未服药强迫症患者双侧杏仁核静息态功能连接的初步观察.docx

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未服药强迫症患者双侧杏仁核静息态功能连接的初步观察

摘要

目的

探讨静息状态下未服药强迫症患者双侧杏仁核功能连接的模式。

方法

纳入符合ICD-10中强迫症诊断标准的40例未服药强迫症患者（强迫症组），38名在性别、年龄和受教育程度与之相匹配的健康对照者（对照组）。

采用Y-BOCS、HAMD17、HAMA评估强迫思维、强迫行为以及抑郁、焦虑症状。

所有被试者进行全脑静息态fMRI，以左右杏仁核为种子点，采用基于体素的全脑功能连接方法分析强迫症患者静息状态下双侧杏仁核的功能连接模式；采用皮尔逊相关分析方法探讨强迫症患者异常功能连接与临床症状之间的关系。

结果

与对照组相比，强迫症组左侧杏仁核与右背侧前脑岛（0.16±0.13与0.27±0.13，t=-2.75，P<0.05，高斯随机场理论校正）、左侧杏仁核与左腹侧前扣带回（0.09±0.12与0.19±0.13，t=-3.40，P<0.05，高斯随机场理论校正）功能连接降低；强迫症组左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间功能连接Z值与HAMA总分呈正相关（r=0.377，P=0.016，未校正）。

结论

静息状态下未服药强迫症患者情绪调节网络功能连接降低；左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间降低的功能连接可能与强迫症患者的焦虑症状相关。

强迫症是临床上常见的精神疾病，终身患病率为2%~3%[1]。

闯入性思维和（或）重复行为是强迫症的核心症状，焦虑、恐惧和痛苦等负性情绪也是强迫症的主要临床症状[2,3]。

这些负性情绪使强迫症患者陷入强迫性行为和（或）逃避情境，影响患者的日常生活和社会功能[3]。

强迫行为主要与皮质-纹状体-丘脑-皮质环路有关，而负性情绪与情绪调节网络（emotionalmodulationnetwork，EMN）存在密切的联系[2]。

EMN主要包括杏仁核、双侧腹外侧前额叶和腹内侧前额叶、前扣带回、纹状体（尾状核和壳核）、苍白球和丘脑[4,5]。

其中，杏仁核是EMN重要的脑区，主要参与强迫症负性情绪的调节[6]。

然而，杏仁核在强迫症病理生理学中的机制还不清楚。

既往研究发现强迫症患者双侧杏仁核存在异常的功能连接[7,8,9]，这些研究采用不同的任务态激活模式，其结果也不一致[10,11,12]；而且临床样本的异质性较大，如混合服药和未服药的强迫症患者，合并其他精神疾病的强迫症患者等[3]。

本研究中，我们采用静息态功能磁共振成像技术结合基于体素的功能连接方法，探讨未服药强迫症患者静息状态下双侧杏仁核自发的功能连接模式，并探究其与临床症状之间的关系，为明确杏仁核在强迫症发病机制中的作用提供可借鉴的理论基础。

对象和方法

一、对象

1．强迫症组：

为2013年9月至2019年3月就诊于齐齐哈尔医学院附属第四医院、齐齐哈尔市精神卫生中心门诊和住院的强迫症患者。

入组标准：

（1）符合ICD-10中强迫症的诊断标准；

（2）Y-BOCS总分≥16分，HAMD17评分<18分；（3）年龄18~45岁，右利手，初中及以上文化程度；（4）未服用任何精神科药物及接受任何形式的心理和物理治疗。

