其杂质限量只是从可能引起的化学变化对使用的影响来限定的，对试剂的使用范围和使用目的加以规定，它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。

（2）药物纯度：

主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑。

化学试剂是不能来代替药品使用的。

共同点：

杂质<规定限量

二、药物杂质的来源

（一）生产过程中引入的杂质

1、原料或辅料及试剂不纯或未反应完全、反应的中间体与反应副产物在精制时未能完全除去而引入杂质。

2、药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。

3、在药物生产过程中，所用的试剂、溶剂、还原剂等可能会残留在产品中而成为存在杂质。

4、生产过程中，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可能使产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜等金属杂质。

5、无效或低效异构体或晶型。

6、天然植物提取，常含结构、性质相近的物质，难以完全分离除去。

（二）贮藏过程中引入的杂质

1、保管不善或贮存时间过长

2、包装不当

三、药物杂质的分类

1、按来源分

（1）一般杂质：

也称为信号杂质。

是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。

（2）特殊杂质：

是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，也常称为有关物质。

2、按毒性分

（1）毒性杂质：

重金属、砷盐

（2）信号杂质：

一般无毒，但其含量的多少可反映出药物的纯度情况。

3、按化学类别和特性分

（1）无机杂质

（2）有机杂质

（3）残留杂质

四、杂质的限量

1、杂质限量：

药物中所含杂质的最大允许量。

用百分之几或百万分之几表示。

2、杂质限量的控制方法

（1）限量检查法：

通常不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限量。

①对照法：

指取一定量的被检杂质标准溶液和一定量供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。

或

注意：

采用该法应注意平行原则，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同，这样检查结果才有可比性。

②灵敏度法：

在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。

③比较法：

指取供试品一定量依法检查，测定特定待检杂质的参数（如吸光度）与规定的限量比较，不得更大。

（2）对杂质进行定量测定

[例1]茶苯海明中氯化物的检查：

取本品0.30g置200ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml与10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5分钟，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15分钟，并时时振摇，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，放置15分钟，滤过，取续滤液25ml，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，用水稀释成50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，依法检查，与标准氯化钠溶液（10μgCl/ml）1.5ml制成的对照液比较，不得更浓。

求氯化物的限量。

解：

[例2]谷氨酸钠中重金属的检查：

取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查，与标准铅溶液（10μgPb/ml）所呈颜色相比较，不得更深。

已知重金属限量为百万分之十，求算应取标准铅溶液（V）多少毫升。

解：

§3-2杂质的检查方法（自学）

一、杂质的研究规范

（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称

1、以杂质的化学名称作为名称

2、以某类杂质的总称作为名称

3、以检测方法作为项目名称

（二）杂质检查项目的确定

杂质检查项目的确定要有针对性。

（三）杂质限度的确定

杂质限量的确定要合理，在确保用药安全有效的前提下，应考虑到生产的可行性及批与批之间的正常波动，还要考虑药品本身的稳定性。

杂质限度的制订应考虑的因素：

（1）杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果。

（2）给药途径。

（3）每日剂量。

（4）治疗周期。

（5）给药人群。

（6）杂质药理学可能的研究结果。

（7）原料药的来源。

（8）在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力。

（四）杂质检查方法的选择与验证

药物中杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及杂质的不同采用不同的检测方法。

有机杂质的检测方法多采用色谱法，特别是高效液相色谱法。

用于杂质检查的分析方法要求专属灵敏。

二、杂质的常用检查方法

（一）化学方法

1、显色反应检查法

2、沉淀反应检查法

3、生成气体的检查法

4、滴定法

（二）色谱方法

1、薄层色谱法

2、高效液相色谱法

3、气相色谱法

4、毛细管电泳法

（三）光谱方法

光谱检查法是依据药物和药物中的杂质对光选择吸收性质差异进行的。

1、可见-紫外分光光度法

2、红外分光光度法

3、原子吸收风光光度法

（四）其他方法

1、热分解法

2、酸碱度检查法

3、物理性状检查法

§3-3药物中一般杂质的检查（重要）

一、氯化物检查法

（一）原理

药物中的微量氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊，与一定量的标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度进行比较，判定供试品中氯化物是否符合限量规定。

