玻璃体腔内注射Bevacizumab治疗年龄相关性黄斑变性.docx

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玻璃体腔内注射Bevacizumab治疗年龄相关性黄斑变性

玻璃体腔内注射Bevacizumab治疗年龄相关性黄斑变性

（作者:

___________单位:

___________邮编:

___________）

作者：

刘文杰，高磊，东长霞，于华军，姜凯，林旭明

【摘要】　　目的：

评估抗血管内皮生长因子单克隆抗体bevacizumab（Avastin）玻璃体腔注射治疗湿性年龄相关性黄斑变性（agerelatedmaculardegeneration，AMD）的疗效和安全性。

方法：

对30例接受玻璃体腔注射bevacizumab（2.5mg）治疗的AMD患者进行回顾分析，主要评价指标包括最佳矫正视力（bestcorrectedvisualacuity，BCVA）、黄斑中心凹厚度（centralfovealthickness，CFT）和黄斑容积（totalmacularvolume，TMV），对注射后渗漏无明显改善或病情反复者进行眼内重复注射。

所有病例都完成至少6mo的观察随访。

结果：

患者30例30眼中男21例，女9例，平均年龄72岁。

治疗前患者的基线平均对数BCVA为1.03±0.55，CFT为364.97±151.83μm，TMV为8.36±1.84mm3，注药后1wk虽然平均CFT和TMV没有显著改善，但BCVA有显著提高（logMAR，0.79±0.33；P=0.002），经平均9.7mo的随访，BCVA（logMAR,0.70±0.40；P=0.004）,CFT（272.93±81.06；P=0.005）和TMV（7.20±0.98；P=0.004）3项指标均较基线有显著改善，终末随访时BCVA提高至少两行者为18眼（60%），稳定者为8眼（27%）。

本组患者共接受了58次玻璃体腔内注射，平均注射次数为1.93次/眼，有50%再注射能在术后1wk使视力提高两行或两行以上。

结论：

玻璃体腔注射bevacizumab能够安全有效地改善或稳定多数湿性AMD的病情，但术后定期随访以及根据病情变化进行再次注射是必要的。

【关键词】黄斑变性/药物疗法；脉络膜新生血管化/药物疗法；抗体，单克隆/治疗应用；bevacizuma

　　Abstract　AIM:

Toevaluatethesafetyandefficacyofintravitrealbevacizumab（Avastin）injectioninpatientswithexudativeagerelatedmaculardegeneration（AMD）.METHODS:

Therecordsofpatientstreatedwithintravitrealinjectionof2.5mgbevacizumabforAMDwereretrospectivelyreviewed.Allpatientswereevaluatedbycompleteophthalmicexamination,opticalcoherencetomographyandfluoresceinand/orindocyaninegreenangiography.Repeatedtreatmentwithintravitreousbevacizumaboccurredifthereweresignsofpersistentorrecurrentexudation.Changesinbestcorrectedvisualacuity（BCVA）,centralfovealthickness（CFT）andtotalmacularvolume（TMV）overatleast6monthswerethemainoutcomemeasures.RESULTS:

Thirtyeyesof30patients（21malesand9females）withtheaverageof72yearsoldwereincluded.ThemeanbaselineofBCVA,CFTandTMVwere1.03±0.55（logMAR）,364.97±151.83μmand8.36±1.84mm3,respectively.AlthoughtherewasnosignificantdecreaseinmeanCFTandTMVoneweekaftertheinjection,themeanBCVAhadsignificantimprovement（logMAR,0.79±0.33;P=0.02）.Atthelastvisitof9.7monthsfollowup（dataavailablefor30eyes）,BCVA（logMAR,0.70±0.40;P=0.004）,CRT（272.93±81.06;P=0.05）andTMV（7.20±0.98;P=0.004）showedsignificantimprovementsoverbaselinevalues.BCVAwasimprovedbyatleasttwolinesin18eyes（60%）,remainedstablein8eyes（27%）atthelastvisit.Atotalof58injectionswereperformedandtheaveragenumberofinjectionswas1.93inthegroup.About50%ofreinjectionsgainedatleasttwolinesofvisionimprovementoneweekfollowingtheretreatment.Noseriousocularorsystemicadverseeventswereobserved.CONCLUSION:

IntravitrealinjectionofbevacizumabforexudativeAMDwaswelltoleratedwithanimprovementinBCVA,CFTandTMVoverthemean9.7monthsfollowupperiod.Reinjectionofintravitrealbevacizumabshouldbeadministeredifneeded.