排除标准：

（1）符合精神分裂症、情感性精神障碍、广泛性焦虑障碍、恐惧症等其他精神障碍诊断；

（2）患脑器质性疾病和重大躯体疾病史；（3）具有药物依赖及精神活性物质使用史；（4）MRI检查禁忌证。

共纳入40例。

2．对照组：

为2013年9月至2019年3月招募的健康志愿者。

入组标准：

（1）年龄18~45岁，右利手，初中及以上文化程度；

（2）无符合诊断标准的精神疾病；（3）无精神疾病家族史；（4）与患者组在性别、年龄、利手及受教育年限等方面匹配。

排除标准同患者组。

共纳入38名。

本研究已获得齐齐哈尔医学院医学院伦理委员会审核批准，批准号为：

（齐）伦审[2013]003号；所有被试者签署知情同意书。

二、方法

1．临床诊断与评估：

2名经过量表一致性培训的精神科医生根据ICD-10中强迫症的诊断标准，对患者进行诊断。

符合强迫症诊断标准的患者，进行Y-BOCS、HAMD17和HAMA的评估。

在获得知情同意的基础上，Y-BOCS总分≥16分并且HAMD17评分<18分的患者，被纳入研究组。

2．影像学数据采集：

在齐齐哈尔医学院附属第三医院磁共振科，使用美国GE3.0T（750Signa-HDX）磁共振成像扫描仪进行扫描。

被试者平躺于扫描台上，保持头部不动，扫描时嘱被试者闭目、保持清醒。

静息态磁共振成像扫描采用平面回波成像序列（echo-plannarimaging，EPI），扫描参数：

33层轴位扫描，脉冲重复时间=2000ms，回波时间=30ms，翻转角=90°，层厚/层间距=3.5mm/0.6mm，视野=200mm×200mm，层间分辨率=64×64，共240层，扫描时间8min。

经影像科医生检查所有被试者均未见脑结构异常。

采用T1图像进行功能图像的配准，扫描参数：

脉冲重复时间=2530ms，回波时间=2.3ms，视野=256mm×256mm，层厚/层间距=1mm/0.5mm，采集矩阵=256×256，共176层。

3．图像数据的预处理：

采用基于Matlab2013a平台下DPABI软件（http：

//rfmri.org/dpabi）对静息状态的脑成像数据进行处理[13]。

预处理过程：

将原始的DICOM数据转换为NIFTI格式；去除前10个时间点；时间校正（33层）；头动校正，将头动平移>2mm和（或）转动>2°的数据剔除；去除协变量（头动参数、脑白质信号、脑脊液信号）；采用体素大小为3mm×3mm×3mm的EPI模板进行空间标准化；对数据采用4mm×4mm×4mm全宽半高的高斯核进行平滑；去线性漂移；滤波（0.01~0.08Hz）以降低低频漂移和高频生理噪声。

头动参数（mm）计算被试者头部沿着x、y、z3个方向的平行位移值和围绕x、y、z3条轴线的旋转位移值的绝对值之和，旋转位移的头动参数设定半径r=50mm。

4．基于体素的功能连接分析：

采用基于Matlab2013a平台下WFU_PickAtlas软件（http：

//fmri.wfubmc.edu/software/PickAtlas）制作双侧杏仁核的模板。

具体过程如下：

打开WFU_PickAtlas软件，选择"HUMANATLAS"模块下的AAL模板，找到左侧的杏仁核，添加到工作路径，运用保存模板功能保存左侧杏仁核模板。

同步骤制作右侧杏仁核模板。

采用DPABI软件对预处理结果进行基于体素的功能连接分析。

在全脑范围内进行基于体素的功能连接分析，再进行Fisherz转换将相关系数转为Z值，转换后的功能连接图像结果进行统计分析。

5．统计学处理：

采用SPSS19.0统计学软件对被试者的一般资料进行统计学分析。

所有计量资料进行正态分布检验，数据符合正态分布的以

±s表示，不符合正态的分布采用四分位数表示。

符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的剂量资料组间比较采用秩和检验；计数资料如性别比较采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

采用DPABI软件中的统计分析模块对2组被试者组内功能连接Z值进行单样本t检验，统计学标准为P<0.05，采用高斯随机场理论（Gaussianrandomfieldtheory，GRF）进行多重比较校正。