（二）方法

除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10ml；溶液如不澄清，应滤过（滤纸事先用含有硝酸的水洗净其上的氯化物）；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，摇匀，即得供试液。

另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液（10μgCl/ml），置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。

于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0ml，用水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。

（三）测定条件

1、标准氯化钠溶液：

10μgCl/ml，50ml供试溶液中含50—80μg的氯离子，所显浑浊梯度明显，相当于标准氯化钠溶液5—8ml。

2、反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。

（1）加硝酸可加速氯化银浑浊的形成。

（2）产生较好的乳浊。

（3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。

3、稀释到40ml以后再加硝酸银试液的目的

（1）使产生的氯化银浑浊均匀。

（2）加入硝酸银过早，由于氯化物浓度过大而产生氯化银沉淀而影响比浊。

4、试剂：

硝酸银

5、避光、暗处放置5分钟后比浊（氯化银见光易分解）

6、比浊方法：

同置于黑色背景上，自上而下观察。

7、务必遵循平行操作原则。

（四）注意事项

1、不澄清：

用含硝酸的水洗净滤纸中的氯化物后过滤。

2、若供试品有色，需经处理后方可检查

（1）内消色法（倍量法）

（2）外消色法：

向供试品溶液中加入某种试剂，使溶液颜色褪去后再依法检查。

[例]高锰酸钾中氯离子检查：

加入适量乙醇，使眼色消失后再检查。

二、硫酸盐检查法

（一）原理

药物中微量的硫酸盐在稀盐酸酸性条件下与氯化钡反应，生成硫酸钡微粒显白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下产生硫酸钡浑浊程度进行比较，判定供试品硫酸盐是否符合限量规定。

（二）方法

取供试品，加水溶解成约40ml，置50ml纳氏比色管加稀盐酸2ml，摇匀即得供试溶液；另取各药品项下规定量的标准硫酸钾溶液（100μgSO42-/ml），置于50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，加稀盐酸2ml，摇匀即得对照溶液；于供试溶液与对照溶液中分别加入25%氯化钡溶液5ml，用水稀释成50ml，摇匀，放置10分钟，比浊。

（三）讨论

1、标准硫酸钾溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1—0.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准硫酸钾溶液1—5滴。

2、加盐酸，可防止碳酸钡或磷酸钡等沉淀生成。

溶液的酸度以50ml中含有稀盐酸2ml为宜（溶液的pH约为1）。

酸度增加，灵敏度下降。

3、氯化钡溶液的最佳浓度为25%，加入氯化钡试液后，应立即充分摇匀，防止局部过浓而影响产生浑浊的程度。

（四）供试品处理

1、不澄清：

先加盐酸使成酸性的水洗净滤纸中的硫酸盐，再过滤。

2、有色供试品：

处理方法同氯化物。

（内消色法，即倍量法）

三、铁盐检查法

（一）原理

铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸盐作用生成红色可溶性的硫氰酸铁配离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后进行比色。

（二）方法

除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，置于50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml，与过硫酸铵50mg，加水稀释至约35ml后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量使成50ml，如显色，立即与各药品项下规定量的标准铁溶液（10μgFe/ml）按相同方法制成的对照溶液比较。

（三）讨论

1、标准铁溶液的配制

用硫酸铁铵

配制标准铁溶液，并加入硫酸防止铁盐水解，使易于保存。

标准铁溶液每1ml相当于10μg的铁离子。

2、铁离子适宜浓度

目视：

50ml溶液中含10—50μg的铁离子。

仪器：

50ml溶液中含5—90μg的铁离子。

3、加入盐酸的作用与加入量

（1）防止三价铁离子水解。

（2）加入量以50ml，加稀盐酸4ml为宜。

4、加入过量NH4SCN的作用

（1）增加生成的配离子的稳定性，提高反应灵敏度。

（2）消除氯化物等其他在酸性溶液中能与铁盐生成配位化合物的物质所引起的干扰。

5、加入氧化剂过硫酸铵

的作用

（1）可将亚铁离子氧化成三价铁离子。

（2）可防止硫氰酸铁还原或分解褪色。

某些药物（如葡萄糖、糊精、硫酸氢钠和硫酸镁等）在检查过程中加硝酸处理，则不再加过硫酸铵，但必须加热煮沸除去亚硝酸分解产生的氧化氮，否则亚硝酸与硫氰酸根离子生成红色亚硝酰硫氰化物

