毒理轻化.docx

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毒理轻化

第1章；绪论

化学物质=化学物质ROH=代谢物

第一节食品毒理学概念

传统概念：

研究外源化学物质对生物体引起损害作用的学科

现代概念：

以毒物为工具，在实验医学和治疗医学的基础上，研究化学、物理、生物因素对机体损害作用，生物学机制，微生物评价、危险管理的科学。

三个研究领域：

1、描述毒理学：

通过实验动物进行毒性鉴定、评价

2、机制毒理学：

化学物质所引起的毒性作用剂，分子生化及细胞等方面的毒性机制（毒性物质机理）

3、管理毒理学

机制毒理学资料的作用：

1、证实与人类相关的实验动物中所观察到的损害作用

2、证实可能与人类无关的发生于实验动物中的损害效应

3、设计和生产较为安全的化学物质以及合理治疗中毒

4、进一步加深对基础生理学、生物化学和药理学的了解

第2节毒理学简史

①古代与中世纪毒理学②启蒙时代毒理学③现代毒理学

第2章食品毒理学的基本概念

第一节毒物、毒性和毒作用

一、毒物及其分类

毒物：

在一定条件下，以较低剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能

引起暂时或永久性的病理变化甚至危及生命的物质。

人类早期接触的毒物都是天然的植物。

分类：

按其用途和分布范围：

①工业化学品②食品添加剂③日用化学品④农用化学品

⑤环境污染物⑥医用化学品⑦生物毒素⑧军事毒物⑨放射性物质

二、毒性及其分级

毒性：

化学物质→机体→损害能力

两种物质在同等剂量下，对机体损害能力大的毒性大

两种物质在同样指标下，剂量小对机体损害大的毒性大

∴剂量决定毒性大小

影响毒性大小的因素：

①剂量

②接触途径[口腔，呼吸道，皮肤途径（皮内注射，皮下注射，肌肉注射）、血液、静脉注射]

③接触期限、速率和频率

吸收系数=入血量/接触量

接触期限：

①急性②亚慢性③慢性。

频率大于生物半衰期：

毒性小

选择毒性：

一种化学物质对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无损害或者只是对机体某一组织器官产生损害而对另一组织器官不产生损害，这样的毒性叫做选择毒性。

