多巴胺在脑中分布演示教学.docx
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多巴胺在脑中分布演示教学
多巴胺在脑中分布
MCM90问题一A.药物在脑中的分布
研究脑功能失调的人员要测试新的药物的效果，例如治疗帕金森症往脑部注射多巴胺（dopamine）的效果。
为此，为了精确估计药物影响的脑部区域，他们必须顾及注射后药物在脑内分布区域的大小和形状。
研究数据包括50各圆柱体组织样本的每个样本的药物含量的测定值（见附表和附图），每个圆柱体样本的长为0.76毫米，直径为0.66毫米，这些互相平行的圆柱体样本的中心位于网格距为1毫米*0.76毫米*1毫米的格点上，所以圆柱体互相间的底面上接触，侧面互不接触（见附图所示）。
注射是在最高计数的那个圆柱体的中心附近进行的。
自然在圆柱体之间以及由圆柱体样本覆盖的区域外也有药物。
表1
后方垂直截面
1644421320414188
4807022144115158352
2091230272835313138681
789212602092111731727
213130337651715453
前方垂直截面
163324432243166
712405560981048232
213715531197424785330
44411431149603182301
29420611036258188
试估计受到药物影响的区域中药物的分布。
一个单元表示一个闪烁微粒的计数，或多巴胺的4.753*10-13克分子量，例如，附表指出位于后排当中的那个圆柱体的含药量是28353个单元。
本题是由华盛顿州东华盛顿大学数学系的YvesNievergelt提供的。
他还写了一篇评论文章YvesNievergelt,TheOutstandingBrainDrugPapers,TheUMAPJournal,v.11（1990）,no.3,227-229.
脑中多巴胺的分布
一、结果概述
为预测脑中多巴胺含量的分布我们构造了一个三维的非稳定态质量输运模型。
该模型是建立在分子扩散、一阶衰减及瞬时点源输入三条原理的基础上的。
我们给出了描述该模型的微分方程给出了解析解。
我们利用所给的受实验者在脑注射后脑中多巴胺分布的数据来标定模型中的参数。
我们采用二维曲线拟合和五维格点搜索的最优化程序。
最后我们用数值积分来求模型中空间区域上的浓度使之能给定数据进行直接比较。
本模型显示了预测和观察数据间良好的量级一致，但并不表明计算数值上的一致。
在本模型中附加上一个随机分量并不能改进模型的预测能力。
我们做了模型对参数值变化的敏感性的初步分析。
本模型对所有参数的扰动具有同样的响应，这表明本模型对参数的变化有相当程度的稳定性。
二、假设
多巴胺是在脑和神经系统中发现的具有拟交感神经作用的化合物儿茶酚胺（catecholamines）中的一种，它的作用就像神经传递质。
在整个脑中多巴胺的含量是变化的，它或者被合成或者被代谢掉。
例如，在鼠脑的某些区域，天然的多巴胺只占千万分之六到千万分之七十四或相当于大脑组织的10到119计数单位/立方毫米。
基于这一事实，我们假定本样本中的基准数（backgroundlevel）是可以忽略的。
按文献记述，多巴胺的示踪实验通常是对实验动物进行的。
取很小的脑组织样本（就像本题给的数据那样）的方法都取自脑的深部组织。
典型试验对象的脑的体积从0.2立方厘米到25立方厘米。
对于近似球形的脑，20毫米代表了实验动物的很好的平均大脑直径。
基于这两方面的考虑，从数据可作出假设：
样本区域的大小比之于脑的其余部分是可以忽略的，样本不是从脑的边界处取的。
数学模型的研制还需要一些关于脑的生理生化特征及数据的附加假设。
在研制模型的过程中，我们要证实这些假设中的合理性。
例如，我们假定：
可以粗略的认为大脑是均质的，扩散和衰减决定了脑中多巴胺的输运。
我们还忽略了对流过程。
此外，还假定了一次性注射，注射位置在y方向后排垂直柱体的中点。
取样所需的确切时间不知道。
由于注射到取样之间有足够的时间，因而取样所需时间相比之下可以忽略。
决定多巴胺在大脑中的行为的物质可能极为复杂。
通过假定分子扩散及组成元素衰减是脑中多巴胺输运的主要手段可得到合理的预测能力。
所以我们假定该过程由一个二阶偏微分方程决定，这种形式的方程可应用于包括质量输运、流体动力学、热交换等多种问题。
三、模型的形成
建立预测脑中多巴胺含量的数学模型要考虑在三维空间及时间过程中的质量输运，只考虑一阶衰减的非稳定态的质量的扩散输运方程是
=
（Ex
）+
（Ey
）+
（Ez
）-kC
（1）