，影响比色。

（四）供试品处理

1、具有环状结构的有机药物，需经炽灼破坏，使铁盐成三氧化二铁留于残渣中，处理后再依法检查。

（盐酸普鲁卡因）

2、当供试液管与对照液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁配离子的颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中，各加正丁醇或异戊醇提取，分取醇层比色。

3、排除酸根阴离子干扰

（1）适当增加酸度

（2）增加硫氰酸铵的加入量

（3）用正丁醇提取后比色

四、重金属检查法

（一）硫代乙酰胺法

1、适用：

溶于水、稀酸和乙醇的药物，为最常用的方法。

2、原理：

硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产生硫化氢，与重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较，判定供试品中重金属是否符合限量规定。

3、方法：

除另有规定外，取25ml纳氏比色管三支，甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或各药品项下规定的溶剂稀释使成25ml；乙管中加入按各药品项下规定方法制成的供试品溶液25ml；丙管中加入与乙管相同的供试品，加配制供试品溶液的溶剂适量使溶解，再加与甲管相同量的标准铅溶液与醋酸盐缓冲溶液（pH3.5）2ml后，用溶剂稀释使成25ml；若供试品溶液带颜色，可在甲管中滴加少量的稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液，使之与乙管、丙管一致；再在甲乙丙三管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上而下透视；当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显出的颜色与甲管比较，不得更深。

如丙管中显出的颜色浅于甲管，应取样按第二法重新检查。

4、注意

（1）标准铅溶液：

每1ml相当于10μg的Pb2+

每27ml溶液中含10—20μg的Pb2+

（2）加醋酸盐缓冲溶液的目的

当pH3.0—3.5时，硫化铅沉淀较完全。

酸度增大，重金属离子与硫化氢呈色变浅，甚至不显色。

（3）干扰与排除

①外消色法：

供试品溶液如带颜色，应在加硫代乙酰胺试液前在对照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。

②内消色法

（4）显色剂的选择：

曾用过硫化氢饱和溶液，但不稳定，易被空气氧化析出硫，浓度难以控制并有恶臭与毒性，现改用硫代乙酰胺。

（二）炽灼后的硫代乙酰胺法

1、适用：

含芳环、杂环，以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机药物。

2、原理：

重金属可能会与芳环、杂环形成较牢固的价键，需先将供试品炽灼破坏，残渣加硝酸进一步破坏，蒸干。

加盐酸转化为易溶于水的氯化物，再按第一法进行检查。

3、方法：

除另有规定外，取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后（或取供试品一定量，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5—1ml，使恰湿润，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500—600℃炽灼使完全灰化），放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml，作为乙管（样品管）；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液一定量，再用水稀释成25ml，作为甲管（标准管）；再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视；乙管中显出的颜色与甲管比较，不得更深。

4、注意

（1）炽灼残渣加硝酸加热处理后，必须蒸干、除尽氧化氮，否则亚硝酸可氧化硫化氢析出硫，影响比色。

（2）炽灼温度对重金属检测影响较大，温度越高，重金属损失越多。

应控制炽灼温度在500—600℃。

（3）含钠盐或氟的有机药物在炽灼时能腐蚀瓷坩埚而引入重金属，应改用铂坩埚或硬质玻璃蒸发皿。

（三）硫化钠法

1、适用：

溶于碱性水溶液而难溶于稀酸的药物。

2、原理：

在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使Pb2+生成PbS微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较，判断供试品中重金属是否符合限量规定。

3、方法：

除另有规定外，取供试品适量，加氢氧化钠试液5ml，与水20ml溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量的标准铅溶液同法处理后的颜色比较。