化学物质出现选择毒性的原因：

1、物种的细胞学差异

2、不同物种或器官对化学物质的生物转化过程存在差异

3、不同组织器官对化学物质的亲和力存在差异

4、不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力存在差异

三、毒作用及其分类

毒作用是本身或代谢产物在靶器官作用一定剂量、一定时间后所引起的不良反应。

又称毒效应，不良反应，有害效应

特点：

①表现出各种功能障碍②应激能力下降

③维持机体的稳态能力下降④对环境中的其他有害因素敏感性增高

分类：

①速发于迟发作用②局部与全身作用③可逆与不可逆作用

④过敏性反应（变态反应）⑤特异体质反应⑥高敏感性与高耐受性

1、速发作用：

机体接触化学物质后在短时间表现出的毒性效应

迟发作用：

机体接触化学物质后经过一定时间间隔才表现出的毒性效应

2、局部作用：

发生在接触部位

全身作用：

化学物质经过血液循环到全身各个组织引起全身的作用

3、可逆与不可逆作用：

可逆作用：

停止接触化学物质造成的损伤逐渐恢复

不可逆作用：

停止接触化学物质造成的损伤不能恢复，或还会加剧

可逆与不可逆取决于器官的再生能力（肝脏移植）

4、过敏性反应：

一种免疫反应，以半抗原或抗原的形式存在，与机体接触后引起机体发生变化，促进机体产生抗体，也称为变态反应

5、特异体质反应：

琥珀酸产生肌肉松弛剂：

易被拟胆碱酯酶消除（胆碱酯酶抑制剂）

6、高敏感性：

某一群体在接触低剂量的化学物质后，在大多数个体都未表现出过敏反应时，其已表现出过敏性

高耐受性：

接触某一化学物质的种群，有少数个体对该毒性特别不敏感

高敏感性与过敏反应区别：

①高敏感反应不属于抗原抗体反应

②不需要预先接触相同或相似化学物质

③中毒表现与剂量较高时，与该群体中的其他个体表现相同

四、损害作用于非损害作用

区别：

1、损害作用所致的生物学效应：

①损害作用所致的生物学效应改变是持久的，可逆或非可逆的

②造成机体功能容量指标发生改变

③维持机体稳态能力下降

④对额外应激状态的代偿能力下降

⑤对环境有害因素的易感性增加

⑥机体正常状态生长发育受影响，寿命短

2、非损害作用所致的生物学效应

①非损害作用所致的生物学效应变化时暂时的和可逆的

②不造成机体生长发育过程及寿命的改变（在代偿能力范围内）

③不降低机体稳态能力和额外应激状态的代偿能力

④不降低机体功能容量等各项指标变化

⑤对环境有害因素的易感性不增加

五、毒效应谱

化学物质与机体接触后引起的毒效应范围。

包括从微小的生理生化正常值的改变到明显的变化甚至死亡，毒效应的强度变化范围叫做毒效应谱

图为二维直角坐标系第一象限中两个相关量的线性变化，纵坐标量为效应，横坐标量为剂量。

以上。

六、靶器官：

1、化学物质被分解吸收后，随着血液流动分布到全身各个组织器官，但其发生作用部分只限在一个或几个组织器官（不同的化学物质有不同的靶器官）

2、同系物质靶器官相同

3、不同物质引起相同毒性作用，但作用机制不同

七、生物学标志（又叫生物学标志物）

针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。

分为三种：

①接触生物学标志②效应生物学标志③易感生物学标志

1、接触生物学标志：

对各种组织体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢物或他们与内源性物质反应所产生的测定值：

a体内剂量标志b生物效应剂量标志

体内剂量标志：

反应机体中化学物质及其代谢产物的含量

生物效应剂量标志：

反应化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶细胞相互作用所产生的反应产物的含量

2、效应生物学标志：

分为三种：

a早期效应生物学标志：

反应化学物质与组织细胞作用后在分子水平上的改变

b结构和功能改变效应生物学标志：

反映化学物质造成的组织器官功能失调或者形态改变

c疾病效应生物学标志：

反映化学物质导致机体的出现的亚临床和临床状态的改变

3、易感生物学标志：

反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标

第二节剂量、剂量与量反应关系、剂量与质反应关系

一、剂量、外剂量、内剂量、靶剂量

外剂量：

机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（单位：

mg/kg.mg/cm3）

内剂量：

化学物质被吸收后进入血液中的量

靶剂量：

化学物质到达靶器官并与其作用的量

二、量反应和质反应（效应与反应）

反应：

化学物质所引起的集体生物学改变。

量反应：

有强度和性质的差别，可以用某种具体测量数值表示的反应。

（属计量资料）

质反应：

没有强度和性质的差别，不能用某种具体测量数值来表示，只能用“有”或者“无”，“阳性”或者“阴性”来表示的反应。

（属计数资料）

三、剂量—量反应关系和剂量—质反应关系（剂量—效应关系和剂量—反应关系）

