医药企业核心技术及研发情况实例解析.docx
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医药企业核心技术及研发情况实例解析
2019年医药企业核心技术及研发情况实例解析
一、企业的主营业务
企业是一家集药品制剂及原料药的研发、生产、销售，药品与医疗器械的批发、零售于一体的创新型医药企业，对医药工业及医药商业形成全产业链覆盖，主要产品涉及心血管类用药、消化系统用药、皮肤外用药等领域。
医药工业方面，企业以渗透泵控释技术为核心，建立了由配方技术、制剂评价技术、制剂工程化技术与关键设备技术四大部分组成的渗透泵控释技术平台，并不断提升渗透泵制剂产品开发与产业化能力，主要产品包括非洛地平缓释片（Ⅱ）、甲磺酸多沙唑嗪缓释片等；同时，企业拥有亮菌口服溶液、丹皮酚软膏、益气和胃胶囊、坤宁颗粒等特色医药品种以及部分原料药品种，主要制剂品种实现原料药自产自供。
二、企业核心技术和研发情况
（一）研发机构和团队
企业专门设有药物研究所开展新药、仿制药、新技术与新工艺的研究及开发等工作，拥有一支由高级人才领衔的研发团队，专业背景覆盖药学、中药学、药物合成、药物分析、制药工程、有机化学及生物学等各学科领域，其中博士学位3人、硕士学位17人。
同时，企业聘任中国科技大学、清华大学以及合肥工业大学等知名高校的5名专家教授与学者作为长期技术顾问。
药物研究所下设药物制剂研究室、药物分析研究室、化学工艺与过程研究室、注册与临床研究部、质量管理部等专业研究室与部门。
（二）核心技术
1、非洛地平缓释片（Ⅱ）的核心技术和技术水平
企业主要产品非洛地平缓释片（Ⅱ）主要包括以下核心技术：
（1）“一种难溶性药物单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法及其产品”
主要提供了难溶性药物非洛地平的单片（层）芯渗透泵控释制剂的制备方法，为企业自主创新研发的核心专利技术。
制剂结构及释药机制如下图所示：
非洛地平缓释片（Ⅱ）是由片芯、半透膜和释药小孔三部分组成。
药物与渗透活性物质经压制成片芯，采用高分子材料包衣形成片芯表面不溶性半透膜，随后用激光打出释药小孔。
口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，产生泵室内高渗含药混悬液，在半透膜内外巨大的渗透压差作用下，通过释药小孔被持续泵出。
药物递送至胃肠道内的控制释放速率仅与半透膜渗透阻力、片芯处方有关，而与胃肠液pH值及胃肠蠕动无关。
采用难溶性药物单层芯渗透泵制剂技术研制的非洛地平缓释片（Ⅱ）是国内首个也是目前唯一的非洛地平渗透泵制剂上市产品。
上述渗透泵制剂专利技术也成为企业产品非洛地平缓释片（Ⅱ）区分于国内其他同类产品的主要特征。
国内通用名为“非洛地平缓释片”的药品均采用骨架型缓释技术，生产工艺、质量标准与企业非洛地平缓释片（Ⅱ）有明显不同：
渗透泵制剂与骨架型缓释制剂相比，在体内释药更为平稳，并且不因为患者胃肠道环境等不可控因素而发生改变，因而提升了临床应用价值。
2010年，原国家食品药品监督管理局为区分两类产品不致混淆，核准企业的产品名称为“非洛地平缓释片（Ⅱ）”。
传统的双层渗透泵技术制造成本明显高于其他非渗透泵技术的缓释制剂，而企业专利“一种难溶性药物单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法及其产品”提高了载药量，生产效率亦显著提升。
综上，该核心技术既有效提升了产品的临床价值，又避免了双层渗透泵技术会带来的大幅度成本提升，为降低患者用药负担及提高产品市场竞争力奠定了基础。
基于企业核心专利的“难溶药物单层芯渗透泵控释技术研发与产业化应用”项目获得2018年度安徽省科学技术奖一等奖。
（2）“抗高血压药物非洛地平的制备方法”涉及企业主要产品非洛地平缓释片（Ⅱ）原料药的制备技术
