免疫学每章要点精简.docx
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免疫学每章要点精简
第一章:
免疫球蛋白
本章要点:
1. Ig的基本结构,功能和水解片段
2. Ig多样性形成的机制
3.小分子抗体的特点
4. 单克隆抗体、基因工程抗体、嵌合抗体、改型抗体,CDR、ADCC等概念
一、Ig的基本结构、功能和水解片段
(一)基本结构
1、组成:
由一对较长的和一对较短的多肽链组成
v四条多肽链
长链:
重链(HeavyChain,H链),450-550aa,55-57KD
短链:
轻链(LightChain,L链),214aa,24KD
v二硫键:
H链和L链之间,两条H链之间,由二硫键连接,呈Y型
2、命名
H链:
分五类δ、μ、γ、ε、α链,IgD、IgM、IgG、IgE、IgA
L链:
分两型,κ型和λ型
3、分区
N端:
aa序列变化(110个残基),C端:
则相对稳定
v可变区(Variableregion,V区)
近N端:
V区=1/2L链+1/4(1/5)H链
VL+VH
v恒定区(Constantregion,C区)
近C端:
C区=1/2L链+3/4(4/5)H链
CL+CH
v铰链区位于CH1和CH2之间,富含脯aa,富有弹性,可自由折叠
意义:
能使V区与不同距离的抗原结合、补体结合位点易于暴露,IgM和IgE
v无铰链区
高变区(hypervariableregio,HVR):
可变区中某些区域的aa组成和排列特别易变化或具更高的变易性
CDR(互补决定区):
Ig的抗原结合部位和抗原表位互补结合部位,决定抗体的特异性
多克隆抗体:
由含多种抗原表位的抗原刺激机体产生的免疫血清,含多种抗体的混合物,称多克隆抗体
(二)功能
1、Ig功能区
vL链:
VL、CL
vH链:
IgG、IgA、IgD:
VH、CH1、CH2、CH3
IgM、IgE:
VH、CH1、CH2、CH3、CH4
2、功能区的作用
VL、VH:
抗原结合部位HVR(CDR)与抗原表位结合
CH1、CL:
遗传标志所在
IgG--CH2:
补体结合位点,通过胎盘部位CH3:
与各种组织表面IgGFc受体(FcγR)结合部位
IgM:
CH3:
补体结合位点
IgE:
CH2、CH3:
与肥大细胞、嗜碱性粒细胞的(IgEFc受体FcεR)结合部位
Ig的其他片段:
J链(JoiningChain):
连接两个或两个以上Ig单体作用。
SIgA:
二聚体IgM:
五聚体
分泌片SP(SecretoryPiece):
是SIgA上的一个辅助成分上皮细胞合成,分泌到黏膜细胞表面
作用:
具抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用,稳定SIgA的作用。
(三)水解片段
木瓜蛋白酶
IgG→→→→→→→→→→→2Fab段+Fc段
(抗原结合片段)(可结晶片段)
胃蛋白酶
IgG→→→→→→→→→→→F(ab’)2段+pFc’段
(抗原结合片段)碎片
意义:
F(ab’)2段保持了与抗原结合的生物学活性,又减少了Fc段的生物学活性。
可应用于生物制品研究,如精致抗毒素等
二、Ig多样性形成的机制
1、组合造成的多样性
众多的V区基因片段的组合和轻重链的组合,众多的V、D、J基因中,重排时每个片段只能取一个,就存在多种组合。
Eg.VH:
51个基因片段,编码CDR1、CDR2部分的aa
DH:
30个基因片段,编码CDR3中的大部分aa
JH:
6个基因片段,编码其余的CDR3部分的aa和第四个骨架区
VH链:
51x30x6=9180种
2、连接造成的多样性
CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处,两片段之间可插入或丢失数个核苷酸,增加了互补决定区(CDR3)的多样性