　　KEYWORDS:

maculardegeneration/drugtherapy；choroidalneovascularization/drugtherapy；antibodies，monoclonal/therapeuticuse；bevacizumab

　　0　引言

　　年龄相关性黄斑变性（agerelatedmaculardegeneration，AMD）已经成为当今世界老年人致盲的最主要疾病，来自BeaverDamEyeStudy的研究发现对于年龄≥75岁的老年人而言，大约有30%被不同阶段或形式的AMD所困扰，其中7%属于对中心视力产生明显损害的进展期AMD[1]。

更有研究预测在未来5a内，将会有800万美国人处于发生进展期AMD的风险当中[2，3]。

由于人们对AMD发病机制尚缺乏深入了解，预计它对人类特别是对老年人的视觉影响将会越发显著，这一方面是因为随着世界人口老龄化的到来，AMD患病率将定会增加，其次由于AMD多为双眼疾病（有报道双眼2a发生率22%，4a高达37%[4]），因此它对患者的由视觉质量下降而导致的生活质量降低以及由此带来的对患者的心理恐惧和社会的影响将是非常深远的。

　　AMD在临床上分为萎缩型（干性）与渗出型（湿性）两种类型，依据病程及对视力影响的程度又分为早、中和进展期3个阶段[5]。

虽然进展期AMD（主要为湿性AMD）仅占AMD的大约10%，但它却占因AMD而致盲的88%[6]，这是由于渗出性AMD是以黄斑区出现脉络膜新生血管膜（choroidalneovascularization，CNV）为临床特点，并由此导致黄斑区的渗漏出血，进而以黄斑区广泛瘢痕为归宿，因此对视力往往产生较为剧烈和显著的影响，也是当今人们研究的热点领域。

　　血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是目前已知促新生血管形成最主要的刺激因子之一，有证据表明VEGF表达增加是CNV形成的重要原因[7]。

Bevacizumab（Avastin,GenentechInc,California,USA）是2004年通过美国食品及药物管理局（FDA）批准上市的一种重组人VEGF单克隆抗体，鉴于其能竞争性地与内源性VEGF受体结合，抑制血管内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管形成[8]，虽然存在药物标识外使用（offlaber）问题，它仍以相对好的短期治疗效果和低廉的治疗成本在国际眼科界被广泛应用，我们将对玻璃体腔注射Bevacizumab治疗中国老年人渗出性AMD的短期疗效和安全性进行总结和评价。

　　1　对象和方法

　　1.1　对象

　　我院200705/200901眼科门诊共对114例AMD患者分20批次实施玻璃体腔内注射bevacizumab，其中距首次注药随访时间超过6mo且资料完整的共30例30眼。

　　1.2　方法

　　所有首次就诊患者均经眼科常规检查、光学相干断层扫描（opticalcoherencetomography，OCT）及眼底荧光素血管造影（fundusfluoresceinangiography，FFA）检查以明确湿性AMD诊断，部分患者进行了吲哚青绿血管造影（indocyaninegreenangiography,ICGA）以排除诸如特发性息肉样脉络膜血管病变（idiopathicolypoidalchoroidalvasculopathy，IPCV）等容易混淆的黄斑病变。