剂量与量反应关系表示化学物质的剂量与个体中发生的量的反应强度之间的关系，不能用百分比来表示的关系。

剂量与质反应关系表示化学物质的剂量与某一机体中质反应发生率之间的关系，可以用百分比来表示。

四、剂量——反应曲线：

S型曲线，直线，抛物线，V型曲线

1、S型曲线：

分为对称与非对称

对称S型曲线呈正态分布；非对称S型曲线：

呈偏态分布，有限的组数，每组有限的动物数

2、直线，略（画图比较费事）

3、抛物线（把剂量变成对数，抛物线变成直线）

4、V型曲线

对人体有害元素或化合物：

S型，直线，抛物线，但以S型曲线为主，主要研究制定最高容许限量：

在限量以下才可以研究

对人体有益的必需元素或化合物：

比较复杂，主要为V型曲线，不仅要研究制定最高容许量，还要研究最低供应量。

LD50：

引起一半动物死亡的剂量（单位：

mg/kg）

条件：

A，B两种曲线的LD50相同，不能说明A,B两种物质毒性相同

A,B斜率不同：

在低剂量时，A的死亡率高，在高计量时，B的死亡率高

如果A，B两种物质LD50相同，斜率不同，不能说明A,B两种物质毒性相同

第3节表示毒性常用的指标

一、致死的剂量（必考）

1、绝对致死剂量：

化学物质引起受试对象全部死亡所需的最低剂量

2、最小致死剂量：

化学物质引起受试对象中的个别成员死亡所需的剂量

3、最大耐受剂量：

化学物质不引起受试对象死亡所需的最高剂量

4、半数致死剂量：

化学物质引起受试对象一半死亡的所需剂量

二、阈剂量和最大无作用剂量（必考）

1、阈剂量（最小有作用剂量LOAEL：

观察到损害作用的最小剂量）：

a急性阈剂量。

B慢性阈剂量

急性阈剂量（Limac）：

化学物质与机体接触一次，引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量

慢性阈剂量（Limch）：

化学物质长期反复多次与机体接触引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量

2、最大无作用剂量：

化学物质在一定时间内按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

在毒理学中只能测到NOAEL（未观察到损害作用的剂量）或NOEL（未观察到作用的剂量）

三、毒作用带：

1、急性毒作用带：

（Zac）=LD50（小）/LimacLimac→急性

若zac越小，则LD50（小）引起一半动物死亡的剂量小→说明毒性大，不存在慢性急性的分别。

化学物质只有毒性小，在体内产生蓄积作用才是研究慢性毒性作用的基础。

2、慢性毒作用带：

（Zch）=timac（大）/LimchLimch→慢性

若zch越大，则Limac（大）急性毒作用大→毒性小→可研究慢性毒性作用，发生慢性毒性危险性大

四、安全限值（卫生标准）：

对各种环境介质中（空气、水、土壤、食品等）的物理、化学、生物等有害因素规定的限量值（或限量要求）。

1、每日允许摄入量（ADI）：

允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量，在此剂量下，终生每日摄取该化学物质不会对身体造成任何可测出的健康危害

2、最高容许浓度（MAC）：

车间内工人工作地空气环境中某种化学物质不可超越的浓度，在此浓度下，工人从事正常工作，不致引起急性或慢性的职业危害

3、阈限值（TLV）：

绝大多数工人每天反复接触生产车间空气中有害物质不致引起有害作用的浓度。

4、参考剂量（RFD）：

环境介质中化学物质的日平均接触量的估计值，人体在终生接触该剂量化学物质情况下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危害度可降至不可检测的程度

第三章外源化学物质在体内的生物转运与转化

♫化学物质→吸收→分布→代谢→排泄这个过程称为“ADME”过程。

其中：

吸收、分布、排泄为物理过程（生物转运）

代谢为化学（包括氧化、还原、水解、结合）过程（生物转化）

消除：

化学物质的代谢与排泄的合称为消除。

生物转运：

化学物质在机体内吸收、分布和排泄的过程。

生物转化：

化学物质在体内的代谢过程。

化学物质→转运、转化（ADME）中毒：

解毒过程中失效错误途径：

死亡

（可同时进行，可分步进行）正确途径：

恢复

解毒（谷胱甘肽）

♫化学物质→机体→毒性因素1.固有毒性，接触量

2.化学物质或代谢物质在靶器官内的浓度和持续时间

研究ADME的过程的意义：

①有助于阐明外源化学物质的毒作用机制

②阐明化学物质处置的物种差异，可用于预测人类接触化学物质后的毒性作用。

③研究有助于阐明两种或两种以上的外源化学物质联合毒性作用机制。

④通过改变ADME的过程，可预防和治疗外源化学物质的毒性作用。

1、毒物动力学：

研究机体对化学物质的作用和靶器官中化合物或其代谢产物的量。

2、毒物效应动力学：

研究靶器官内化学物质或其活性代谢物与生物大分子的作用，以及引起的局部或整体的毒性效应。

第1节生物膜和生物转运

化学物质通过生物膜的方式：

主动转运