乙肝病毒携带者和慢性乙肝抗病毒治疗及疗效与非特异性免疫激活药物选择应用的关系.docx

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乙肝病毒携带者和慢性乙肝抗病毒治疗及疗效与非特异性免疫激活药物选择应用的关系

乙肝病毒携带者和慢性乙肝抗病毒治疗及疗效与非特异性免疫激活药物选择应用的关系

　　论文关键词；乙肝病毒携带者　慢性乙型肝炎　拉米夫定　　草分枝杆菌　药物同步联合应用　野生型乙肝病毒突变成为前-C区变异株

　　论文摘要：

目的以药物单独应用和药物联合应用的治疗方式，探索乙肝病毒携带者和慢性乙型肝炎患者获取HBV-DNA转阴的疗效与非特异性免疫激活药物选择应用的关系；方法将255例HBeAg阳性和阴性的乙肝病毒携带者和慢性乙型肝炎患者随机分成2组；观察拉米夫定和草分枝杆菌与中药和拉米夫定与中药，对HBV-DNA的疗效作用，以及疗效的安全性问题等，疗程3个月，追踪观察9个月；结果1）B组对慢性乙型肝炎HBV-DNA的转阴率，显着地高于对乙肝病毒携带者的疗效，P＜0,01；2）A组对慢性乙性肝炎HBV-DNA的转阴率，显着地高于B组的转阴率，P＜0,01；3）A组对HBeAg阴性的乙肝病毒携带者HBV-DNA的转阴率，显着地高于B组和HBeAg阳性的乙肝病毒携带者的转阴率，P＜0,01等，治疗过程未见有任何不良的反应；结论非特异性免疫激活药物的选择应用与HBV-DNA获取转阴的疗效有关，HBV-DNA获取转阴的疗效与谷丙转氨酶获得复常的结果有关，进而获得了构成谷丙转氨酶异常的原因与非特异性免疫应答状态发生变化的结果有关，抗HBV治疗获取HBV-DNA转阴的疗效与非特异性免疫应答能力获得提高或改善的结果有关等。

Abstract：

Purposeasymptomaticcarriers,chronichepatitisBHBV-DNAtoobtaintheeffectofnegativeresults,withthedrugaloneortherelationshipbetweenthedrugcombination;Methods255caseswillbepositiveandHBeAg-negativehepatitisBviruscarriersandchronichepatitisBwererandomlydividedinto2groups;observationoflamivudineandMycobacteriumphleiFU36andtraditionalChinesemedicine（Agroup）andlamivudinewithtraditionalChinesemedicine（Bgroup）,ontheefficacyofHBV-DNA,aswellastheefficacyofthesecurityissuesandsoon,treatment3months,9monthsfollow-up;Results1）BgrouppatientswithchronichepatitisBHBV-DNAtoobtainthenegativerate,significantlyhigherthanthatoftheefficacyofasymptomaticcarriers,P0,012）AgrouppatientswithchronichepatitisBHBV-DNAtoobtainthenegativerate,significantlyhigherthanthatofthenegativerateofBgroup,P0,01;3）AgroupofHBeAg-negativeasymptomaticcarriersofHBV-DNAnegativerate，significantlyhigherthantheBgroupandHBeAg-positiveasymptomaticcarriersnegativerate,P0,01etc。

Thewholecourseoftreatmentnotknowntohaveanyadversereaction;ConclusionsNon-specificimmuneactivationofthechoiceofdrugapplications,withHBV-DNAtoobtaintheeffectofnegativeresults,HBV-DNAtoobtaintheeffectofnegativeresults,withalanineaminotransferaseobtainedtheresultsreturnedtonormal，andthenwasabnormalalanineaminotransferasereasons,withnon-specificimmuneresponseofthestateoftheresultofachange,anti-HBVtreatmentofHBV-DNAtoobtaintheeffectofnegativeresults,withnon-specificimmuneresponsewastoincreasecapacityorimprovetheoutcome-related。