采用DPABI软件中的实用程序模块将2组被试者单样本结果图进行合并，形成模板。

在此模板内，采用双样本t检验对2组被试者组间功能连接Z值进行双样本t检验，统计学标准为P<0.05，GRF校正，体素水平P<0.05，簇水平P<0.05（双侧检验）。

提取强迫症患者异常功能连接脑区的Z值与临床症状（Y-BOCS总分、强迫思维因子分、强迫行为因子分、HAMD17评分、HAMA评分）进行皮尔逊相关分析。

因在同一数据集同时检验5个独立的假设，所以用于每一个假设的统计学显著水平应为P<0.05/5（0.01）（Bonferroni校正）。

结果

一、2组一般资料的比较

2组在年龄、性别、受教育年限和头动参数的异均无统计学意义（均P>0.05），各量表评分差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

二、2组静息态双侧杏仁核组内功能连接结果

在对照组，与左侧杏仁核存在功能连接的脑区主要有额叶、颞叶、顶叶、扣带回、脑岛、基底节、丘脑和小脑等脑区，与右侧杏仁核存在功能连接的脑区主要有额叶、颞叶、顶叶、扣带回、脑岛、中央前后回、基底节、丘脑和小脑等脑区；患者组左右杏仁核功能连接图与对照组一致，见图1。

A为对照组左侧杏仁核组内功能连接结果；B为强迫症组左侧杏仁核组内功能连接结果；C为对照组右侧杏仁核组内功能连接结果；D为强迫症组右侧杏仁核组内功能连接结果；E为患者组左侧杏仁核功能连接降低的脑区；右侧彩色柱图为t值图；L为左侧，R为右侧；统计学标准为P<0.05，采用GRF校正，体素水平P<0.05，簇水平P<0.05（双侧检验）

图1功能磁共振成像示强迫症组（n=40）与对照组（n=38）双侧杏仁核功能连接模式

三、2组静息态双侧杏仁核组间功能连接结果的比较

与对照组相比，患者组左侧杏仁核与右背侧前脑岛、左腹侧前扣带回功能连接Z值降低（P<0.05），见表2，图1。

四、患者组异常脑区的功能连接值与临床症状之间的相关分析

患者组左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间功能连接Z值与HAMA总分呈正相关（r=0.377，P=0.016<0.05，未校正），见图2；经Bonferroni校正后，两者之间无显著相关性（r=0.377，P=0.016>0.01，Bonferroni校正）。

患者组左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间功能连接Z值和左侧杏仁核与左腹侧前扣带回功能连接Z值与Y-BOCS总分、强迫思维因子分、强迫行为因子分HAMD17总分无显著的相关性（P>0.05）。

图中散点有重合

图2强迫症患者（n=40）左侧杏仁核与右背侧前脑岛功能连接Z值与HAMA总分的相关性

讨论

杏仁核参与对环境中视觉刺激的评估和对潜在威胁习得反应的获得和消除[6]，通过与皮质-纹状体-丘脑-皮质环路联系参与强迫症的病理生理机制[2]。

杏仁核的功能状态依赖于外界环境的刺激（如实验环境），因此不同任务态的神经影像学的研究结果不一致[3,10,11,12]。

静息态功能磁共振成像不受外界环境的干扰，可以反映大脑基础状态下的自发功能活动[14]。

以双侧杏仁核为种子点进行全脑基于体素的功能连接，可以反应静息状态下EMN的功能模式[7]。

本研究结果显示，强迫症患者左侧杏仁核与右背侧前脑岛、左腹侧前扣带回之间功能连接降低；左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间降低功能连接与强迫症患者焦虑程度正相关。

