十一章细胞增殖及其调控.docx

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十一章细胞增殖及其调控

十一章细胞增殖及其调控

重点内容：

细胞增殖及其意义。

细胞周期被划分为G1期、S期、G2期和M期，各期特点。

M期包含核分裂和胞质分裂过程，它又被人为地划分为前期、前中期、后期、末期和胞质分裂等6个时期，各期特点。

减数分裂的特点。

细胞周期的调控：

MPF的发现及其作用，P34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系，周期蛋白与CDK激酶和CDK激酶抑制物相互作用关系，细胞周期检验点（G1/S和G2/M）。

细胞同步化的方法与应用。

细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一。

细胞种类繁多，生命过程有长有短。

但最终命运无外乎两种：

其一、细胞分裂（celldivision），由原来的一个亲代细胞（mothercell）变为两个子代细胞（daughtercell）；其二、细胞死亡（celldeath），生命活动消失。

细胞分裂和细胞死亡均为细胞生命活动的基本特征。

各种细胞在分裂之前，还必须进行一定的物质准备。

不然，细胞便不能分裂。

物质准备和细胞分裂是一个相互连续的过程。

这一过程即为细胞增殖（cellproliferation）。

细胞增殖是生物繁育的基础。

单细胞生物，如酵母，细胞增殖将直接导致生物个体数量的增加。

自然界中，由于各种因素的作用，每时每刻都会有大量的生物个体消亡，尤其是那些个体小，结构比较简单的单细胞生物。

这些单细胞生物要保持物种的存在，必须依赖大量的细胞增殖，增加个体数量。

多细胞生物是由许多单细胞有机结合在一起而形成的生物体。

这种多细胞生物体往往是由一个单细胞即受精卵分裂发育而来。

它的产生，肯定需要许多次甚至无数次的细胞增殖，并经过复杂的细胞分化过程。

但不管细胞增殖次数多少，细胞分化如何复杂，我们都不难看出，细胞增殖也是多细胞生物繁殖的基础。

成体生物仍然需要细胞增殖，以弥补代谢过程中的细胞损失。

就我们人体而言，每天都会有大量的细胞衰老死亡，如皮肤细胞、血细胞、肠上皮细胞等等。

要维持细胞数量的平衡和机体的正常功能，必须依赖细胞增殖。

另外，机体创伤愈合、组织再生、病理组织修复等，都要依赖细胞增殖。

细胞增殖受到严密的调控机制所监控。

任何细胞，不管是简单的单细胞，还是高等生物体内的细胞，其增殖过程都必须遵循一定的规律。

例如，遗传物质DNA在没有复制之前，细胞不能分裂；在DNA复制准备阶段尚未完成之前，DNA不能开始复制等等。

在细胞增殖过程中，任何一个关键步骤的错误，都有可能导致严重后果，直到细胞死亡。

在高等生物中，细胞增殖调控更为复杂。

它不仅要遵循细胞自身的增殖调控规律，同时还要遵守生物体整体调控机制的调节。

不然，不受约束而生成的细胞将被机体免疫系统所清除，或者癌变，威胁整体生命。

由此可见，细胞增殖调控是整个生命活动的最基本保证。

在本章我们将重点介绍细胞增殖过程及其调控机理。

第一节细胞周期与细胞分裂

一、细胞周期

（一）细胞周期概述

如前所述，细胞在分裂之前，必须进行各种必要的物质准备，然后才能进行细胞分裂。

细胞分裂前重要的物质准备之一是遗传物质载体DNA的复制。

而且，DNA的复制必须正确和彻底。

否则，就可能导致细胞死亡，或者细胞周期调控紊乱，如细胞恶性增殖和肿瘤发生。

除了遗传物质准备之外，所有其它细胞物质也必须进行积累。

这些物质的积累如不及时，有的也可以置细胞于死地。

物质准备不仅包括这些物质在数量上的积累，同时也包括它们被及时地组装成需要的结构或者被修饰到一定的分子结构和功能状态。

如新复制的DNA和新合成的组蛋白必须组装成染色质，中心体物质准备之后必须组装成新的中心体等。

这些必要的结构如果组装不完全或者不正常，细胞也不能正常分裂，最终将导致细胞死亡。

