晚期胰腺癌药物治疗进展盘点全文.docx

晚期胰腺癌药物治疗进展盘点全文.docx

《晚期胰腺癌药物治疗进展盘点全文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《晚期胰腺癌药物治疗进展盘点全文.docx（7页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

晚期胰腺癌药物治疗进展盘点全文

2021年晚期胰腺癌药物治疗进展盘点（全文）

2021年已离我们远去。

这一年世界上所有人过得都不容易。

新冠疫情的阴云至今仍笼罩着全球，我们努力恢复着“日常”的生活，却时刻感受着世界不可阻挡的变化。

总体来说，胰腺癌在2021年并无让人惊喜的研究进展。

目前，对于晚期胰腺癌的治疗而言，化疗是基石。

免疫和靶向的联合应用成为发展的大趋势。

近年来，以二代测序为代表的高通量测序技术使检测通量提高至全外显子和全基因组水平，然而由于胰腺癌分子分型的复杂性以及肿瘤的异质性，绝大多数变异信息的生物学临床意义尚不明确。

但仍建议胰腺癌患者均应进行BRCA1/2、PALB2、TMB、MSI-h/dMMR分子检测。

此外，还可对在其他肿瘤中已证实的可干预的基因变异进行检测，如HER2扩增、ALK融合、ROS1融合等，以期发现更多的潜在治疗机会。

01化学治疗

对晚期胰腺癌的治疗而言，目前有2个国际公认的一线化疗方案：

FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸）三药方案和AG（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）两药方案，二线尚无标准治疗方案。

二线化疗方案的选择，包括FOLFIRINOX（FFX）方案、FOLFOX方案、FOLFIRI方案，及包含伊立替康脂质体（nal-IRI）的治疗方案等[1]。

如何科学地排兵布阵，寻求最佳系统性化疗方案及治疗顺序是急需解决的问题。

基于NAPOLI-1研究，脂质体伊立替康（nal-IRI）+5-FU/LV（5-氟尿嘧啶/亚叶酸）联合方案成为目前国际上唯一获批的应用于晚期胰腺癌的二线治疗方案。

近年来，更多的真实世界研究结果表明，nal-IRI+5-FU/LV联合方案二线治疗晚期胰腺癌，疗效明确。

且在既往伊立替康化疗后出现疾病进展的转移性胰腺癌中，nal-IRI+5-FU/LV仍有一定疗效，既往接受传统伊立替康的累积剂量可能与nal-IRI+5-FU/LV的疗效相关。

nal-IRI+5-FU/LV联合方案安全性可管理[2,3]。

2021年ASCO-GI会议报道的一项以5-FU为基础二线治疗方案的晚期胰腺癌的真实世界安全性差异研究表明，接受FFX、nal-IRI+5-FU/LV、FOLFOX、FOLFIRI方案后分别有28.1%、11.9%、17.1%、36.8%的患者出现3级/4级中性粒细胞减少症（1000/mm3）[4]。

nal-IRI+5-FU/LV安全性数据相较于其他化疗方案具有一定优势。

此外，2021年ASCO-GI会议进一步报道了以NAPOLI-1研究为基础的接受nal-IRI治疗的晚期胰腺癌患者的真实世界1年总生存（OS）分析。

与注册的Ⅱ期NAPOLI-1研究中的患者相比，真实世界的患者年龄较大、既往治疗线数更多、ECOG体能状况评分更差，但两者治疗暴露量相似。

在接受至少4个周期nal-IRI治疗的患者中，一年OS率（29%）与NAPOLI-1研究中的意向治疗患者（25%）和符合方案治疗的患者（34%）的OS率相似[5]。

