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铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识
华医学会呼吸病学分会感染学组
铜绿假单胞菌假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa，P.aeruginosa，PA）是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。
下呼吸道是院内感染最常见的发生部，主要包括支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并感染和肺炎，由多重耐药PA（multidrugresistantPaeruginosa，MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难，因此规范PA肺部感染的诊断和治疗具有重要意义。
一、微生物学特点
假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽孢、无荚膜的革兰阴性杆菌，和不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌等共同构成非发酵糖（Nonfermenters）革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌，特别是医院感染的主要病原之一。
PA是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染的70%以上。
PA呈球杆状或长丝状，宽约0.5-1.0µm，长约1.5-3.0µm。
一端有单鞭毛，无芽孢，成双或短链排列。
PA能产生多种色素，如绿脓素和荧光素等，专性需氧，部分菌株能在兼性厌氧条件下生长。
二、流行病学
（一）流行状况
近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染尤其是肺部感染的发病率不断增加。
国内已有多项大型流行病学调查显示我国PA感染的严重性，其中最有代表性的“中国CHINET细菌耐药性监测”资料显示2005年8家成人综合性教学医院PA的分离率占革兰阴性菌的11.6%，居第2（大肠埃菌居第1）。
从2006年起参加监测的医院不断增加，2009年达到14家医院，资料显示从2006至2011年，PA的分离率分别占革兰阴性菌的14.1%、16.9%、16.4%、15.8%、14.8%和14.2%，居第2~4位。
2009年有13家教学医院参与的中国医院内感染抗生素耐药监测计划（ChineseAnti-microbialResistanceSurveillanceofNosocomialinfections，CARES）中PA在所有分离细菌中也是居第4位，分离率为10.8%。
这一点在呼吸系统感染更为突出，根据美国疾病控制中心（CDC）的全国医院感染研究数据显示，PA肺炎的发生率在逐年升高，从1975年到2003年医院获得性肺炎（Hospital-acquiredpneumonia，HAP）中PA比例从9.6%上升至18.1%，几乎翻了一倍[1]。
在一项大规模ICU感染病原学的流调中PA是最常见的革兰阴性需氧菌，占23%（8244/35790），也是最常见的从呼吸道分离出的细菌（31.6%）[2]。
美国一项关于呼吸机相关肺炎（Ventilator-associatedpneumonia，VAP）的回顾性研究显示PA分离率达9.3%，尤其是上机4天以后。
即便得到有效地治疗，PA导致的感染总病死率达42.1%~87.0%，直接病死率为32%~42.8%[3]。
2005年胡必等[10]报告562例HAP中PA的分离率为18.6%，列第一位；我国近期进行的13家大型教学医院HAP临床调查结果显示，PA的分离率为20.9%，居第2位[A]。
二是PA的耐药率居高不下。
全球细菌耐药监测数据（SENTRY）显示PA在HAP致病原中居前几，同时伴随着对常用抗菌药物耐药率的逐年提高[4]。
中国CHINET2005年~2011年连续监测资料显示，PA对常用抗生素的耐药率保持在较高置，但略有下降趋势。
如亚胺培南的耐药率分别为31.0%、42.8%、35.8%、30.5%、30.5%、30.8%和29.1%，对美罗培南的耐药率分别为32.0%、34.1%、28.5%、24.5%、25.2%、25.8%和25.0%，但其中全（泛）耐药（PDR）菌株数量显著增多，达到1.8%[5]。
这一点同样在呼吸系统感染更为突出，我国HAP临床调查结果显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率高达70.7%和48.8%[4]，远高于CHINET监测分离菌中PA对碳青酶烯类的耐药率。
PA对于其他具有抗假单胞菌活性的药物敏感性也不容乐观，2011年CHINET资料显示PA对阿米卡星、头孢哌酮-舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐药率分别为14.3%、19.8%、19.5%、20.8%和21.7%[5]。
PA导致的社区获得性肺炎（Community-acquiredpneumonia，CAP）非常少见，在美国CAP中PA的分离率仅有0.9%~1.9%，中国的流行病学调查资料结果类似，只有1.0%[5]。
一项包括127个研究、涉及33148例患者的meta分析结果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是总病死率高达61.1%（11/18）。
说明需要入住ICU的重症CAP中PA也是不可忽视的致病原[6]。
（二）耐药机制
1.定义：
一般认为MDR是指细菌对于常见抗生素（包括头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂、氟喹诺酮类和氨基糖苷类）中三类及三类以上的药物耐药，严重耐药（XDR）是指细菌仅对1-2种抗生素敏感（通常指粘菌素和替加环素），而PDR则是指对目前所有的抗菌药物都耐药的菌株。
2.PA是临床最常见的MDR和PDR致病菌之一，其耐药机制涉及多个方面[7]。
（1）产生灭活酶：
PA可产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等，其中β-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶具有重要临床价值。