由此可见，细胞分裂的物质准备过程是一个十分复杂而又必须精确的生命活动过程。

经过物质准备之后，细胞开始进行分裂。

细胞分裂过程也是一个十分复杂而又必须精确的生命过程。

如果细胞分裂过程紊乱，如染色体包装不正常、染色体运动失调、遗传物质不能平均分配到两个子细胞中等等，也将导致细胞的死亡。

然而，我们也必须知道，与遗传物质相比，有些物质则显得不是十分必要，如某些细胞质成分，这些物质如不能平均分配到两个子细胞中，常常不会对细胞产生致命威胁。

子代细胞形成之后，又将开始新一轮的物质积累，准备下一轮的细胞分裂。

如此周而复始，细胞的数量不断增加。

这种细胞物质积累与细胞分裂的循环过程，称为细胞周期（cellcycle）。

从一次细胞分裂结束开始，经过物质积累过程，直到下一次细胞分裂结束为止，称为一个细胞周期。

一个细胞周期即是一个细胞的整个生命过程，即由一个老的细胞变成了两个新的细胞。

因而，细胞周期有时也称为细胞生活周期（celllifecycle）或细胞繁殖周期（cellreproductivecycle）。

人们最初从细胞形态变化考虑，将细胞周期简单地划分为两个相互延续的时期，即细胞有丝分裂期（mitosis）和位于两次分裂期之间的分裂间期（interphase）。

分裂间期是细胞增殖的物质准备和积累阶段，分裂期则是细胞增殖的实施过程。

细胞经过细胞分裂间期和细胞分裂期，完成一个细胞周期，细胞数量也相应地增加一倍。

五十年代初，人们用32P标记蚕豆根尖细胞并作放射自显影实验，发现DNA合成是在分裂间期中的某个特定时期进行的。

这一特定时期称为DNA合成期（DNASynthesisphase，简称S期）。

进一步研究发现，S期即不在分裂间期的开始，也不在分裂间期的末尾，而是在其中间某个时期。

因而，在S期之前与上次细胞分裂之后，必然存在一个时间间隔（Gap）。

人们称这一时间间隔为第一时间间隔期，简称为G1期；在S期后与细胞分裂之前，也必然存在一个时间间隔。

人们将这一时间间隔期称为第二时间间隔期，简称为G2期。

由此可见，一个细胞周期可以人为地划分为先后连续的四个时期，即G1期、S期、G2期和M期。

绝大多数真核细胞的细胞周期都包含这四个时期，只是时间长短有所不同。

因而，通常将含有这四个不同时期的细胞周期称为标准的细胞周期（standardcellcycle）（图11-1）。

细胞周期中的各个时期也常称为时相。

同种细胞之间，细胞周期时间长短相似或相同；不同细胞种类之间，细胞周期时间长短常差别很大。

自然界细胞种类繁多，有的细胞每增殖一次仅需几十分钟，如细菌，有的需要十几小时或几十小时，有的长达几十年，如高等动物体内的细胞。

就高等生物体的细胞而言，细胞周期时间长短主要差别在G1期，而S期、G2期和M期的总时间相对恒定。

尤其是M期持续的时间更为恒定，常常仅持续半小时左右。

多细胞生物，尤其是高等生物，可以看作是由一个受精卵经过许多次分裂分化所形成的细胞社会。

在这个细胞社会中，有些细胞可能会持续分裂，即细胞周期持续运转。

这些细胞常称为周期中细胞（cyclingcell）。

如上皮组织的基底层细胞，通过持续不断的分裂，增加细胞数量，弥补上皮组织表层细胞死亡脱落所造成的细胞数量损失。

也有些细胞会暂时离

图11-1标准的细胞周期

一个标准的细胞周期一般包括四个时期：

DNA合成期（S）,细胞分裂期（M）和介于二者之间的G1期和G2期。

细胞周期从G1期开始，到M期结束。

开细胞周期，停止细胞分裂，去执行一定的生物学功能。

这些细胞称为静止期细胞（quiescentcell），或G0期细胞（图11-2）。

周期中细胞转化为G0期细胞多发生在G1期。

图11-2细胞周期G0期

细胞分裂之后，某些细胞离开细胞周期，执行某种生物学功能或进行细胞分化。

当受到某种适当的刺激后，它们会重返细胞周期，进行分裂增殖。

G0期细胞一旦得到信号指使，会快速返回细胞周期，分裂增殖，如结缔组织中的成纤维细胞，平时并不分裂，一旦所在的组织部位受到伤害，它们会马上返回细胞周期，分裂产生大量的成纤维细胞，分布于伤口部位，促使伤口愈合。