N-氨基酸插入
3、体细胞高频突变造成的多样性
成熟的B细胞重排的V区基因,往往在抗原的刺激下发生点突变,突变的频率非常高(每次细胞分裂,大约每1000个bp中就有一对发生突变,而其他体细胞的突变频率为10-10bp)称为体细胞高频突变
三、免疫球蛋白的生物学特性
1、特异性结合抗原:
v与Ag的结合具有高度特异性,必须是超变区与抗原的空间构象完全吻合
v与抗原结合后,可介导体内的多种生理和病理效应(中和病毒、毒素,介导炎症反应),体外可产生凝集、沉淀现象用于检测等
2、活化补体:
vIgM,IgG1,IgG2,IgG3-------经典途径
v凝聚的IgA,IgG4,IgE--------旁路途径
3、结合Fc受体:
Ig+AgIg的Fc段活化与细胞表面的Fc受体结合
v介导I型超敏反应
v调理吞噬作用
v发挥ADCC作用
4、通过胎盘:
IgG:
唯一通过胎盘的免疫球蛋白
母体的IgGCH2——滋养层细胞内吞——主动外排——胎儿体内
吞噬囊泡中有IgG的Fc受体而无其他Ig受体,且IgG与FcγR结合后得以避免被酶水解
四、小分子抗体的特点
小分子抗体:
Ig---酶解---提取Fv片段(VH+VL)或Fab段:
v抗原结合特异性不变,非常适合临床诊断,肿瘤的导向治疗
v用噬菌体表达技术表达人抗体片段
v人抗体多肽基因(VL,VH)+噬菌体(M13/Fd)外衣壳蛋白III基因的N端融合,转染E.coli,噬菌体表面出现抗体多肽
特点:
v仅含V区结构,免疫原性较弱
v分子量小,易通过血管壁,可有效克服肿瘤灶组织对抗体的生理阻抗
v无Fc段,不与非靶细胞的FcR结合,易达肿瘤病灶,适合临床诊断,肿瘤的导向治疗
v与靶细胞抗原结合力较弱
v半衰期短,影响到达肿瘤局部抗体的浓度
五、抗体的异质性-抗体分子的多样性
抗原A/B--------机体------抗体A/B(识别不同抗原)Ig-可变区(CDR)差异
抗原A--------机体--------抗体A(IgM/IgG):
识别同一抗原)Ig-恒定区差异
抗体恒定区的异质性--Ig类型
1)类与亚类:
类:
IgG、IgM、IgA、IgD、IgE
亚类:
IgA:
IgA1、IgA2(α1、α2)
IgG:
IgG1—IgG4(γ1、γ4)
尚未发现IgM,IgD,IgE有不同亚类
2)型与亚型:
型:
κ和λ,κ:
λ=2:
1(人)
亚型:
λ1-4四个亚型
抗体异质性产生因素:
外源性--Ig多样性内源性--Ig血清型
Ig多样性:
a.自然界多种不同的抗原(表位)诱导机体产生多种不同的特异性抗体
b.同一种抗原(表位)诱导机体产生特异性相同、类型不同的抗体
Ig血清型:
Ig具有双重性:
a.与相应抗原发生特异性结合-抗体特性
b.可诱导机体产生特异性抗体-抗原特性
类型:
同种型:
(存在同种抗体分子中的抗原表位;同一种属所有个体Ig分子共
有的抗原特异性标志;具种属特异性,为种属型标志,存在IgC区)
同种异型:
(同一种属不同个体间的Ig分子所具有的不同抗原特异性,因而可在同种异体间诱导免疫反应;为个体型标志,存在IgC区、V区)
独特型:
(同一个体不同抗体形成细胞所产生的Ig分子的V区的抗原性不同(CDR序列)
六、免疫球蛋白的生物合成
1.Ig主要由脾、淋巴结和其他淋巴组织内的桨细胞所产生。
重链和轻链分别合成,然后装配。
2.Ig的合成过程:
转录、mRNA剪切、合成重链和轻链;在粗面内织网装配四肽链;转运、加糖基、分泌胞外。
3.B细胞在抗原刺激后,最初只合成IgM,后合成IgG。
免疫球蛋白类型转换:
指一个B细胞克隆在分化过程中V区基因不变,而CH基因片段不断发生重排,即识别抗原的特异性不变,但Ig分子的类和亚类发生变化。
Ag→机体→B细胞:
先IgM(V—D—J—Cμ)、IgG(V—D—J—Cγ)
