202克罗恩病.docx

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202克罗恩病

P202-2102015年4月第18卷第4期

临床综述

Clinicalreviews

克罗恩病

Crohn’sdisease

克罗恩病是一种慢性炎性疾病，可以影响整个胃肠道。

该病多见于青年人，但在各个年龄段均可发病。

患者常表现为持续性腹泻、腹痛和体重下降。

克罗恩病对患者的学习、工作和社会家庭生活等方面可造成广泛的影响。

以社区医疗为基础的高质量多元化诊疗模式，可以减少病情复发，预防长期并发症，提高患者生活质量。

本综述为克罗恩病患者的诊断、治疗及长期照护提供了一套实用方案。

资料来源和纳入标准

我们使用词条“克罗恩病”在Pubmed、循证医学图书馆、Ovid数据库中进行检索，限制研究对象为成人，关注高质量的随机对照试验、荟萃分析和系统性综述。

核心内容

在世界范围内，克罗恩病的发病与流行趋势逐渐增加

克罗思病可以对患者的教育、工作和社会家庭生活产生重大影响

为诱导早期缓解和预防长期并发症，克罗恩病的早期诊断非常重要

需要对疾病活动性进行足够的临床和生化（如粪便钙卫蛋自水平）或内镜评估，以指导进一步的治疗决策

巯嘌岭类药物、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子等药物常用于克罗思病患者的维持缓解

克罗思病活动可导致妊娠不良结局，应积极主动治疗妊娠期疾病活动

应制定系统的监督项目来监测长期后遗症，以确保克罗恩病患者获得最佳预后

克罗恩病有多常见？

克罗恩病是一种特发性、慢性复发性、免疫介导的疾病，该病的发病机制尚不完全清楚，有观点认为该病是由环境因素启动、在具有遗传易感性的患者身上触发产生的1。

在世界范围内，克罗恩病的发病率与流行趋势逐渐增加，最近的系统综述报道，澳大利亚（29.3/100000）、加拿大（20.2/100000）和北欧（10.6/100000）的发病率最高2。

克罗恩病具家族史（一级亲属）相关性，多于20至40岁发病，男女发病率相当2、3。

与总人群相比，克罗恩病患者死亡率增加，其标化死亡比为1.38（95%可信区间为1.23至l.55）4。

克罗恩病的临床特点？

克罗恩病的临床表现较复杂且通常较隐匿，不易诊断。

临床特点与病变部位相关（表1），一般包括慢性腹泻（>4周，伴或不伴有黏液及血）5、腹痛和体重下降；表现为这三联征的患者应予初始血液学检查（图1）。

患者常常出现夜间排便；该症状并不是肠易激综合征的特点，而是提示急需进行检查，患者可出现乏力、发热和食欲下降等非特异性症状，一些患者也可能出现肠道外表现（图2）。

口腔溃疡、坏疽性脓皮病或者结节红斑的出现对诊断炎性肠病有着特殊的提示。

典型克罗恩病的病程表现为炎症复发—缓解的反复循环，最终导致狭窄和瘘管等并发症的出现。

克罗恩病和肠易激综合征的鉴别有时较困难，部分患者在诊断确立前10年即可出现前驱期表现6。

如何诊断克罗恩病？

克罗恩病的诊断需要综合临床、实验室检查、影像学、内镜及组织病理结果（图1）。

初始血液学检查包括全血细胞计数、贫血筛查、炎症指标和维生素D水平。

提示克罗恩病的典型结果包括炎症指标升高（C反应蛋白和血沉）、缺铁性贫血和营养素缺乏，如维生素B12和叶酸水平降低。

这些检查有助于鉴别炎性肠病和肠易激综合征。

对于所有存在腹泻症状的患者应行粪便培养，检查难辨梭菌、寄生虫及虫卵。

粪便钙卫蛋白是一种中性粒细胞胞浆蛋白，是肠道炎症的有效标志物。

一项包括6个研究的荟萃分析（670名成人）发现粪便钙卫蛋白在炎性肠病中的汇总敏感度为0.93（95%可信区间为0.85至0.97）、汇总特异度为0.96（95%可信区间为0.79至0.99）8。

该检查操作简单，性价比高，可以鉴定出那些可疑炎性肠病且急需进一步检查的患者。

英国国家医疗卫生与社会服务优选研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE）提出指南建议在社区诊疗中检测粪便钙卫蛋白9，但该检测尚未普及。