该专利提供了非洛地平环合反应催化方法，采用强酸性阳离子交换树脂作为催化剂，从而显著缩短非洛地平环合反应时间并提高反应收率，同时精制收率和产品纯度得到同步提高。
该专利为企业自主研发，专利涉及的技术直接应用于企业自行生产的原料药非洛地平，为企业制剂品种非洛地平缓释片（Ⅱ）提供了良好的原料保障和成本控制能力。
（3）“非洛地平合成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法”为企业自主研发，系一种非洛地平中间体的新制备方法
与现有技术相比，该新方法使得非洛地平中间体的合成收率更高，中间体纯度更为理想。
专利涉及的技术被直接应用于企业原料药非洛地平的生产。
（4）“一种非洛地平环合反应液直接水析纯化方法”
是在企业非洛地平原料药生产技术基础上自主开发的一种从中间体环合反应液中分离纯化非洛地平的新方法，具有优质的分离纯化效果，其操作过程更安全简便，环境更友好，成本更低廉，尤其符合于当前原料药生产绿色环保的政策要求。
基于该专利新方法的非洛地平原料药生产工艺于2015年获得国家药品监督管理局变更批准，已应用于企业原料药非洛地平的生产。
2、渗透泵技术平台
渗透泵控释技术可使药物按预设速度释放，长时间维持血药浓度在需求范围，避免药物集中释放和峰谷现象所导致的不良反应，提高疗效、用药安全性以及患者依从性，解决了一般缓释制剂难以克服的药物释放受胃肠环境及蠕动影响的缺陷，减小因年龄、生理状况、饮食等带来的个体差异，被认为是最有前景的药物递送技术之一。
此外，对于半衰期短的药物成分而言，渗透泵制剂更具优势，主要在于其具有长时间维持血药浓度在需求范围内的良好属性，可减少患者服药次数。
尽管渗透泵制剂临床意义显著，但国内外产品开发数量明显不足，源于其较高的技术壁垒，包括关键配方、关键设备技术以及关键生产工艺与控制等。
企业以非洛地平渗透泵制剂产业化开发为基础，在国家、省部等各级科技项目支持下，针对渗透泵制剂关键技术组织技术攻关，取得了一系列技术突破，掌握了多个渗透泵技术诀窍（Know-How），逐步搭建起渗透泵技术平台。
该技术平台主要包括以下几个方面：
（1）渗透泵技术研究与产品设计开发
主要由药物筛选、药物吸收特性评价、药物递送与制剂结构设计、处方筛选与评价、临床前药代动力学评价等组成。
运用渗透泵制剂技术，形成了高技术壁垒的仿制药或改良型新药的开发战略。
企业已完成了多种类型渗透泵制剂的技术研究，结合药物递送设计，实现了相关技术应用：
序号
渗透泵技术类型
品种名称
进展
1
难溶性药物单层芯渗透泵技术
非洛地平缓释片（II）
已上市销售
2
初级渗透泵技术
HO-1607
已申报生产
HO-1701
已完成处方与工艺开发
3
具推动层双层渗透泵技术
HO-1503
已完成生产批规模验证
4
单一组成渗透泵技术
HO-1603
已完成处方与工艺开发
5
具推动层三层渗透泵技术
HO-1601
HO-1602
处方与工艺开发
6
包覆型渗透泵技术
HO-1604
已申报临床
企业运用所掌握的多种类型渗透泵技术，结合药物筛选与临床治疗需求，进行了一系列改良型新药的开发，并申请专利实施知识产权保护，企业关于渗透泵技术及其产品已获得授权发明专利如下：
序号#
专利名称
专利号
类型
申请日
1
一种难溶性药物单片芯单室渗透泵
控释制剂的制备方法及其产品
ZL.200610057780.9
发明
2006/2/27
2
甲磺酸多沙唑嗪控释片及其制备方
法
ZL.200710165689.3
发明
2007/10/31
3
一种盐酸文拉法辛控释片及其制备
方法
ZL.201010246252.4
发明
2010/7/30
4
一种吲哒帕胺渗透泵制剂及其制备
方法
ZL.201110444090.X
发明
2011/12/27
5
一种辛伐他汀渗透泵制剂及其制备
方法
ZL.201210008256.8