V区:
V-D-J基因不变,识别抗体能力不变
C区:
Cμ转换为Cγ,从IgM---IgG
第二章:
补体系统
本章要点:
v补体、补体系统、MAC的概念
v补体三条激活途径的比较
v补体的生物学功能
一、补体系统由补体的固有成分、补体调节蛋白和补体受体(CR)组成
1、补体的固有成分
v补体成分C1--C9,其中C1由C1q,C1r,C1s三个亚单位组成
vMBL:
甘露聚糖结合凝结素
v丝氨酸蛋白酶
vB因子:
C3激活剂前体
vD因子:
C3激活剂前体转化酶原
vP因子:
备解素
2、补体调节蛋白:
以可溶性或膜结合形式存在
vC1抑制物
vI因子(C3b灭活因子):
对C3b具强大而迅速的灭活作用
vH因子:
C3b灭活因子促进因子
vC4bp,C8bp
3、补体受体(CR):
介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应(CR1------CR5)
vCR1(CD35):
C3b受体,结合C3b,C4b
抑制补体活化
促进吞噬、清除免疫复合物
v---CR2(CD21):
C3d受体,结合C3d,C3dg,EBV
调节B细胞功能
介导EBV感染
CR2缺陷小鼠B细胞数量减少
v---CR3(CD11b/CD18):
整合素β2亚家族成员
二、补体的理化性质
1、对热不稳定,60℃30分钟灭活
2、具酶活性(除外C1q),但均以无活性的形式存在体液中
3、C1q带有与抗体结合的位点
4、含量相对稳定,约占血清总球蛋白的10%,C3含量最高,病理状态时可升高或降低。
三、补体系统的激活特点
1、补体的激活过程,相继依次激活的连锁反应
活化的成分以:
C3b,C1,B,D表示,
灭活的成分则用:
i表示,iC3b表示。
2、激活过程是补体成分被消耗,裂解过程,产生一大一小两片段,分别以b,a来表示
裂解
C3→→→→→→→→→→→→C3b+C3a
3、激活可在液相或固相上进行,其片段复合物并非固定在细胞膜上的某一点,而是向前滚动,越移越大,类似滚雪球
4、系统中调控因子起控制激活作用,使之维持在适当水平。
四、补体三条激活途径的比较
经典补体途径:
识别阶段,活化阶段,膜攻击阶段
五、补体活化的调节
1. 补体自身衰变的调节:
C3转化酶,C3b,C5b极易衰变,限制连锁反应的进行。
2. 调节因子的调节:
vC1抑制物(C1INH):
可与C1r,C1s结合,使之失去酶的活性。
vC4bp:
可与C4b结合,抑制C4b与C2b的结合,抑制C3转化酶的形成。
vI因子、H因子
v膜辅助蛋白(MCP):
表达于白细胞,上皮细胞或成纤维细胞的表面,促使I因子裂解C4b,防止形成C3转化酶。
v同源限制因子:
a.C8bp:
干扰C8与C9的结合
b.膜反应性溶解抑制物:
干扰C7,C8与C5b6的结合,抑制MAC形成
v衰变加速因子DAF(DecayAcceleratingFactor,CD55):
:
结合C3b,C4b.分布于机体大部分细胞,促进C3和C5转化酶衰变。
DAF缺陷导致阵发性血红蛋白尿
六、补体的生物学功能
◆溶解靶细胞:
C5---C9参与,形成MAC。
◆调理作用:
促进吞噬细胞的吞噬作用。
如C3b,C4b,iC3b
◆炎症介质作用
Ø激肽样作用:
C2a----增加毛细血管通透性,引起炎症充血
Ø过敏毒素样作用:
C3a,C5a,C4a---肥大细胞,嗜硷性粒细胞受体---释放组胺等---毛细血管通透性内脏平滑肌收缩
Ø趋化作用:
C3a,C5a---吸附具C3a,C5a受体的吞噬细胞---游走---补体激活部位。
◆免疫黏附和清除免疫复合物作用:
免疫黏附:
Ag+Ab+C---C3b或C4b---RBC,血小板(CR1)---较大聚合物---运输至肝脏清除,易被吞噬细胞吞噬。
七、补体病理
1.补体缺陷
2.补体与自身免疫性疾病