其中C是多巴胺浓度（计数/立方毫米）,x,y,z是三维空间坐标（毫米），t是时间，Ex,Ey,Ez是x,y,z方向相应的扩散系数（平方毫米/单位时间），k是衰减系数（l/单位时间）。
Ex,Ey,Ez和k实际上都是时间和空间的函数。
不幸地，它们的值事先是不知道的。
此外，这类一般的变系数方程的求解要用数值解法，常常是很费钱的。
假定Ex,Ey,Ez和k对时，空的均匀性，因而可以取作常数，
（1）可重写为
=Ex
+Ey
+Ez
-kC
对于在t=0时刻在（xs,ys,zs）处的瞬时点源的情形（编译者注：
即考虑
（1）的右端有非齐次项δ—函数δ（x—xs）δ（y-ys）δ（z-zs）非齐次方程，上述方程有下面的解析解
C（x,y,z,t）=
（2）
（编者按：
即基本解），其中M是瞬时点源的质量（计数），而xs,ys,zs是点源的坐标（毫米）。
这个解没有考虑多巴胺在边界界面处的相互作用。
但是，由于假定样本是从脑内很好地取出的，所以不需要考虑边界条件。
我们假定注射所需时间及取样所需时间都可以忽略不计（即都是瞬时完成的），所以认为数据是在某时刻取的。
我们取变量的单位使得1个单位时间正好等于注射到取样之间的时间间隔。
四、数值求积方安
因为数据是用圆柱取样上的计数单位表示的，又因为模型预测了多巴胺的浓度值，有必要取应变量C在每个圆柱体上的积分值使之能和给定数据进行直接比较。
不幸地是
（2）对空间变量的积分没有解析表达式，因而必须进行数值积分。
我们采用三维矩形积分公式。
第i个柱体上的多巴胺克分子质量mI算作
mI=
其中Cij是第i个圆柱体的第j个“微元”上多巴胺浓度的计算值。
令样本柱体的直径为D，我们采用一致的空间步长
D/6，这是一个能在计算精度和计算时间（经济方面）保持平衡的值。
五、参数估计
粗一看模型有八个参数
我们令ys=L/2就确定了瞬间点源的y坐标，即我们假定注射是在与样本的后排垂直截面的二分面上进行的。
这样C的值关于该平面是对称的。
和别的参数不一样，xs和zs的值不是用模型和数据相比较而得到的。
我们用统计软件包基于样本网络内的数据点作一个二元二次回归方程得到的，回归方程是
C（x,z）=ax2+bz2+cxz+dx+ez+f
其中C表示在x，z处的多巴胺浓度的回归值，而a，b，c，d，e和f都是常数值。
我们求使C达到最大值的x，z坐标为xs和zs，即解
当然，对所提供的前部和后部圆柱上的数据都可解出一组（xs,zs）。
但由表2可见他们是很相近的（编译者注：
表1为本优秀论文中所用到的符号及其意义的列表，我们把它略去了），所以我们取它们的平均值。
表2xε和zε的估计值
xε
zε
后部垂直截面
前部垂直截面
平均值
3.271
3.265
3.628
2.686
2.766
2.726
我们采用格点优化搜索法确定其余的参数，我们简单的取数据和本模型的预测值得均方残值差的和取极小作为收敛判据，因此要极小化的目标函数是
其中mI是第I个圆柱体上多巴胺克分子质量的观察值，而
是模型的预测值。
当然，实际上确切的注射量应该是已知的，而不应该是未知的参数，把M作为模型中的参数，由于它和衰减系数k的强烈正相关而变得更复杂了。
所以我们利用最优化程序求得M的量值应有的范围，从而把M当作一个常数来处理。
网络搜索始终如一的指出其范围应在1*106到1.5*106多巴胺计数。
所以假定注射多巴胺得M值为10μg（约为1.4*106计数单位）。
最后，网络搜索指出Ex和Ez的值是高度相关的，看来这一事实证实了我们假定Ex和E相同是有道理的。
由这个假定结合前面的论证就把模型的决定简化为一个三参数的最优化问题。
模型中的最优化参数见表3。
表3最优参数值
Ex,Ez
Ey
K
Z
0.375
0.275
0.140
1.157╳108
六、结果
表4表示柱体中多巴胺含量的观察值，而表5表示充分标定过后的模型的预测值，图4表示相应的绝对值。
表4多巴胺观察值（计数）
后部垂直截面
前部垂直截面
1644421320414188
4807022144115158352
2091230272835313138681
789212602092111731727
213130337651715453
163324432243166
712405560981048232
213715531197424785330
44411431149603182301
29420611036258188
表5多巴胺预测值（计数）
后部垂直截面
前部垂直截面
153753108740642
15187454108084042419
44242179631534117641213
331216320235938800907
688339448861821187
9546667225126
939460966822499259