所有患者均排除严重心血管等全身疾病和/或局部手术禁忌证并签署知情同意书，该研究获得医院医学伦理委员会同意。

确定择期注药后，按照眼内手术进行准备，术前3d开始交替滴妥布霉素地塞米松滴眼液（典必殊）和左氧氟沙星滴眼液（海伦），盐酸丙美卡因滴眼液（爱尔卡因）行眼球表面麻醉，手术室内按内眼手术操作常规消毒铺巾，以1mL注射器抽取0.1mL（2.5mg）bevacizumab，颞下距角巩缘3.8mm经睫状体平坦部进针，将药物注射至玻璃体腔内，出针后使用棉签压迫进针口片刻，观察眼压及患者有无光感，术毕包眼至次日清晨，继续滴上述眼药水5d并口服抗生素3d以预防潜在的眼内感染。

首次复诊时间为注药后第3d，其目的为评价其安全性及有无严重不良反应，正式随访时间为术后1wk和术后1mo，然后每隔1mo随访1次，正式随访时的主要必查项目包括最佳矫正视力（bestcorrectedvisualacuity，BCVA）、眼压、散瞳查眼底、彩色眼底照片和OCT。

所有拟再次注射患者原则上均需再次进行FFA检查。

本组病例重复注射的主要指征：

（1）首次注射2mo后视力无改善，FFA显示黄斑区CNV渗漏无明显改善或加重者，对不宜进行再次FFA检查者，则参照OCT的变化来决断；

（2）视觉质量曾一度好转，但病情反复并经FFA和/或OCT证实者。

视力检查：

根据国际标准视力表由专人负责获得患者的BCVA，其评判标准如下：

（1）视力提高：

BCVA提高2行或2行以上。

（2）视力稳定：

BCVA浮动在1行以内。

（3）视力下降：

BCVA降低2行或2行以上。

OCT检查:

采用StratusOCTTMModel3000（carlzeissmeditecdublin，CA，版本4.051），由专人负责采用FastMacularThickness模式，自动获得黄斑中心凹厚度（centralfovealthickness，CFT）和黄斑容积（totalmacularvolume，TMV），并在Retinalthickness（SingleEye）分析模式下通过阅读6幅断层扫描图像来判断自动测量的准确性，对图像变异明显而自动标记不正确者，则该幅图像不纳入统计；当所有6幅图像自动标记均不正确者，则采用手动测量来获得黄斑中心凹水平和垂直的视网膜厚度。

　　统计学分析：

应用SPSS11.5软件系统进行统计学分析，配对t检验比较患眼治疗前后不同随访时间BCVA，CFT和TMV变化，并探讨再次注射对上述观察指标的影响，结果采用均数±标准差（±s）表示，以P0.05为差异有统计学意义的标准。

　　2　结果

　　本组病例术中无1例患者因眼内压过高而实施前房穿刺，除3例发生注射部位结膜下少许出血并于术后短期自行消退外，术后无任何并发症发生。

30例患者中男21例（70%），女9例（30%），右眼21只，左眼9只；年龄58～81（平均72±5.5）岁。

本组患者共接受了58次玻璃体腔内注射，注射次数1～4（平均1.93）次/眼，19例（63%）患者接受了多次玻璃体腔内注射。

术后随访时间6～24（平均9.7±5.2）mo，所有患者在就诊前及整个随访过程中除口服非特异性药物外，未接受过传统激光或光动力等其他治疗，该组病例患眼均为有晶状体眼，其基线BCVA范围为0.01～0.6，平均对数BCVA为1.03±0.55；基线CFT163～670（平均364.97±151.83）μm；基线TMV范围为5.95～15.14（平均8.36±1.84）mm3（表1）。

玻璃体腔内注药后不同随访时间点的平均BCVA，CFT和TMV见表1，虽然术后1wkCFT和TMV没有发生显著性降低，但平均视力却较注药前有显著提高，并且贯穿整个随访期间。

对CFT和TMV而言，虽然在不同随访时间点的统计学检验也并非都均有意义，但注药后均较注药前有所降低，且末次随访时该两项指标较基线有显著性改善，CFT较基线水平降低25%，而TMV则改善接近14%。