并非所有克罗恩病患者都有典型特点，血液学结果也可以表现正常，对于有持续不典型肠易激综合征症状的患者应考虑检测粪便钙卫蛋白10。

任何可疑炎性肠病的患者应尽快转诊至专科进一步诊治。

在二级诊疗中，诊断克罗恩病需要进行回结肠镜检查和活检。

镜下表现包括非连续性回结肠炎症或溃疡、“鹅卵石”样外观、直肠受累少见。

组织学特点提示局灶或片状慢性炎症、局灶隐窝结构紊乱、

肉芽肿形成11。

5%的炎性肠病从组织学上难以鉴别克罗恩病和溃疡性结肠炎，故而命名为未定型的炎性肠病12。

尽管克罗恩病的诊断主要依赖于组织学依据，但组织学不适用于小肠受累的克罗恩病，小肠磁共振成像成为这些患者的优先推荐成像模式，一些特殊序列还能提示活动性并发症的存在。

其他检查包括CT检查肠腔外的脓肿和瘘管等并发症、某些专业医疗中心的小肠超声和小肠胶囊内镜。

包括双气囊内镜在内的小肠镜常用于组织学诊断意义重大的小肠受累患者13。

如何管理？

克罗恩病对患者健康状况影响广泛。

为确保患者获得最好的预后，多学科协作的诊疗方案很重要。

处于疾病活动期的患者生活质量差，可能会经历反复住院治疗、多次手术、营养状况不佳、疾病恶变等各种情况。

早期诊断和规律客观评估疾病活动性是维持良好状态的关键。

当地医疗服务机构对患者需要的应答很重要，主要包括与专科医疗机构建立电话联系、出现病情复发时尽快评估病情、严格监测治疗情况、对疾病监督有系统规划等。

有一系列随访备选方案，如由执业护士运营管理的诊所来随访或由患者自我管理等。

患者应该通过评估体质指数和计划外的体重下降来监测营养状况，例如使用所有医护专业人士均可评定的营养不良通用筛查工具（MUST）14。

对于营养不良风险较高的患者需要营养师进行适当评估。

应评估并适当补充维生素B1、2、叶酸、铁、钙和维生素D等微量元素。

戒烟和免疫调节治疗的效果相当，与继续吸烟的患者相比可以降低65%的复发风险15、16，因此应为患者提供全面的戒烟服务。

同时应停用非甾体类抗炎19、20。

疾病活动的治疗

诱导缓解

克罗恩病的特点是导致疾病活动的周期性炎性改变，即复发．缓解交替出现。

活动期的症状与病变部位有关（图1），根据症状的严重程度进行相应处理（图3）。

若患者有全身系统性症状，医生应尽快寻求专科医师的意见并安排住院。

没有系统性问题的患者应于专科门诊就诊。

患者在等待专科门诊评估的期间，社区医师在排除感染的情况下可以给患者加用肾上腺皮质激素并逐渐减量，并在治疗前后进行再评估。

在社区诊疗中应避免在患者使用免疫调节剂或抗肿瘤坏死因子制剂的同时开始肾上腺皮质图2克罗恩病患者的肠外表现和相关自身免疫障碍

激素治疗。

框图1克罗恩病衰型中提示病情严重的危险因素*w

·发病年龄小（<40岁）

·肛罔病变

·狭窄陆和穿通性痛变（穿孔、腹腔自脓肿、腹部凄

管）

·存在上消化道损害

·初次发病需要使用激素治疗

·女性

肾上腺皮质激素——两项随机对照研究提示，与安慰剂（NNT3）相比，肾上腺皮质激素对活动性克罗恩病患者诱导缓解的有效性达60%~83%36、27。

在疾病活动期，指南推荐30~40mg泼尼松龙或9mg布地奈德，6~8周后逐渐减量12。

类固醇激素有严重的短期和长期用药副作用，不应用于维持缓解26、32、33。

布地奈德局部作用于肠道，所以副作用较小，用于局限于小肠或近端结肠的轻中度患者，但对维持缓解无效34。

生物制剂治疗——与安慰剂相比，抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体对于中重度克罗恩病患者的诱导缓解更加有效（使用英夫利西单抗4周，缓解率分别为81%和17%；使用阿达木单抗4周，缓解率分别为35.5%和12%）22、35，对于肛周病变的治疗也更加有效（使用英夫利西单抗12周，有效率分别为68%和26%：