同时，nal-IRI+5-FU/LV方案尤其在亚洲患者人群中展现出了较好的生存获益。

后续仍需要进一步的研究来了解晚期胰腺癌患者长期生存的预测因素。

期待更多的真实世界研究为临床诊疗带来的实际证据，为优化晚期胰腺癌患者的系统性化疗方案提供更加有力的指导。

02免疫治疗

目前，除外MSI-H/dMMR的胰腺癌患者，其他单纯应用PD-1/PD-L1药物的患者未能获得满意的效果。

但MSI-H只占胰腺癌的1%。

胰腺癌独特的肿瘤微环境，低TMB、DC细胞不成熟等因素，使得抗原识别受损，影响后续的T细胞活化，这些都可能是造成胰腺癌免疫治疗效果不佳的重要原因。

目前大量研究集中在PD-1/PD-L1抑制剂和化疗、放疗、抗血管生成药物、其他免疫检查点抑制剂等联合治疗，同时也在探索潜在的获益靶点。

靶向肿瘤微环境中各种细胞成分，如MDSCs、TAMs、Treg和PSCs，亦成为新的治疗策略，以期逆转胰腺癌肿瘤微环境的免疫抑制作用，增加PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。

AG方案作为晚期胰腺癌的一线治疗，疗效有限且耐药难以避免。

免疫检查点抑制剂联合化疗的协同增效成为2021年晚期胰腺癌临床研究的设计方向之一。

2021年ASCO会议报道了多项不同PD-1抑制剂与AG方案联合应用在晚期胰腺癌的疗效及安全性数据[6,7]，结果显示该类联用方案安全可靠，疗效有一定改善。

值得关注的是，KN046作为可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的新型重组人源化双特异性抗体，联合AG方案在晚期胰腺癌患者中可获得55.6%的客观缓解率，这相较AG方案化疗ORR提高了近一倍，且出现1例CR[8]。

未来的研究需要对获益人群进一步分析，寻找其特异性分子特征。

新型嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一，也是胰腺癌免疫治疗的新方向。

当前应用CAR-T治疗胰腺癌的临床试验靶点包括Claudin18.2、CD133、EGFR、EpCAM、MUC1、CEA、HER2、PSCA、mesothelin等。

2021年7月，JournalofHematology&Oncology发表了我国一项评估靶向glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN）的CAR-T疗法在晚期实体瘤疗效的临床研究数据，该CAR-T技术加装了白介素-7（IL-7）和趋化因子CCL19，使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力。

其中1例晚期胰腺癌患者，接受静脉回输CAR-T治疗后全身病灶基本实现了代谢活性完全消失[9]。

03靶向治疗

寻找胰腺癌合适的作用靶点，明确作用机制对肿瘤治疗意义重大。

但由于胰腺癌基因突变谱表达非常复杂，既往针对胰腺癌靶向治疗的探索大多以失败告终。

但仍推荐对治疗进展或经历不可耐受毒性反应且在一线治疗后可进一步治疗的转移性胰腺癌患者尽早进行基因检测。

对于转移性胰腺癌患者，检测MSI/MMR、BRCA和NTRK等基因具有重要的意义，可用以帮助确定最有效的治疗方法，以及是否有机会参与新药的临床研究，帮助患者获得更长的生存时间和更高的生活质量。

3.1BRAC突变

多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）参与许多DNA修复过程，特别是与具有致病性BRCA突变肿瘤的同源重组缺陷（HRD）相关。

胰腺癌胚系BRCA（gBRCA）突变占6％～7％，体系BRCA（sBRCA）突变占3％～4％。

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的药物。

奥拉帕利是PARP抑制剂领域名副其实的first-in-class。

POLO研究是一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验，旨在对比奥拉帕利单药维持治疗与安慰剂在接受一线铂类化疗至少16周没有出现疾病进展的gBRCA突变阳性的转移性胰腺癌患者中疗效和安全性。

基于已公布的POLO研究数据，目前推荐对于存在致病gBRCA1/2基因突变的患者，一线化疗首选含铂方案，如FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合顺铂方案。

若铂类药物治疗后无进展≥16周，建议以奥拉帕利维持治疗。

对于sBRCA1/2基因突变或其他同源重组修复通路异常的患者，可参考胚系突变同等处理。

2021年ASCO-GI会议上进一步报告了Ⅲ期POLO研究后续OS数据，结果显示，奥拉帕利维持治疗患者中位OS时间为19.0个月，与安慰剂组患者的19.2个月相似，二者比较差异无统计学意义（HR=0.83，P=0.3487）。

