药品生产与GMP知识.docx

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药品生产与GMP知识

药品生产与GMP知识

目录

正文2

第一节　几个基本概念2

第二节　药品生产中的管理3

第三节　药品质量的管理8

第四节　药品销售的管理10

第五节GMP验证11

第六节药品GMP认证管理18

药品生产与GMP知识

教学与学习要求：

1.掌握药品生产中的物料管理、卫生管理、生产过程管理。

2.掌握GMP的质量监督管理、质量标准管理、质量检验管理。

3.掌握药品的销售管理、药品销售中心的退货和收回制度、药品不良反应的管理。

4.掌握GMP验证的分类及应用范围，验证工作的基本程序、基本内容和要点以及验证工作的管理。

5.熟悉GMP认证对验证检查、生产管理、质量管理、销售管理的主要检查要求。

6.了解药品GMP认证的组织机构和制度、认证的申请程序和要求、认证检查的主要内容和要求。

正文

第一节　几个基本概念

1、药品生产企业：

是指生产药品的专营企业或者兼营企业。

2、物料：

指药品生产过程中所用原料、辅料、包装材料等。

3、待验：

物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。

4、批生产记录：

一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。

5、物料平衡：

产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。

6、标准操作规程：

经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

7、生产工艺规程：

规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。

8、工艺用水：

药品生产工艺中使用的水，包括：

饮用水、纯化水、注射用水。

9、纯化水：

为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。

10、洁净室（区）：

需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。

其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。

11、验证：

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

12、GMP认证：

药品监督管理部门对药品生产企业实施《药品生产质量管理规范》进行检查、评价并决定是否发给GMP认证证书的过程。

第二节　药品生产中的管理

1、物料管理

保证药品生产所用物料的质量，对确保药品质量有着非常重要的意义。

所以物料的购入、储存、发放、使用等应按照有关要求制定管理制度，切实加强管理。

药品生产所用的物料，应符合药用要求、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。

进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。

药品生产企业生产药品所使用的原料药，必须具有国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号或者进口药品注册证书、医药产品注册证书；但是，未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。

药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。

药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。

待验、合格、不合格物料要严格管理。

不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。

对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。

固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。

麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。

菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。

物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。

储存期内如有特殊情况应及时复验。

药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。

标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。

药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：

（1）标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。

（2）标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。

（3）标签发放、使用、销毁应有记录

2、卫生管理

药品管理法第八条第二款规定，开办药品生产企业，必须具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境。

所以药品生产企业必须按照法律要求，全面加强卫生管理。

具体要求如下：

药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。

药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：

清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

生产区不得存放非生产物品和个人杂物。

生产中的废弃物应及时处理。

更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室（区）产生不良影响。

工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。

洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。

无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。

不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。

工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。

工作服应制定清洗周期。

洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。

进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。

洁净室（区）应定期消毒。

使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。

消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。

药品生产人员应有健康档案。

直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。

传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。

3、生产过程管理

生产药品必须严格按照生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程进行，不得任意更改。

如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。

在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。

每批药品均应编制生产批号。

每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。

如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。

批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。

记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。

批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。

未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。

为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：

（1）生产前应确认无上次生产遗留物；

（2）应防止尘埃的产生和扩散；

（3）不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；

（4）生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；

（5）每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；

（6）拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。

不同药性的药材不得在一起洗涤。

洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。

药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。

直接入药的药材粉

末，配料前应做微生物检查。

根据产品工艺规程选用工艺用水。

工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。

应根据验证结果，规定检验周期。

产品应有批包装记录。

批包装记录的内容应包括：

（1）待包装产品的名称、批号、规格；

（2）印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；

（3）待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；

（4）已包装产品的数量；

（5）前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；

（6）本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；

（7）生产操作负责人签名。

每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。

清场记录内容包括：

工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。

清场记录应纳入批生产记录。

第三节　药品质量的管理

1、法律要求药品生产企业必须设立质量管理和质量检验机构。

药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。

质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。

2、质量管理部门的主要职责：

（1）制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；

（2）制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；

（3）决定物料和中间产品的使用；

（4）审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；

（5）审核不合格品处理程序；

（6）对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；

（7）监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数；

（8）评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；

（9）会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。

（10）制定质量管理和检验人员的职责。

3、要建立健全保证药品质量的规章制度。

必须对生产的药品进行质量检验，不符合国家药品标准的不得出厂。

《中国药典》、SFDA局颁药品标准为国家药品标准。

《中药饮片炮制规范》也是法定的标准，由省级药品监督管理部门制定。

对部分没有国家药品标准的中药饮片，则必须按照省级药品监督管理部门制定的炮制规范炮制才能出厂。

第四节　药品销售的管理

1、产品销售

每批成品均应有销售记录。

根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。

销售记录内容应包括：

品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。

销售记录应保存至药品有效期后一年。

未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。

2、退货和收回

药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。

药品退货和收回记录内容应包括：

品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。

因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。

3、不良反应报告

品生产企业应建立药品不良反应报告和监测管理制度，指定专门机构或人员负责管理。

对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。

对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。

药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。

第五节GMP验证

1、验证的定义

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

2、验证的分类及应用范围

验证可分成四种类型：

前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。

（1）前验证系指一项工艺、一个过程、一个单位、一台设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。

前验证是正式投产前的质量活动，在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。

例如无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌，干热灭菌，以及无菌过滤应当进行前验证。

新品种新型设备及其生产工艺的引入均采用前验证的方式，而不管新品种属于哪一类剂型。

前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门的转移的必要条件。

（2）同步验证系指为生产中在某项工艺运行的同时进行验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。

采用同步验证的先决条件是：

有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；有经过验证的检验方法，方法灵敏度及选择性等比较好；对所有验证的产品或工