使用阿达木单抗56周，有效率分别为33%和13%）22.36。

早期使用抗肿瘤坏死因子α制剂（降阶梯方案），治疗3年后可提高缓解率37-39。

NICE指南推荐升阶梯方案：

对传统免疫调节治疗失败的患者使用抗肿瘤坏死因子制剂40。

对预计病情严重的患者应考虑快速升阶梯治疗29-31。

肠内营养——指南推荐对于成年克罗恩病患者应辅以完全肠内营养治疗以提高营养状态，对于拒绝接受传统药物治疗的患者也首选肠内营养治疗11。

有研究对6项随机对照试验进行系统分析，共包括196名接受完全肠内营养的成年活动期克罗恩病患者，发现在诱导缓解方面肾上腺皮质激素治疗优于完全肠内营养治疗（比值比为0.33，95%可信区间为0.21至0.53）41。

维持缓解

一旦患者病情缓解，应考虑维持治疗以避免反复使用肾上腺皮质激素、减少长期并发症”“。

单纯依靠症状不能判断病情是否达到完全缓解，应综合临床、生化（包括粪便钙卫蛋白检测）和内镜表现来判断是否达到深度缓解并制定进一步治疗决策42。

免疫调节荆——治疗克罗恩病的免疫调节剂包括巯嘌呤类（硫唑嘌呤，巯嘌呤）和甲氨蝶呤。

这些药物对中重度克罗恩病患者和激素抵抗患者的维持缓解有效。

硫唑嘌呤维持缓解的比值比为2.32（95%可信区间为1.55至3.49，NNT6）甲氨蝶呤维持缓解的比值为3.32（40至7.87，NNT4）23但该药制畸，患者耐受性常较差，指南推荐其仅用于硫嘌呤类药物或抗肿瘤坏死因子制剂不耐受或抵抗的患者12，43。

尽管专家意见建议一旦患者临床缓解时间达4年即可停药，但停药的最佳时机仍存在争议44。

目前决策常基于患者个体而定，需要权衡复发风险和长期治疗的风险45。

生物治疗——抗肿瘤坏死因子制剂对克罗恩病患者的维持缓解有效22，25。

可以单药治疗或联合免疫调节剂治疗。

在无激素情况下，联合治疗维护临床缓解要优于单药治疗（56.8%和30%，P<0.001），黏膜愈合率较高（43.9%和16.5%，P<0.001）45，46。

与单药治疗相比，联合治疗存在患非黑色素瘤的皮肤癌和其他肿瘤的风险：

标化发病比分别为3.46（95%可信区间为1.08至11.06）和2.82（1.07至7.44）47。

抗肿瘤坏死因子制剂停药的最佳时机目前尚不可知，但专家组审查鉴定低风险组可以考虑定期停药44.48。

何时应该手术？

药物治疗失败是行切除术最常见的原因49，包括对纤维狭窄性疾病和穿透性疾病的治疗（穿孔、腹腔内脓肿、腹部瘘管）。

克罗恩病肛周受累可能需要手术引流脓液或控制瘘管。

尽管吻合口复发较常见，回盲部切除术仍是非连续性末端回肠病变的一线治疗50.52。

药物治疗对于预防术后复发的作用目前正在研究中，即克罗恩病术后预防试验（ISRCTN89489788）、克罗恩病术后内镜复发研究（NCT00989560）和英夫利西试验（NCT01190839）。