①产生β-内酰胺酶：
这是PA对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制，水解酶的种类繁多，主要包括AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）及金属酶（MBL）和其他酶，如KPC酶。
②产生氨基糖苷类钝化酶：
该酶能将氨基糖苷类抗菌药物的游离氨基乙酰化，将游离羟基磷酸化、核苷化，从而使氨基糖苷类抗菌药物发生钝化而耐药。
（2）膜通透性下降：
①主动外排系统过度表达：
PA细胞膜上的许多蛋白具有将抗菌药物主动外排到细胞外的作用，并与细胞外膜的低通透性对耐药起协同作用，在致PA多重耐药中发挥越来越重要的作用。
在PA细胞膜上常见的七种外排系统包括MexAB-oprM、MexXY-oprM、MexCD-oprJ、MexEF-oprN、MexJk-OprM、MexGHI-OpmD、MexVW-OprM等。
外排系统能有效地清除除多粘菌素外所有的抗生素，从而导致多耐药。
目前研究表明，MexAB-OprM是惟一的确定存在于野生型PA中的外排蛋白，具有最广的底物特异性，包括β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类、新生霉素类、磺胺类及甲氧苄氨嘧啶，可导致野生型PA对上述药物耐药。
如果该泵表达增多，使得药物排出增多，菌体内药物难以达到有效浓度，细菌就会产生耐药。
②膜孔蛋白丢失或表达下降：
中国碳青霉烯耐药PA的主要耐药机制是外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降，导致药物难以进入细菌细胞内。
（3）靶位改变：
①拓扑异构酶突变：
氟喹诺酮类抗菌药物的作用靶是细菌DNA拓扑异构酶II和拓扑异构酶Ⅳ。
PA对喹诺酮类药物耐药主要是由于编码两类拓扑异构酶的基因突变，导致酶结构改变，使药物不能与酶－DNA复合物稳定结合而失去抗菌效力。
②16s核糖体RNA甲基酶是氨基糖苷类抗菌药物耐药的原因之一。
（4）生物被膜（biofilm）形成：
生物被膜是指细菌附着于物体表面后，繁殖并分泌一些多糖基质、纤维蛋白等复合物，将细菌黏连包裹其中而形成的膜样物。
细菌能够通过生物被膜的形式生存，是细菌耐药一个重要机制，即保护细菌逃避机体免疫和抗菌药物的杀伤作用。
利用群感效应（quorumsensing,QS）的细胞沟通机制在革兰阴性杆菌，特别是PA的生物被膜形成中发挥重要作用。
目前已经知道PA的QS效应机制主要通过2个信号系统（LasI-LasR，RhII-RhIR）构成的级联反应来实现调控。
大环内酯类抗生素自身没有对抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具有调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用。
红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最强。
16元环大环内酯类抗生素如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等对生物被膜无效。
近些年对于整合子的研究日趋增多，整合子检出率呈逐年上升趋势，由2006年的37.5%上升至2008年52.38%。
整合子是存在于细菌质粒、染色体或转座子上的一种基因捕获和表达的遗传单，可以通过接合、转化、转导和转座等方法在细菌间转移，成为细菌多重耐药迅速发展的重要原因，这种情况在革兰阴性菌尤其是PA中更为显著。
值得注意的是，2011年CHINET细菌耐药性检测结果显示PA对碳青霉烯类的耐药率已经高于青霉素类和头孢菌素类抗生素，其机制尚需要进一步探讨，但应引起临床的高度重视。
三、诊断
由于PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA肺部感染的最大困惑是诊断问题，即痰或者经气管吸引标本（TTA）分离到的PA应该如何区别是定植菌还是感染菌？
区别定植与感染对于抗生素的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今仍难以解决的难题。
（一）PA感染的危险因素
PA肺部感染多有危险因素，如长期入住ICU病房，机械通气，气管切开，留置中心静脉导管，长期使用三代头孢菌素或者碳青霉烯类抗生素，与已感染非发酵菌的病人处于同一病房，工作人员疏于环境和手部清洁等，这些危险因素如发生在免疫功能低下患者如中性粒细胞缺乏、糖皮质激素治疗和实体肿瘤化疗后则导致耐药机会更多[5]。
综合目前罹患PA的危险因素包括：
①皮肤粘膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置管；②免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤化疗、糖皮质激素治疗、AIDS；③菌群失调；④慢性结构性肺病，如肺囊性纤维化、支气管扩张、COPD；⑤长期住院，尤其是长期住ICU；⑥曾经长期使用三代头孢菌素或者含酶抑制剂青霉素。
（二）PA感染的临床表现
PA为机会致病菌，在患者体内或者医院环境中寄殖，感染常继发于免疫功能低下的患者，尤其是在原有肺部慢性疾病，如COPD、支气管扩张、囊性纤维化的患者，常伴慢性咳嗽、咳痰，有黄绿色脓痰，慢性、反复感染者可表现为进行性肺功能减退。
在HAP，尤其是VAP中PA为最常见的致病菌之一，这与气管插管或者切开建立人工气道后PA能够直接侵入下呼吸道，引起吸入性的感染有关。
PA菌血症多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或弥散性血管内凝血（DIC）等。
在严重全身感染时炎症标志物，如内毒素和降钙素原（PCT）可以出现升高。
（三）如何区别定植与感染
PA-HAP很少有血培养阳性，所以难以通过血培养确定病原学诊断，而单行痰革兰染色没有诊断价值。
从气管插管后气道内分泌物中能够在很长时间内持续培养出PA，但可以没有症状或者体征。
即使是脓痰或者气管内分泌物PA培养阳性亦不能诊断VAP。
文献报道，4%~15%的COPD患者痰中能够分离到PA[8]。
广谱抗生素的使用能增加ICU患者气道中PA的定植。
这是由于PA能增加粘液的分泌，破坏纤毛的活力，引起上皮结构受损，影响肺的清除能力。
但与血培养中分离的PA相比，气道寄植的PA虽
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