发明
2012/1/12
6
一种盐酸曲美他嗪渗透泵控释片及
其制备方法
ZL.201310397342.7
发明
2013/09/05
7
一种双药物层单硝酸异山梨酯渗透
泵控释片及制备方法
ZL.201310720399.6
发明
2013/12/24
8
一种盐酸二甲双胍渗透泵控释片及
其制备方法
ZL.201410770779.5
发明
2014/12/16
（2）关键设备技术的突破
企业自主开发了渗透泵片剂高速激光打孔机，并在长达十多年的生产运用过程中不断完善升级，保证了企业渗透泵制剂的产品生产及后续新产品开发的应用。
（3）丰富的经验与强大的成果转化能力
历经十余年渗透泵制剂产品的生产，企业的渗透泵制剂生产技术不断提高，过程控制能力持续加强，生产配套设施逐步完善，有效扩大了渗透泵制剂的生产规模，所积累的经验已成为企业在研渗透泵制剂项目强大的成果转化能力。
依托渗透泵技术平台，企业专注于渗透泵控释制剂产品的自主开发，包括仿制药与改良型新药，形成“具有高技术壁垒”的渗透泵制剂产品管线，以技术优势获得产品的市场竞争优势，推进企业的差异化产品战略。
（三）研发模式
结合企业现有资源以及发展需要，企业积极探索适合于企业自身条件的多类型研发模式：
1、自主研发模式
企业在渗透泵技术领域坚持开展自主研发，并聘请行业专家作为技术顾问，定期开展专题培训与交流讨论，保持对该技术领域的前沿性追踪。
企业通过自主研发，获得独立的知识产权以及技术诀窍，形成在该领域的技术优势。
2、技术转让模式
通过寻求药品研发市场上的技术转让，由外部药品研发单位负责完成药学研究、新产品开发及注册申报资料等工作，企业筛选适当的产品和技术进行技术受让，作为药品进行生产企业进行药品注册申请。
通过寻求药品研发市场上的技术转让，拓宽与完善企业的产品研发管线，保障自有团队专注于渗透泵技术研发，并建立新的项目开发经验，形成良好的技术储备。
3、合作研发模式
基于企业抗体融合蛋白领域的核心技术，积极寻求与专业企业合作，提高产品研发效率，降低和分担研发的风险与成本。
以企业与马鞍山市**生物科技有限责任企业合作研发为例：
企业利用已开发的肿瘤靶向抗体及其专利，与**生物开展合作研发，由**生物进行肿瘤诊断试剂盒、放射免疫药物的开发，双方按约定获得未来产品的市场开发与销售权利，并按一定比例共同享有未来产品的销售收入。
上述合作研发的主要情况如下：
合作方
主要合作
内容
签订时间
合作进展
合同金
额
权属约定
合作进行中，合作方已按进度及时汇报研究进展
**生物独家拥有标的药物的
生产批件、新药证书的署名权
及上市销售权。
重组B5抗
标的药物获得上市批准后，发
体-核素标
记合作开
2018年6
月
无
行人将获得市场销售额（市场
销售额是产品单价乘以产品销
发
售数量）的15%，**生物将
获得市场销售额（市场销售额
是产品单价乘以产品销售数
**生物
量）的85%。
2018年8
月
**生物独家拥有标的试剂盒
的生产批件及上市销售权。
基于重组
合作进行
标的药物获得上市批准后，发
B5抗体体
中，合作方
行人将获得市场销售额（市场
外诊断试
已按进度及
无
销售额是产品出厂单价乘以产
剂合作开
时汇报研究
品销售数量）的40%，**生
发
进展
物将获得市场销售额（市场销
售额是产品出厂单价乘以产品
销售数量）的60%。
同时，企业针对不同的基础研究需求，与国内高校与科研院所积极展开相关合作，加快企业的技术研发进度。
4、委托研发模式
企业在抗体药物领域进行了较多的创新药研发布局，在完成早期探索、药物筛选的基础上，企业委托CRO机构开展相关药物自临床前研究到上市的不同阶段工作。
基于先进的噬菌体展示技术，企业建立起高效的全人源抗体筛选平台，优选并为两个广谱、高亲和力的靶
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