体外培养的细胞，在某些营养物质缺乏时，也可以进入G0期。

此时的细胞仅可以生存，但不能进行分裂。

一旦得到营养物质补充，很快会重返细胞周期，开始细胞分裂。

对G0期细胞的生成和它们重返细胞周期的机理研究，已越来越受到人们的重视，这不仅涉及到对细胞分化和细胞增殖调控过程的探讨，而且对生物医学如肿瘤发生和治疗，药物设计和药物筛选等，都具有重要的指导意义。

在机体内另有一些细胞，由于分化程度很高，一旦生成后，则终生不再分裂。

这些细胞称为终末分化细胞。

如大量的横纹肌细胞，血液多型核白细胞，某些生物的有核红细胞等。

G0期细胞和终末分化细胞的界限有时难以划分，有的细胞过去认为属于终末分化细胞，目前可能被认为是G0期细胞。

（二）细胞周期中各个不同时期及其主要事件

1.G1期

G1期是一个细胞周期的第一阶段。

上一次细胞分裂之后，子代细胞生成，标志着G1期的开始。

新生成的子代细胞立即进入一个细胞生长时期，开始合成细胞生长所需要的各种蛋白质，碳水化合物，脂类等，但不合成DNA。

在G1期的晚期阶段有一个特定时期。

如果细胞继续走向分裂，则可以通过这个特定时期，进入S期，开始合成DNA，并继续前进，直到完成细胞分裂。

在芽殖酵母（S.cerevisiae）中，这个特定时期被称为起始点（start）。

起始点过后，细胞开始出芽，DNA也开始复制。

起始点最初的概念是指细胞出芽的开始，但事实上控制着新一轮细胞周期的运转。

在其它真核细胞中，这一特定时期称为限制点（restrictionpoint，R点），或检验点（checkpoint）。

起始点被认为是G1期晚期的一个基本事件。

细胞只有在内在和外在因素共同作用下才能完成这一基本事件，顺利通过G1期，进入S期并合成DNA。

任何因素影响到这一基本事件的完成，都将严重影响细胞从G1期向S期转换。

影响这一事件的外在因素主要包括营养供给和相关的激素刺激等；而内在因素则主要是一些与细胞分裂基因（celldivisioncyclegene，cdc基因）调控过程相关的因素。

cdc基因的产物是一些蛋白激酶、磷酸酶等。

这些酶活性的变化将直接影响到细胞周期的变化。

而这些酶活性变化本身又受到内在和外在因素的立体调节。

限制点的概念多用于高等真核细胞，尤其是哺乳动物细胞。

其实质尚不完全清楚，但已发现与酵母中的起始点在形式上有许多共同之处，但也有明显不同，可能比后者更为复杂。

实验发现，绝大多数细胞若在限制点前进行无生长因子培养（growthfactorstarvation），细胞会很快进入休眠期，不能复制DNA，也不能进行细胞分裂。

倘若在限制点之后进行无生长因子培养，细胞则可以进入S期，复制DNA。

检验点是目前细胞周期研究领域中用得较多的一个术语。

这一术语的出现可能源于早期对大肠杆菌E.ColiDNA复制调控的研究。

当E.ColiDNA受到损伤，或DNA复制受到抑制时，会激活RecA蛋白，酶解LexA抑制子。

诱导SOS基因的大量表达。

有些SOS基因产物参与受损DNA的修复，有些则参与阻止细胞分裂。

这种细胞周期进程被抑制的原因并不是DNA损伤或DNA复制尚未完成本身所引起的，而是由于细胞内存在一系列监控机制（surveillancemechanisms）。

这些特异的监控机制可以鉴别细胞周期进程中的错误，并诱导产生特异的抑制因子，阻止细胞周期进一步运行。

在真核细胞中也发现多种监控机制。

这些监控机制尤如交通路途中设立的检查站，随时检查过往的行人和车辆。

因而，这些监控机制称为检验点。

检验点不仅存在于G1期，也存在于其它时期，如S期检验点，G2期检验点，纺锤体组装检验点等。

近几年，检验点这一术语被广泛应用。

2.S期

S期即DNA合成期。

细胞经过G1期，为DNA复制的启始做好了各方面的准备。

进入S期后，立即开始合成DNA。

DNA复制的起始和复制过程受到多种细胞周期调节因素的严密调控。

同时，DNA复制与细胞核结构如核骨架、核纤层、核膜等密切相关。

目前已经知道，真核细胞DNA的复制和原核生物一样，是严格按照半保留复制的方式进行的。

真核细胞新合成的DNA立即与组蛋白结合，共同组成核小体串珠结构。

新的组蛋白也是在S期合成的。

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