4、注意：

硫化钠对玻璃有一定的腐蚀性，且久置后会产生絮状物，应临用新制。

五、砷盐检查法

（一）古蔡氏法

1、适用：

不含Sb或含Sb量小于100μg的供试品。

2、原理：

金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液所生成的标准砷斑比较，判断供试品中砷盐是否符合限量规定。

3、方法

于导气管C中装入醋酸铅棉花60mg（装管高度60—80mm），再于旋塞D的顶端平面上放一片溴化汞试纸，盖上旋塞E并旋紧。

（1）标准砷斑的制备：

精密量取标准砷溶液2ml，置A瓶中，加盐酸5ml与水2ml，再加碘化钾溶液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将装妥的导气管C密塞于A瓶上，并将A瓶置25—40℃水浴中，反应45分钟，取出溴化汞试纸，即得。

（2）样品砷斑的制备：

取按各品种项下规定方法制成的供试品溶液，置A瓶中，加盐酸5ml与水21ml，照标准砷斑的制备，自“再加碘化钾试液5ml”起，依法操作。

将生成的砷斑与标准砷斑比较，颜色不得更深。

用三氧化二砷配制贮备液，于临用前取贮备液新鲜配制标准砷溶液，每1ml标准砷溶液相当于1μg的As。

中国药典制备标准砷斑采用2ml标准砷溶液（相当于2μgAs），所得砷斑清晰，否则，砷斑颜色过深或过浅，均影响比色的正确性。

4、注意

（1）加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用？

①五价砷在酸性溶液中也能被金属锌还原为砷化氢，但生成砷化氢的速度较三价砷慢，故在反应液中加入碘化钾及氯化亚锡，将五价砷还原为三价砷。

②碘化钾被氧化生成的碘又可被氯化亚锡还原为碘离子，后者与反应中产生的锌离子能形成稳定的配离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行。

③氯化亚锡和碘化钾还可抑制锑化氢生成，因锑化氢也能与溴化汞试纸作用生成锑斑。

④氯化亚锡又可与锌作用，在锌粒表面形成锌锡齐，起去极化作用，从而使氢气均匀而连续地产生。

⑤酸性氯化亚锡还可将高价铁离子还原为低价铁离子。

（2）醋酸铅棉花的作用？

消除锌粒及供试品中可能含有少量硫化物干扰。

（3）产生氢气速度的影响因素？

①反应液的浓度。

②酸性氯化亚锡试液用量。

③锌粒的大小与用量及反应温度。

（4）溴化汞试纸与砷化氢作用较氯化汞试纸灵敏，但所呈砷斑不够稳定，在反应中应保持干燥及避光，并立即与标准砷斑比较。

5、干扰与排除

（1）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等，应先加硝酸处理，使氧化成硫酸盐，除去干扰。

（2）供试品若为铁盐。

三价铁离子能消耗碘化钾、氯化亚锡等还原剂，影响测定条件，并能氧化砷化氢干扰测定。

需先加酸性氯化亚锡试液，将高价铁离子还原为低价铁离子后再检查。

（3）环状结构的有机药物，因砷在分子中可能以共价键结合，要先进行有机破坏，否则检出结果偏低或难以检出。

常用的有机破坏方法有碱破坏法和酸破坏法。

《中国药典》采用碱破坏法。

（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）

1、适用：

不仅可用于砷盐的限量检查，也可用于微量砷盐的含量测定。

2、原理：

金属锌与酸作用产生新生态的氢，与微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，还原二乙基二硫代氨基甲酸银，产生红色胶态银，同时在相同条件下使一定量标准砷溶液呈色，用目视比色法或在510nm波长处测定吸光度进行比较。

3、方法：

取一定量的供试品溶液（或标准砷溶液5.0ml）置于A瓶中，加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒后立即将生成的砷化氢导入盛有Ag-DDC溶液5.0ml的D管中，将A瓶置25—40℃水浴中，反应45分钟后，取出D管，添加三氯甲烷至5.0ml，混匀。