Keywordsasymptomaticcarriers,chronichepatitisB,lamivudine,MycobacteriumFU36,simultaneouscombinationofdrugs,wild-typehepatitisBviruspre-Cmutationinthedistrictasamutant。

　　乙型肝炎是一种对人类健康构成严重危害的传染性疾病，我国现约有亿乙肝病毒携带者和2800万慢性乙型肝炎（CHB）患者，每年有万人死于CHB，肝硬化或肝癌【1】，其中由于乙肝病毒感染并导致肝病发生发展的原因与HBV-DNA的存在结果有关，因此抗HBV治疗清除HBV-DNA对防范AsC进展成为CHB，以及相关性肝病的发生具有非常重要的临床意义。

拉米夫定作为核苷类的抗HBV药物，虽然具有显着抑制HBV复制的作用,并对肝脏坏死和炎症的改善，延缓肝纤维化的发生，以及提高HBeAg血清转换等有一定的作用【2-5】，但是由于拉米夫定单独应用存在有至少需要持续应用1年以上，长期应用易发生YMDD型变异，停药后易出现HBV-DNA反弹，以及HBeAg血清转换率低等的问题，而与其它抗HBV药物或免疫调节药物联合应用又无明显提高抗HBV治疗的疗效作用【6-10】，所以现时抗HBV治疗呈现对HBV-DNA的疗效并不另人满意。

更缺乏有效的药物和治疗方法解决AsC抗HBV治疗的问题。

依此，我们以AsC进展成为CHB认为与特异性免疫耐受被部分打破的结果有关，但实际与临床展示的HBV感染的转归过程，以及呈现的疗效表现并不完全相吻合的表现为依据，选择应用拉米夫定与中药和拉米夫定和草分枝杆菌与中药的

　　治疗方式，对AsC和CHB抗HBV治疗获取HBV-DNA转阴的疗效与非特异性免疫激活药物选择应用的关系进行了比对观察研究，现将初步的研究结果简要介绍

　　材料与方法

　　一、临床资料　　255例AsC和CHB为2005年1-8月本院的门诊患者，其中男性157例，女性98例，年龄最大的为55岁，最小为14岁，平均年龄为岁，血中HbsAg阳性持续时间超过6个月，其中1）HBeAg阳性的AsC为66例，HBeAg阴性的AsC为63例，HBeAg阳性的CHB为63例，HBeAg阴性的CHB为63例，2）HBV-DNA载量；66例HBeAg阳性的AsC为±，63例HBeAg阴性的AsC为±，63例HBeAg阳性的CHB为±，63例HBeAg阴性的CHB为±，3）ALT正常的有108例，ALT＜1×ULN有21例，ALT＞2×ULN126例，全部患者半年内未进行过抗HBV治疗，治疗前未并发有其它慢性感染性疾病等。

　　二、观察内容及项目　　1、采用FQ-PCR法检测HBV-DNA拷贝数试剂盒及操作由中山大学达安基因诊断中心提供及协办，正常标准为1000copies/ml。

　　2、应用ELISA法测定HbsAg、抗-HBs、HbeAg、抗-Hbe、抗-HBc，试剂盒由上海科华公司提供，以阳性或阴性表示结果。

　　3、采用日本CL-8000全自动生化分析仪测定谷丙转氨酶，谷草转氨酶总胆红素等，试剂盒由上海科华公司提供，正常的标准；ALT为0-40U/L，AST为0-40U/L，TB为/L。

　　三、治疗方法　　A组；拉米夫定100mg口服1次/日，草分枝杆菌肌肉注射隔日一次,1号中药协定处方煎服每日一剂，疗程为3个月。

　　B组：

拉米夫定100mg口服1次/日，1号中药协定处方煎服每日一剂，疗程为3个月。

　　四、疗效判定标准　　显效：

HBeAg血清转换与/或HBV-DNA转阴，及肝功能复常　　有效：

HBeAg转阴，或HBV-DNA降低幅度＞2log10或转阴，或肝功能复常　　无效：

HBeAg阳性，HBV-DNA降低幅度＜1log10，肝功能仍处在异常的状态　　五、统计学处理　　数据用X±S表示，率的比较采用T测验

　　结果

　　一、B组对ALT＜1×ULN的31例和32例HBeAg阳性和阴性的AsC无一例获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于ALT＞2×ULN的HBeAg阳性和阴性的CHB则分别有10/33例（%）和9/34例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，相同的治疗方法对AsC和CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义的原因，显示与ALT水平状态有关，结果见表1。