在长期生存方面，奥拉帕利维持治疗患者36个月的生存率为33.9%，安慰剂治疗患者为17.8%。

奥拉帕利维持治疗患者中位至第二次疾病进展或死亡时间（PFS2）较安慰剂组显著延长，分别为16.9个月和9.3个月（HR=0.66，95%CI：

0.43～1.02，P=0.0613）[10]。

即POLO研究数据与既往研究结果一致，OS依然未见明显统计学意义。

奥拉帕利维持治疗虽可有效巩固患者一线治疗的疗效，推迟后线治疗时间，但PFS获益最终是否可转化为OS获益仍需进一步观察。

3.2KRAS突变

KRAS是促进细胞生长和增殖的RAS/MAPK信号级联的关键介质。

KRAS突变存在于超过90%以上的胰腺癌。

其中约2%是KRASG12C突变。

既往一直缺乏靶向KRAS的有效药物。

直至2021年5月，adagrasib，一款KRASG12C抑制剂，获美国FDA加速获批上市，KRAS不可成药的历史被彻底打破。

近几年，KRAS迎来药物开发热潮，公开资料显示全球已有超过70个“KRASGTPaseinhibitor”在研药物。

KRYSTAL-1是一项评估adagrasib作为单一疗法或联合治疗在具有KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中疗效的多队列Ⅰ/Ⅱ期研究。

截至2021年9月10日，在10例可评估的晚期胰腺癌患者中，RR为50%，包括1例未确认的PR，DCR为100%，mDOR为7.0个月，中位随访时间为8.1个月，mPFS时间为6.6个月（95%CI：

1.0～9.7）[11]。

该研究显示Adagrasib单药治疗具有良好的耐受性，并在晚期胰腺癌显示出令人鼓舞的临床应用前景。

3.3NRG1融合

神经调节蛋白1（NRG1）是一种与HER3结合的配体，促进HER2/HER3异源二聚体和PI3K/AKT/mTOR信号的激活。

NRG1融合是目前临床上可选用的治疗靶点。

zenocutuzumab是一种针对NRG1阳性肿瘤的新型治疗模式，具有增强ADCC活性的普通轻链双特异性双克隆抗体，其可结合在HER2上，并阻止NRG1与HER3相互作用。

2021年ASCO会议上口头报道了zenocutuzumab治疗NRG1融合的晚期胰腺癌的疗效和安全性。

入组12例胰腺癌患者，5例PR，6例SD，1例PD，11/11（100%）患者CA19-9降低＞50%，且耐受性良好[12]。

该研究提示：

存在NGR1融合的经治胰腺癌，zenocutuzumab是一个很好的选择。

3.4TGF-β

转化生长因子-β（TGF-β）信号通路在成熟有机体和发育中的胚胎中参与多项细胞进程，包括细胞生长、细胞分化、细胞凋亡、细胞动态平衡等。

目前TGF-β已成为晚期胰腺癌的明星治疗靶点。

国内在研的PD-L1/TGF-β靶点的双抗药物包括恒瑞SHR-1701、普米斯生物PM8001、创胜集团TST005等。

famitinib是一种针对多种靶点的酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR2/3、血小板衍生生长因子受体β和干细胞因子受体。

2021年ESMO会议报道了SHR-1701联合famitinib治疗既往接受过治疗的晚期胰腺癌（PC）患者的安全性和有效性。

截至2021年4月27日，PC组纳入10例患者。

7例可评估患者中，2例SD，1例未确认完全缓解。

DCR为43%[13]。

04特殊亚群的治疗探索

2021年有更多的研究开始专注于筛选目标人群，无论是基于临床表现，还是临床前模型数据分析，或是前期临床试验的探索性亚组分析，精准治疗的模式在更多地运用到晚期胰腺癌的临床研究中。