将供试溶液D管和对照溶液D管同置白色背景上，自管上方向下观察比色。

必要时，可将吸收液分别移至1cm洗手池中，以Ag（DDC）试液为空白，于510nm波长处测定吸光度，供试溶液的吸光度不得大于标准砷对照液的吸光度。

4、注意：

当砷和含量在1—10μg范围时，线性关系良好，显色在2小时内稳定，重现性好，并可测得砷盐含量。

5、吡啶的作用是什么？

吸收反应中产生的二乙基二硫代氨基甲酸。

6、优点

（1）灵敏度高。

0.5μg砷

（2）本法不仅用于砷盐的限量检查，而且可用作微量砷盐的含量测定。

（3）锑干扰小。

7、缺点

（1）USP检查砷盐时，配制了0.5%Ag-DDC的吡啶溶液，检测灵敏度可达0.5μg砷，但是吡啶有恶臭。

（2）中国药典采用0.25%Ag-DDC的三乙胺-三氯甲烷（1.8：

98.2），灵敏度略低于吡啶溶液。

（三）白田道夫法

对于含锑的药物，如葡萄糖酸锑钠，用古蔡氏法检查砷时，锑盐也可被还原为锑化氢，与溴化汞试纸作用，产生灰色锑斑，干扰砷斑的检出：

可用白田道夫法检查砷盐。

方法原理是氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷溶液用同法处理后的颜色比较，可控制供试品中的砷量：

此法的反应灵敏度以As2O3计为20μg。

少量氯化汞的加入，能提高反应灵敏度2μg/10ml。

（四）次磷酸法

次磷酸法的原理是在盐酸酸性液中，次磷酸将砷盐还原为棕色的游离砷，与一定量的标准砷溶液用同法处理后所显颜色比较，来控制药物中的砷限量，用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物等的砷盐检查时不产生干扰，但灵敏度比古蔡氏法低。

六、干燥失重测定法

干燥失重主要检查药物中的水分及其他挥发性物质。

药物中若含有较多的水分，不仅使药物的含量降低，还会引起药物的水解或霉变，使药物变质失效。

因此需要进行药物的干燥失重的测定。

干燥失重指药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表示。

干燥失重的量应恒重，中国药典规定供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下即达到恒重，干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定的条件下继续干燥1小时后进行。

干燥失重主要有

七、水分测定法

中国药典收载了费休氏法和甲苯法测定药物中的水分。

原理：

碘氧化二氧化硫为三氧化硫时，需要一定量的水分参与反应：

根据消耗碘的量来测定水分的含量。

B：

空白所消耗费休氏试液的体积；F：

每1ml费休氏试液相当于水的重量

为了使以上可逆反应往正反应方向进行完全，费休氏试液中的无水吡啶能定量地吸收反应产物碘化氢和三氧化硫，形成氢碘酸吡啶和硫酸酐吡啶。

但是硫酸酐吡啶不稳定，可与水发生副反应，加入无水甲醇可形成稳定的甲基硫酸氢吡啶。

测定方法：

取供试品适量（约消耗费休氏试液1—5ml），除另有规定外，加入无水甲醇2—5ml，不断搅拌下，用费休氏试液滴定至终点。

另取无水甲醇2—5ml，按同法进行空白试验。

指示终点的方法有两个，一个是用费休氏试液中碘的颜色变化指示终点，终点前，费休氏试液显淡黄色，终点时呈红棕色。

另一个是永停滴定法。

八、炽灼残渣检查法

九、易炭化物检查法

十、残留溶剂测定法

（一）系统适用性试验

（二）测定方法

1、毛细管柱顶空进样等温法（第一法）

2、毛细管柱顶空进样程序升温法（第二法）

3、溶液直接进样法（第三法）

（三）计算法

1、限度检查

2、定量测定

（四）注意事项

十一、溶液颜色检查法

十二、溶液澄清度检查法

§3-4特殊杂质的检查与鉴定方法（自学）

一、特殊杂质的研究规范

二、特殊杂质对照品法

（一）合成杂质对照品法

（二）色谱制备杂质对照品法