　　表1；B组对HBV-DNA的疗效与ALT水平状态的关系

ALTHBV-DNA

例数＜1×ULN＞2×ULN复常数阳性数转阴率

HBeAgAsC31例4例—1例31例0例（）

HBeAgAsC32例6例—0例32例0例（）

HBeAgCHB33例—33例13例33例10例

HBeAgCHB34例—34例10例34例9例（）

二、B组对ALT﹥5ⅹULN的HBeAg阳性和阴性的CHB有8/10例和8/9例获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于ALT＜5ⅹULN的HBeAg阳性和阴性的CHB仅有2/23例（%）和1/25例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，相同的治疗方法对CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义的原因，显示与ALT异常的水平状态有关，结果见表2。

　　三、B组对HBeAg阳性的CHB有10/33例（%））获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于HBeAg阴性的CHB也有9/34例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，相同的治疗方法对不同类型的CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效无统计学意义的原因，显示HBV-DNA获取转阴的疗效与HBeAg的存在结果无关，与ALT处在异常状态的结果有关，结果见表2

　　四、B组对HBV-DNA载量＞105的HBeAg阳性和阴性的CHB分别仅有2/18例和1/13例获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对HBV-DNA载量＜105的HBeAg阳性和阴性的CHB则分别有8/11例和8/21例获取有HBV-DNA转阴的疗效，同样的治疗方法对相同类型的CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义的原因，显示与HBV-DNA载量有关，结果见表7

　　五、A组对HBeAg阳性和阴性CHB分别有23/30例（%）和24/29例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组对HBeAg阳性和阴性的CHB分别仅有10/33例（%）和9/34例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对相同类型的CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义的原因，与非特异性免疫激活药物的选择应用的结果有关，结果见表2

　　六、A组对ALT﹥5ⅹULN的HBeAg阳性和阴性CHB分别有10/11例和8/8例，而B组也分别有8/10例和8/9例获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对相同类型的ALT﹥5ⅹULN的CHB抗HBV治疗呈现对HBV-DNA的疗效无统计学意义的原因，虽然显示与ALT处在显着异常状态的结果有关，与非特异性免疫激活药物的选择应用无明显的相关性，但是A组对ALT＜5ⅹULN的HB

　　eAg阳性和阴性CHB分别有13/19例（%）和16/21例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组则分别仅有2/23例和1/25例获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对相同类型的ALT＜5ⅹULN的CHB抗HBV治疗呈现对HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义的原因，显示与ALT无明显的相关性，与非特异性免疫激活药物的选择应用则又有显着的相关性，结果见表2

表2；A组和B组对HBV-DNA的疗效与ALT水平状态的关系

例数＜5×ULNHBV-DNA转阴数＞5×ULNHBV-DNA转阴数

A组

HBeAg阳性的CHB30例19例13例11例10例

HBeAg阴性的CHB29例21例16例8例8例

B组

HBeAg阳性的CHB33例23例2例10例8例

HBeAg阴性的CHB34例25例1例9例8例

　　七、A组对HBeAg阴性的AsC有25/31例获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组对HBeAg阴性的AsC无一例获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对相同类型的AsC抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义的原因，显示与抗HBV药物和非特异性免疫激活药物同步联合应用的结果有关，结果见表3。