3.补体与休克,DIC,ARDS,中风,心肌梗塞
4.补体与病毒感染
5.补体与器官移植的超急性排斥
八、补体临床应用
●C1INH治疗遗传性血管神经性水肿内毒素休克
●C5抑制剂(5G1.1-SC)治疗心脏再灌注损伤(PhaseIIa)
●可溶性CR1(TP-10)治疗肺移植导致的再灌损伤,儿科心脏手术后的再灌损伤
第三章细胞因子
本章要点
vCK、IL、IFN、TNF、”诱骗”受体的概念
vCK作用的共性和生物学作用
vsCKR的产生,生物学作用与临床的关系
vCK有何临床意义
vCK基因治疗有哪些方法
细胞因子的共性:
1、理化特性:
(1)多为低分子量的蛋白或糖蛋白(15-30KD)
(2)CK与靶细胞的结合:
无抗原特异性,也不受MHC限制(3)微量水平(PM)发挥作用:
与靶细胞受体亲合力极高
2、分泌特点:
(1)多源性:
一种细胞因子可由多种细胞产生,一种细胞也可产生多种细胞因子。
(2)瞬时性:
短暂而自限过程(CK的mRNA易降解)
3、生物学作用特点:
作用方式:
(1)自分泌应:
CK的靶细胞就是产生CK的自身细胞,表现的生物学作
用
(2)旁分泌:
CK的靶细胞是产生CK的邻近细胞,表现的生物学作用(3)内分
泌:
CK的靶细胞就是产生CK的远距离的细胞,表现的生物学作用
作用多样性:
(1)细胞因子参与多种机体的病理与生理作用
(2)介导和调节免疫应答(3)参与炎症反应(4)促进细胞的增殖与分化(5)刺激造血(6)促进组织修复
作用复杂性:
(1)多效性:
一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用,产生多种不同的生物学效应。
(2)重叠性:
几种不同的细胞因子也可对同一种靶细胞发挥作用,产生相同或相似的生物学效应。
(3)拮抗性:
一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某种生物学作用。
(4)协同性:
一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的某种生物学作用。
(5)双向性:
生理调节作用---适量损伤机体-----过量
4、网络性调节
众多的CKS相互诱生、相互促进、相互抑制、相互调节,形成十分复杂的网络
细胞因子的生物学活性:
v介导非特异性免疫和促进炎症反应
v调节免疫应答
v刺激造血
v诱导细胞调亡
v形成神经-内分泌-免疫系统调节网络
细胞因子受体分类:
根据细胞因子结构和功能分5个超家族
v细胞生成素家族(I型CKR家族):
CKR包膜外区,与EPOR胞膜外区有高度同源:
性。
含有WSXWS基序(W-色aa、S-丝aa、X-任意aa)相应的CKs均与造血细胞增生、分化有关。
成员:
IL-2-7R、IL9、11、13、15、EPOR
v干扰素受体家族(II型CKR家族):
胞膜外区有两个半胱氨酸的残基,成员:
IFN-α、β、γR
vTNF受体家族(III型CKR家族):
胞膜外区:
4个有6个半胱氨酸的结构域重复组成,成员:
TNFR、NGFR(神经生长因子受体)、Fas、CD40等
v免疫球蛋白超家族(IV型CKR家族):
胞膜外区富含半胱氨酸,并含有Ig样功能区,成员:
IL-1R、IL-6R、某些生长因子和激落刺激因子受体
v趋化性细胞因子受体家族:
属G蛋白偶联受体超家族:
G蛋白偶联受体,由7个疏水性的跨膜区组成,和相应的配体结合后,经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应
CKR的肽链组成
单链模式:
仅由一条链组成,结合CK、传导信号EPOR、G-CSFR等
双链模式:
α链:
结合亚单位、β链:
信号传导亚单位、IL-3R、IL-5R、GM-CSFR
多链模式:
由多条链组成,其中两条链参与信号传导
IL-2R:
α亚单位:
结合亚单位
β亚单位:
含有WSXWS基序
γ亚单位:
参与信号传导
IL-2γ链:
IL-4、7、9、15R的公有链
细胞因子受体中的几个生物学现象
细胞因子受体的分子模拟现象:
微生物“窃取”机体防御系统中的“机密”,制造出与免疫分子同源的产物,从而逃避免疫系统的监视。
疱疹病毒8型---------IL-8样受体、
牛痘病毒--------------IL-1R,sIFNrR
“诱骗”受体(decoyreceptor):
指那些在胞膜外区与有功能的受体胞膜外区结构相似,具有结合配体的能力,但胞浆区缺乏转导信号能力的受体。
意义:
与有功能的受体竞争相同配体,为受体水平的一种调控方式
可溶性细胞因子受体(solublecytokinereceptorsCKR):
是CKR的一种特殊形式,sCKR的氨基酸序列与膜结合型CKR(mCKR)胞膜外区同源,仅缺少跨膜区和胞浆区,sCKR可与相应配体特异性结合,但其亲和力一般比mCKR低。
产生机制:
(1)膜结合CKR,在蛋白水解酶的作用下,胞外区脱落,结合能力不变。
sIL-1RsTNFRsIFN-rR
(2)CKR的mRNA不同剪接后,新编码的SCKR转录子,表达SCKR,由细胞分泌至胞外。
(主要途径)sIL-4RsIL-7RsIFN-Ar
(3)膜受体酶解脱落和分泌型mRNA翻译同时存在:
sIL-5R(a)sIL-1R(a)sSCFR
生物学作用:
(1)负调作用---与膜结合型CKR竞争CK--阻断CK作用-----膜受体的正常代谢途径,有利于处于活化状态的细胞恢复正常水平
(2)载体作用---与CK结合,防止CK被降解或清除,并将其运送到靶细胞的膜CKR处
(3)辅助作用---使原本对CK信号不敏感的靶细胞产生作用
CK临床治疗:
补充或添加疗法:
肾性贫血:
EPO;病毒感染:
IFNa---干扰病毒的复制;肿瘤:
TNF-瘤灶直接注射(直肠癌)
阻断和拮抗疗法:
原理—抑制CK的产生,阻断CK与相应受体的结合,阻断结合后的信号传导过程应用:
自身免疫性疾病、移植排斥反应、感染性休克
抗TNF单克隆抗体:
减轻、阻断感染性休克
IL-1受体拮抗剂:
炎症、自身免疫性疾病
rsIL-1R:
抑制移植排斥反应
基因疗法:
免疫效应细胞介导的CK基因治疗
CK基因修饰的疫苗
成纤维细胞等载体介导的CK基因治疗
直接体内途径的CK基因疗法
CKR基因疗法
CK应用存在问题
v半衰期短,需要短期内重复给药(静注IL-2的半衰期只有7~10min);
vCK的多效性会产生较为严重的副作用。
v其它如前期投入大、制备困难、产量低等。
第四章CD和AM
本章重点:
何谓CD、AM、IgSF
参与T、B细胞识别和活化的
常见CD分子
选择素家族成员的组成、分布、配体和功能
AM有何生物学作用
AM有何临床意义
与T细胞识别与活化的有关CD分子:
CD3:
分布成熟T细胞,功能a.稳定TCR结构,形成TCR-CD3复合体b.参与信号传导
CD4:
分布于部分T细胞(Th)、胸腺细胞,配体MHC-II,功能:
a.粘附作用b.参与信号传导(HIVgP120受体CD4+T细胞是HIV易感的靶细胞)
CD8:
部分T细胞(CTL)、胸腺细胞配体MHC-I,功能:
a.粘附作用b.参与信号传导
CD2:
别名LFA2分布:
T、NK、95%胸腺细胞、部分恶变B配体:
CD58(LFA3)功能:
a.粘附作用b.参与协同刺激信号传导c.参与胸腺细胞分化成熟
CD28:
分布90%CD4+T、50%CD8+T,配体:
B7分子,功能:
参与协同刺激信号传导
(※※CD28与B7的结合为T细胞活化提供了第二信号)
CD152:
别名CTLA-4(细胞毒性T细胞活化抗原4),分布活化T细胞,配体:
B7分子,功能:
抑制T细胞活化,起负调节作用