本组病例末次随访时（9.7±5.2）mo，达到视力提高者为18眼（60%），视力稳定者为8眼（27%），下降4眼（13%）。

表1治疗前后logMAR视力，CFT及TMV变化（略）

　　如果以再次注射前的BCVA，CFT和TMV作为基线水平来观察再次注药的效果，我们发现再次注药1wk后BCVA和TMV均较注药前有显著改善（BCVA：

t=3.658，P=0.001；CFT：

t=2.157，P=0.042），在总共28例21眼的再注射当中，共有14例（50%）在接受再次注射后1wk视力提高≥2行。

　　3　讨论

　　近年来随着人们对VEGF在渗出性AMD当中所起作用的认识加深，玻璃体腔内注射bevacizumab已被全球眼科界广泛应用，如果以bevacizumab和AMD为关键词在Pubmed进行搜索，可以检索到520篇相关文章。

虽然我们已经获知在经过良好的随机对照临床研究之后，Ranibizumab已经被FDA获批应用于玻璃体腔内注射治疗渗出性AMD，但在没有确切证据证明Ranibizumab较bevacizumab在治疗AMD效果和安全性上更具有优势之前[9，10]，鉴于前者高于后者近100倍的治疗费用，玻璃体腔内注射Bevacizumab仍然是当今眼科界的主流选择。

　　本组病例经过平均9.7mo的随访，末次随访视力提高2行或2行以上者高达60%，视力稳定者占27%，而视力降低者仅为13%，这与国内的报道相当[11]，但该报道涵盖了由多种疾病所致CNV且随访时间相对较短，而依据现有的资料，年龄相关黄斑变性CNV往往比诸如特发性CNV和病理性近视CNV治疗效果更为不理想。

我们还意外的发现，本组患者在注药后1wk左右，平均视力即有显著提高，这与CostaRA等的研究结论相似[12]，平均视力也会较注药前有显著提高。

考虑到本组患者平均高达72岁的年龄以及自身晶状体混浊将会发生缓慢进行性加重的事实，我们有理由认为上述视力的改善有可能被低估。

我们还注意到，在接受再次或多次注药的19眼中，再注药1wk后平均视力显著提高，视力提高2行或2行以上者仍然达50%，CFT也有显著改善，这无疑对于指导针对AMD再次注药具有重要的借鉴和指导意义。

　　OCT已经成为眼底特别是黄斑部疾病的最主要检查和评估手段之一[13，14]，有人[14]曾建议宜采用Fovealthickness（FT）而非Centralfovealthickness（CFT）来评估黄斑区视网膜厚度，因为前者反映黄斑中央1mm范围同心圆平均视网膜厚度，但鉴于本组病例的OCT断层图像特别是治疗前的图像，存在明显影响自动测量的因素如严重的视网膜下增生伴或不伴视网膜神经上皮下或色素上皮下积液等，为便于手动测量和保持观测指标的统一，我们仍然选择了CFT作为评价黄斑厚度的指标，而在本研究中，以黄斑中心凹为中心直径6mm范围内的视网膜容积或许能够很好的弥补CFT的欠缺。

　　虽然全身静脉注射bevacizumab有发生严重不良反应的报道，但由于玻璃体腔相对独立于全身血液循环系统，因此玻璃体腔注射bevacizumab被认为具有良好的耐受性和安全性，Kim等[15]曾给小鼠玻璃体腔注射相当于人类临床剂量15倍的bevacizumab，4wk后未见小鼠视网膜细胞凋亡增多和组织学改变，也没有发现视网膜神经毒性反应，该结论似乎也被大量临床实践资料以及本研究所证实[9,1619]。

有研究发现在治疗与AMD相关的CNV时，1.25mg和2.5mg的单剂剂量效果相当[20]，但也有人证实在一定范围内，治疗效果与注药剂量呈正相关[12]。

对于注药频率及再注药问题，尽管Arias[21]等研究发现头3mo连续每月玻璃体腔注射1次，然后再根据所需进行注射的治疗策略（Loadingdose，负荷剂量）比注射1次后根据所需再进行注射在术后6mo的视力和OCT改善方面更有优势，但在综合考虑以上因素，特别是考虑到患者的依从性和经济承受能力，在本研究我们采用了2.5mg的单剂注射剂量，依据术后随访决定再次注射，仍然取得了较好的治疗效果。

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