手术的主要原则是尽量保留肠道，以避免短肠综合征和肠衰竭。

狭窄成形术可以有效治疗狭窄而无需行切除术。

因为术后近端小肠复发风险和吻合口瘘风险高，回直肠吻合术不作为常规推荐52,53。

未来研究的问题

·能否鉴定出新的粪便、组织、血液和血清学生物标志物对炎性肠病进行早期诊断和危险分层？

·基因分析和基因表达序列能吾帮助我们为患者进行更好的诊断和个体化治疗？

·“生物仿制药”和针对特异性免疫路径的新药（如tofacitinib和uatekinumab）等新疗法的疗效如何？

克罗恩病患者的长期护理

克罗恩病患者开始免疫调节治疗前应全面评估疫苗预防接种史，保证抗乙型肝炎表面抗体有足够滴度、抗水痘带状疱疹病毒抗体存在、筛查潜在结核感染很重要。

患者接受免疫调节治疗后，携带乙型肝炎病毒的患者会存在肝衰竭风险。

活疫苗免疫只应在开始免疫调节治疗前进行。

表2提供了活疫苗、灭活疫苗和结合疫苗的总结。

接受免疫调节治疗的患者严重流感和肺炎球菌感染的风险增加，应该分别每年和每5年接受针对这些病原体的免疫接种54。

接受三联免疫抑制剂的患者罹患卡氏肺孢子虫肺炎的风险增加，应予复方新诺明预防54。

生育能力

炎性肠病患者的不孕不育情况常见，通常是因为患者误认为妊娠可以引起克罗恩病活动故而主动避孕55。

非活动性克罗恩病患者的生育能力与没有克罗恩病的人群相似，但病情活动的患者生育能力较低。

预先规划使疾病活动度降至最低，以确保获得最佳的妊娠结果56。

曾进行盆腔手术的患者不孕风险增加3倍，他们可能从生育咨询中获益57。

应告知使用甲氨蝶呤的患者该药存在致畸风险，向其提供详细地避孕咨询，受孕前应停药6~9个月12。

妊娠和哺乳

炎性肠病常见于育龄期患者，应告知患者妊娠期治疗的风险和收益。

妊娠和非妊娠期女性疾病活动风险相当，妊娠期出现疾病活动会影响疾病病程58，59。

如果患者在妊娠期出现克罗恩病活动，只有1/3的女性能获得病情缓解60,61。

疾病活动与不良妊娠结局相关，应主动控制病情的活动以减少胎儿和母体的并发症。

若母体接受免疫抑制治疗和抗肿瘤坏死因子药物，新生儿亦处于免疫抑制状态，在出生后至少6个月之内不应接受活疫苗免疫54。

曾接受盆腔手术或存在广泛肛周病变的女性应选择剖宫产，以避免潜在的肛门括约肌损伤。

肿瘤

克罗恩病患者患小肠癌（标化发病比为40.6，95%可信区间为8.4至118）和结直肠癌（1.9，0.7至4.1）的风险增加42。

在诊断炎性肠病10年后应开始监测，根据风险高低将患者分层来决定监测的频率。

合并原发性硬化性胆管炎的患者风险最高，诊断后每年应进行监测。

美国胃肠内镜协会也为结直肠癌的监测制定了指南63。

接受巯嘌呤类药物治疗的患者罹患非黑色素瘤的皮肤癌（0.66每1000人年）和B细胞淋巴瘤（0.9每1000人年）的风险轻度升高，需要定期进行皮肤病监测，使用抗紫外线A的防晒霜和衣服进行保护，使得患皮肤癌的风险最小化64.65。

抗肿瘤坏死因子治疗也有较低的风险罹患B细胞淋巴瘤或一种罕见的致死性的肝脾T细胞淋巴瘤66,67。

相比之下，使用巯嘌呤类药物患结直肠癌风险较低（相对危险度0.71，95%可信区间0.54至0.94：

P=0.017）68。

上述发现可能对于一些患者是难以接受的，应提供合适的信息以帮助患者做出明智的决定。

骨质疏松

由于间歇使用激素和微量元素吸收的改变，克罗恩病患者存在骨质疏松的风险。

在激素治疗过程中补充钙和维生素D是有益的。

英国胃肠病学会已建立指南进行骨质疏松的风险管理69，包括推荐所有使用激素超过3个月的患者进行骨密度扫描。

指南推荐小于65岁的患者，若骨密度T值小于1.5应开始双膦酸盐治疗，对于大于65岁的患者使用激素时也应加用双膦酸盐。

精神心理健康

抑郁症是健康相关生活质量较差的独立危险因素，与克罗恩病患者的不良预后相关70，72。

一项炎性

肠病的队列研究发现，患者抑郁症的发病率较对照人群高（比值比为2.2，95%可信区间为1.64至2.95）73。

患者对便失禁的担心似乎限制了其社会交流，也可能导致错过某些生活事件74。

医师应对克罗恩病患者的精神心理负担有所警觉并为患者提供支持。

患者团体可能是有效的支持来源。