CD154:
别名CD40L,分布:
活化T、γδT细胞,配体:
B细胞的CD40,功能:
参与B细胞活化的协同刺激信号传导
与B细胞识别有关的CD分子:
CD79a/CD79b:
别名Igα/Igβ,分布:
除浆细胞外的B细胞,功能:
与BCR构成BCR-Ig
α/Igβ,参与信号传导
CD19:
分布除浆细胞外的B细胞和树突状细胞,配体:
各种激酶,功能:
加强信号传导(B
细胞的特征性标志,形成CD19/CD21/CD81复合物,增强B细胞对抗原刺激的敏感性)
CD21:
补体受体(CR2)EBV受体,分布:
B、DC上皮细胞,配体:
C3b、C3d、EBV
功能:
补体受体/EB病毒受体、介导免疫记忆
CD80/CD86:
别名:
B7,分布B、DC、APC、内皮细胞,配体:
CD28、CTLA4功能:
CD28--正调节(T活化)CTLA4-负调节(抑制IL-2R的表达和IL-2的分泌,抑制T活化)
CD40:
分布B、DC、APC、内皮,配体:
CD40L,功能:
参与信号传导(※※与T细胞的CD40L结合,是B细胞活化的必须条件)
免疫球蛋白Fc受体
(1)IgGFc受体:
FcγRIFcγRIIFcγRIII
CD64CD32CD16
单核巨噬细胞、DC单核巨噬细胞B,血小板NK、巨噬细胞、肥大细胞
ADCC、清除免疫复合物,介导吞噬作用和氧化性爆发ADCC、促进吞噬
促进吞噬和促进吞噬cell释放炎症介质有利于母体IgG通过胎盘传递活化信号
(2)IgAFc受体:
FcαR:
CD89,分布于吞噬细胞,部分T、B细胞,介导吞噬作用,ADCC,释放炎症介质、超氧阴离子产生
(3)IgEFc受体:
FcεRIFcεRII
无CD编号CD23
肥大、嗜硷性粒细胞B、单核细胞、噬酸
介导I型超敏反应调节IgE合成、活化B细胞的一种标志
黏附分子(adhesionmolecule,AM)
可分为整合素家族、免疫球蛋白超家族(IgSF)、选择素家族、钙依赖的黏附分子家族、粘
蛋白样家族等五类
AM生物学作用:
●参与炎症反应
●参与免疫细胞的识别与活化
●参与淋巴细胞归巢
●参与调节免疫细胞的调亡
●其他作用(参与凝血、创伤愈合、参与细胞的伸展与移动、参与肿瘤细胞转移等)
AM分类:
整合素家族:
主要介导细胞与细胞外基质的黏附,使细胞得以附着以形成整体。
分布特点:
1.一种整合素可分布于多种细胞,同一种细胞可表达多种整合素2.一种整合素可识别几种不同配体,同一种配体可结合不同种类整合素。
免疫球蛋白超家族(IgSF):
是一类与Ig的V区或C区具有相似的折叠结构,其氨基酸组成也有一定的同源性的黏附分子。
特点:
IgSF黏附分子,相互识别,互为配受体关系。
选择素家族:
指表达于白细胞、活化内皮细胞及血小板表面,可在血流状态下介导白细胞与血管内皮细胞间的黏附,进而介导白细胞向炎症部位游走,参与炎症反应。
第五章 MHC分子
本章要点:
vMHC、HLA、移植抗原、组织相容性抗原的概念
v比较HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能特点
vHLA的生物学功能有哪些
vHLA与临床有什么关系
HLA复合体遗传特征:
单倍型遗传方式:
单倍型---指HLA基因在同一条染色体上的组合,即某几个等位基因的特定基因总是连锁在一起。
(连锁:
指分属两个或两个以上的等位基因,同时出现在一条染色体上时,它们并不是自由组合而是联合传递,称连锁。
)
高度多态性:
指一个基因座位上存在多个等位基因,而对某一个个体来说,只能具备其中的任何两个基因,分别来自父方和母方。
连锁不平衡:
指分属两个或两个以上的等位基因,同时出现在一条染色体上的几率高于
随机出现的频率。
HLA多态性的产生及意义
1、产生:
MHC基因突变和自然选择的结果适者生存:
具较强抗病能