　　八、A组对HBeAg阳性的CHB有23/30例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于HBeAg阴性的CHB也有24/29例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，相同的治疗方法对不同类型的CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效无统计学意义的原因，显示与HBeAg的存在结果无关，与ALT处在异常的状态，以及抗HBV药物和非特异性免疫激活药物的同步联合应用的结果有关，结果见表3。

　　九、A组对HBeAg阳性的AsC仅有2/35例获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组对HBeAg阳性的AsC无一例获取有HBV-DNA转阴的疗效,不同治疗方法对相同类型的AsC抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效无统计学意义的原因，显示前者仅与HBeAg的存在结果有关，后者则与未应用非特异性免疫激活药物和HBeAg两个相关因素的存在结果有关，结果见表1和表3

表3；A组对HBV-DNA的疗效与ALT水平状态的关系

ALTHBV-DNA

例数＜1×ULN＞2×ULN复常数阳性数转阴率

HBeAg阳性的AsC35例6例—2例35例2例（）

HBeAg阴性的AsC31例5例—5例31例25例（）

HBeAg阳性的CHB30例—30例26例30例23例

HBeAg阴性的CHB29例—29例23例29例24例（）

　　十、A组对HBeAg阴性的AsC有25/31例获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于HBeAg阳性的AsC仅有2/35例获取有HBV-DNA转阴的疗效,相同的治疗方法对不同类型的AsC抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义的原因，显示与HBeAg的存在结果有关，结果见表4

　　十一、A组对ALT＜1ⅹULN的HBeAg阴性的AsC，ALT﹥2ⅹULN的HBeAg阳性和阴性的CHB分别有25/31例，23/30例（%）和24/29例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组对ALT＜1ⅹULN的HBeAg阴性的AsC，ALT﹥2ⅹULN的HBeAg阳性和阴性的CHB分别仅为无一例，10/33例（%）和9/34例（%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对HBeAg阴性的AsC与HBeAg阳性和阴性的CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义的原因，与ALT的水平状态和HBeAg的存在结果无关，与抗HBV药物和非特异性免疫激活药物同步联合应用的结果有关，结果见表4。

表4；不同治疗方法对AsC和CHB的HBV-DNA，HBeAg，以及ALT的疗效

HBV-DNAHBeAgALT

阳性转阴阳性转换＜1ⅹULN＞2ⅹULN复常数

A组

HBeAgAsC35例2例35例1例6例—2例

HBeAgAsC31例25例——5例—5例

HBeAgCHB30例23例30例21例—30例26例

HBeAgCHB29例24例———29例27例

B组

HBeAgAsC31例0例31例0例4例—1例

HBeAgAsC32例0例——6例—0例

HBeAgCHB33例10例33例8例—33例13例

HBeAgCHB34例9例———34例10例

十二、A组对HBeAg阳性的AsC治疗初期有29/35例获取有HBV-DNA下降幅度＞2log10的有效结果，而B组对HBeAg阳性的AsC无一例获取有HBV-DNA下降幅度＞2log10的有效结果，不同治疗方法对相同类型的AsC抗HBV治疗呈现HBV-DNA有效的疗效结果存在有统计学意义的原因，显示与抗HBV药物和非特异性免疫激活药物同步选择应用的结果有关，结果见表5，