脑岛作为边缘系统的一部分，在情绪调节中起重要作用[15]。

而背侧前脑岛主要负责将情绪信息与认知信息整合[16]。

静息态功能磁共振成像研究发现强迫症患者背侧前脑岛与眶额回之间功能连接强度与其自知力水平相关[17]。

我们在前期的研究中发现，静息状态下升高的左背侧前脑岛的局部一致性可能与强迫症患者较高的情绪反应有关[18]。

既往研究结果证实了背侧前脑岛在强迫症病理生理机制中的作用。

神经影像学研究发现杏仁核与背侧前脑岛之间的结构连接强度与情绪调节的能力存在显著相关性[19]。

伴有躯体化症状的抑郁症患者杏仁核与脑岛之间静息态功能连接减弱，并与抑郁症患者的躯体化症状相关[20]。

既往研究尚未发现强迫症患者杏仁核与背侧前脑岛之间功能连接的异常。

本研究中，我们发现强迫症患者左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间静息态功能连接值降低，提示两个脑区存在功能整合障碍，调节情绪的能力降低[21,22]。

即在静息状态下，左侧杏仁核与右背侧前脑岛共同调节强迫症患者负性情绪（如焦虑）的能力，以及整合情绪信息和认知信息的能力降低。

此外，本研究发现左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间降低的功能连接与强迫症患者焦虑程度呈正相关。

因此，我们推测在静息状态下左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间自发的功能连接降低可能参与了强迫症患者的负性情绪（如焦虑）的发生。

但经校正后，患者左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间降低的功能连接与焦虑程度无相关性，因此，应慎重解释此相关性，并在今后的研究中进一步验证。

作为情绪调节网络的重要脑区，腹侧前扣带回参与情绪信息重要性的评估和调节[23]。

既往研究发现，在症状激活状态下，强迫症患者腹侧前扣带回功能激活增强[3,24]。

我们在前期的研究中发现，在静息状态下，强迫症患者腹侧前扣带回的局部一致性降低[18]。

本研究发现左侧杏仁核与左腹侧前扣带回之间功能连接降低，其结果提示，左侧杏仁核无法完成由左腹侧前扣带回分配的任务；另一方面，左腹侧前扣带回也无法接收和整合来自左侧杏仁核的有关情绪的信息。

由于闯入性的、不能接受的自动思维和表象，强迫症患者常伴有焦虑、厌恶等负性情绪。

静息状态下降低的左侧杏仁核与左腹侧前扣带回功能连接可能参与强迫症患者异常的EMN[5]。

强迫症患者异常的EMN可能与这些负性情绪的产生和维持有关。

本研究未发现强迫症患者右侧杏仁核异常功能连接的脑区。

强迫症的发病机制可能存在大脑偏侧化[25]。

既往研究发现强迫症患者灰质体积、皮质厚度（如额中回、顶下小叶、中央前回），以及杏仁核的异常活动主要位于大脑左半球[26,27,28,29,30]。

但也有一些研究发现强迫症患者脑结构和功能的改变位于大脑右半球[31,32]。

临床样本的差异，如患者的性别、年龄、病程、服药情况、共病等，以及数据的分析方法可能与这些差异有关[33]。

本研究存在一定的局限性。

首先，本研究未根据临床症状的不同将强迫症分为不同的亚型。

不同的强迫症亚型在静息状态下可能具有不同的情绪调节模式。

其次，本研究未采集神经心理学的数据，特别是情绪有关的信息，如情绪调节的再评价等。

第三，本研究结果是强迫症特有的病理生理机制还是与其他焦虑障碍共有的特征，还有待于进一步阐明。

最后，本研究结果只是横断面研究，目前的研究结果是否随强迫症患者临床症状的改善而发生相应的变化，需要长期纵向随访研究。

总之，本研究发现静息状态下未服药强迫症患者EMN功能连接降低；左侧杏仁核与右背侧前脑岛之间降低功能连接与强迫症患者焦虑程度相关。

这些研究结果为明确杏仁核在强迫症发病机制中的作用提供可借鉴的理论基础。