4.1“疼痛”亚群

疼痛在胰腺癌患者中的发生率很高，80%的患者伴上腹部疼痛，部分合并腰背疼痛，并可能累及身体双侧。

胰腺癌具有噬神经侵袭的特性，常直接浸润神经。

masitinib是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过靶向肥大细胞和巨噬细胞并发挥作用，抑制PDGF和FGF受体以及fyn和lyn激酶。

此外，masitinib对肥大细胞和巨噬细胞的作用，导致释放的炎症因子、致痛介质等被阻断或减少，进而缓解病理性疼痛，因此该靶向药物可能具有对伴有疼痛的患者发挥作用的理论基础。

2021年ASCO会议上报道的AB12005的Ⅲ期临床研究，该研究评估了masitinib（Mas）联合吉西他滨（Gem）对比安慰剂（Pbo）联合Gem治疗伴有疼痛的、不可切除的局部晚期胰腺癌和/或晚期胰腺癌的疗效和安全性。

在伴疼痛的局部晚期胰腺癌亚组中，相较于Pbo-Gem组（n=30），Mas-Gem组（n=62）显示了明显的获益，mOS时间达到13个月（97.5%CI：

11.0～18.0）∶11.2个月（97.5%CI：

7.4～13.0），P=0.007。

HR=0.46（97.5%CI：

0.2～0.9，P=0.0047），死亡风险降低54%。

mPFS时间较Pbo-Gem组延长1.8个月（P=0.039），HR=0.47（97.5%CI：

0.3～0.9，P=0.014）[14]。

该研究提示Mas-Gem联合方案为伴有疼痛的局部晚期胰腺癌患者提供了新的一线治疗方案选择。

4.2血浆eotaxin高表达亚群

有研究报道，95%的胰腺癌组织中端粒酶活性呈阳性，可作为胰腺癌疫苗治疗的靶点。

GV1001作为一种Ⅱ型MHC限制性肽疫苗，包含来自hTERT活性位点的16个氨基酸，需要GM-CSF或Toll样受体7作为佐剂，穿透细胞膜并特异性定位于细胞浆中，并能够激发CD4+和CD8+T细胞的应答能力。

早在2015年，GV1001RIAVAX（tertomotide）已成功作为胰腺癌治疗药物进入韩国市场。

既往TeloVac研究发现，相较于吉西他滨/卡培他滨（G/C）组，GV1001联合G/C方案并未在晚期胰腺癌患者中显示出明显的生存获益。

而针对细胞因子的分析提示，血浆eotaxin的高表达与GV1001联合G/C方案的疗效呈正相关。

eotaxin，即嗜酸性粒细胞活化趋化因子，激活后可诱导嗜酸性粒细胞迁移到炎症部位，进而释放损害组织或增强炎症的物质。

2021年ASCO会议上报道的KG4/2015研究进一步评估了GV1001联合G/C方案用于初治、eotaxin高表达的晚期胰腺癌患者的疗效。

G/C/GV组患者mOS时间达到11.3个月（95%CI：

8.6～14.0），显著高于对照组的7.5个月（95%CI：

5.1～10.0，P=0.021）。

G/C/GV组患者mTTP显著延长，达到7.3个月（95%CI：

5.0～9.7），而对照组为4.5个月（95%CI：

3.2～5.8，P=0.021）[15]。

且未发现安全性相关不良事件。

此项Ⅲ期研究结果提示GV1001可作为血浆eotaxin高表达胰腺癌患者的治疗选择之一，该研究体现了生物标志物指导下的个体化治疗的优势，更重要的是，该生物标志物的检测较为简便，可广泛应用于临床。

05展望

胰腺癌患者的发病率和死亡率仍在持续逐年上升，且发现者多为晚期。

目前胰腺癌的治疗，化疗仍是基石，免疫治疗、靶向治疗的联合应用以及CAR-T、TCR-T细胞治疗是未来治疗的大趋势。

如何筛选目标人群，对胰腺癌患者进行分层管理是实现精准治疗的关键。

胰腺癌发病、耐药机制错综复杂，对机体的调节具有交互性和多重性，需要进一步寻找评估临床疗效的靶点或生物标志物，使得胰腺癌的治疗模式朝着精准医学的方向前进。