表5：

不同时段两类治疗方法对HBeAg阳性AsC和CHB的HBV-DNA的疗效

AsCCHB

A组

个月

3个月

例数

35

35

无效

6/35

29/35

有效

29/35

6/35

显效

0/35

0/35

例数

30

30

无效

12/30

7/30

有效

14/30

2/30

显效

4/30

21/30

个月

35

28/35

6/35

1/35

30

6/30

1/30

23/30

6个月

B组

35

29/35

4/35

2/35

30

5/30

2/30

23/30

个月

30

30/30

—

0/30

33

31/33

—

2/33

3个月

30

30/30

—

0/30

33

28/33

—

5/33

个月

30

30/30

—

0/30

33

25/33

—

8/33

6个月

30

30/30

—

0/30

33

23/33

—

10/33

　　十三、A组持续应用至疗程结束时有25/35例HBeAg阳性的AsC出现HBV-DNA＞1log10的反弹后果，而对HBeAg阳性的CHB和HBeAg阴性的CHB和AsC无一例出现有HBV-DNA＞1log10反弹的后果，相同的治疗方法在同样的治疗时间内呈现HBV-DNA反弹的疗效差异存在有统计学意义的原因，显示前者与ALT处在基本正常的状态和HBeAg未呈现血清转换的疗效结果有关，后者分别与终止HBeAg生成和不存在有HBeAg，以及非特异性免疫激活药物的选择应用有关，与ALT的水平状态无明显的关系，结果见表5-6。

　　表6：

不同时段两类治疗方法对HBeAg阴性AsC和CHB的HBV-DNA的疗效

AsCCHB

例数

无效

有效

显效

例数

无效

有效

显效

A组

个月

31

9/31

—

22/31

29

7/29

—

22/29

3个月

31

6/31

—

23/31

29

7/29

—

22/29

个月

31

4/31

—

27/31

29

6/29

—

24/29

6个月

31

6/31

—

25/31

29

5/29

—

24/29

B组

个月

3个月

个月

6个月

32

32

32

32

32/32

32/32

32/32

32/32

—

—

—

—

0/32

0/32

0/32

0/32

34

34

34

34

31/34

28/34

26/34

25/34

—

—

—

—

2/34

5/34

8/34

9/34

十四、A组对HBeAg阴性的AsC和HBeAg阳性和阴性的CHB获得HBV-DNA转阴的疗效与HBV-DNA载量无明显的相关性，而B组对HBeAg阴性的AsC和HBeAg阳性和阴性的呈现HBV-DNA的疗效与HBV-DNA的载量存在有无相关性和有明显相关性的表现，不同治疗方法对相同类型的AsC和CHB因HBV-DNA载量所呈现的HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义的原因，与抗HBV药物与非特异性免疫激活药物同步联合应用；非特异性免疫应答状态，以及ALT的水平状态等有关，结果见表7。

表7不同HBV-DNA载量与HBV-DNA疗效的关系

＞106

105

＜105

例数

无效

转阴

例数

无效

转阴

例数

无效

转阴

HBeAg

AsCA组

27/35

27/35

0/35

5/35

5/35

0/35

3/35

1/35

2/35

AsCB组

22/30

22/30

0/30

8/30

8/30

0/30

4/30

4/30

0/30

CHBA组

6/30

2/30

4/30

13/30

1/30

12/30

10/30

3/30

7/30

CHBB组

4/33

4/33

0/33

18/33

16/33

2/33

11/33

3/33

8/33

HBeAg

AsCA组

1/31

1/31

0/31

12/31

1/31

11/31

18/31

4/31

14/31

AsCB组

4/.32

4/32

0/32

6/32

6/32

0/32

22/32

22/32

0/32

CHBA组

1/29

1/29

0/29

15/29

2/29

13/29

13/29

2/29

11/29

CHBB组

0/34

0/34

0/34

13/34

12/34

1/34

21/34

13/34

8/34

讨论

　　HBV感染并由相关性抗原诱导产生的特异性免疫耐受，与HBV感染呈现的慢性化，以及HBeAg阳性的AsC抗HBV治疗不能获得HBV-DNA转阴的疗效等的结果有关，这已被广泛的认同并成为了全球的共识，但是HBeAg阳性的AsC进展成为CHB呈现免疫状态的改变认为与特异性免疫应答被打破的结果有关，除了部分活动明显的CHB外，CHB持续抗HBV治疗出现了与免疫异常关系并不十分清楚的HBV-DNA获得有70%左右的高阴转率，而在同样的治疗时间内与诱导特异性免疫耐受显着相关的HBeAg则仅有%的低血清转换率【11】，CHB抗HBV治疗呈现的这种疗效结果与免疫耐受被打破的结果并不完全相一致的原因，除了表示HBeAg阳性的AsC进展成为CHB所呈现的免疫应答与特异性免