273513476194977273750
204810090145875441561
426209830211126116
图1后部和前部垂直截面上的绝对残差
虽然给定的数据只代表了某个时刻（可选作t=1）的状态，本模型能预测任何时间任何空间位置多巴胺得含量。
图2给出了t=1和t=4时刻后排垂直截面上的浓度。
正如我们以前指出过的，脑中多巴胺得基准数大概是10计数/立方毫米，虽然本模型中的假定基数为零，我们对浓度大于等于该基准数的所有的点定义点源的影响球面。
图3表
图2t=1和t=4时后部垂直截面上多巴受的浓度
示代表这个影响球面的常数浓度三维等值面。
结合图2，图3表明当浓度等值面扩张时，在点源附近的浓度高峰变平。
图3t=1和t=4时的影响区域（应向球面）
值得指出，尽管一开始基准浓度等值面向外扩张，但它在收缩到注射点位置之前达到一个最大的曲面。
而且，这个极大曲面和脑的边界永不相交。
这个结果和我们假定多巴胺在脑中输运时不用考虑边值条件的影响是一致的。
七、统计分析
为了评估数学建模的好坏，我们在这里作了关于观测数据以及预测值得残差得统计分析。
我们还考察了残差的分布，并且研究了与残差相关的相关和统计依赖性，并且对模型作了随机分析。
对于能准确预测给定数据值得模型的理想情形其残差关于零应是正态分布的。
我们考察两种残差形式来看看他们是否符合正态分布，它们是观测数据和预测结果的简单的算术残差以及对数残差，不幸地是，即使显著性水平低于0.01。
算术残差也不是正态分布的。
另一方面，在0.01显著性水平上观察值和预测值得对数的残差表现为正态分布。
这表明，关于观测数据来说，对数残差模型提供了比算术残差模型更好的量级一致。
在考虑了残差和观测数据的相关系数后就会进一步理解这个结论。
算术残差显示了关于观测数据的相当强的正相关（ρ=0.586），这表明大的残差值相应于多巴胺的浓度。
按正规性检验的结果，这种相关表明在预测高浓度时模型的表现也不会好。
然而，就估计量级一致性而言，观察值和预测值得对数的残差显示了关于浓度的很低的正相关（ρ=0.212），从而支持了这种模型对一切多巴胺浓度都能保持好的量级一致这一结论。
因为脑中多巴胺的生化合成和新陈代谢会展现随机行为是可能的。
我们对本模型作了随机分析。
我们在决定性模型中引入了一个随机分量，从而模拟了自然的可变性。
正如早已说过的，定义为
RI=ln（
）-ln（
）
的观测值和预测值的对数残差展示了某种正态性。
我们拟合残差的形为
～N（μ,σ2）
的正态分布，其中
是一个正态分布的随机变量，而μ和σ是给定分布的平均和标准差。
我们利用一个随机数发生器来模拟这个分布。
在〔3〕中（编译者注：
原文中没有带序号〔3〕的式子，可能是指四、数值求积方案一节中mI的表达式）再引进正交分布的残差值R/，就产生受到随机影响的预测值
=
+expRI/
这样，基于在决定性模型中加入随机生成的残差项我们就能计算应变量的受到随机影响的值。
在把这种随机分量融合进模型后，对大多数观测值来说，本模型显示了相当接近的一致但也有几个极端的例外；由此看来随机输入带来了很大的不稳定性。
此外，模型的表现中总的统计特征（平均、标准差等）显示减小。
因此可以得出结论，在模型中引进随机分量并不能改善其预测能力。
八、敏感度分析
我们通过评估残差平方和关于参数的扰动的变化做了一个初步的敏感度分析，就本模型对个别参数值的变化提供敏感度的粗略想法，同时也提供了关于各参数的相对敏感度的一种看法，每个参数独立地变化10%。
结果见表6。
表6残差平方和的变化（%）
Ex和Ez
5.27
Ey
5.27
k
5.67
本模型对所有的参数值显示了类似的敏感度。
而且，对每一情形残差平方和变化的百分比都大约是参数变化的百分比的一半。
九、结论与建议
调整好的数学模型给出了与给定数据的很好的量级一致。
这个模型容易使用、快速、有效，并且还很稳定。
本模型预测大脑中任何时刻任何空间位置多巴胺含量的能力使本模型特别有用。
当然这些优点也为本模型的以下缺陷抵销。
1、统计分析表明本模型没能给出，特别是，与数据的算术的量级的一致。
2、解析解的得到是基于以下的假设：
脑是作为均匀介质（虽不是各向同性）来处理的，多巴胺的新陈代谢率关于时、空是常数，在大脑边界处不存在非正常的运输条件。
不作这些假设就要用更多的数值技巧来解方程。
3、关于参数均匀性的假设排除了多巴胺的行为对诸如温度、pH或存在增效核素等生理和生化因素的任何可能的依赖。
4、虽然在这里平流分量很容易加进到本模型，但这个模型还是假定了没有平流输运。
然而解析解的利用也要求这样的系数为常数（编译者注：
即方程
（1）中可出现水平方向的偏导数的项，
b1
但b1,b2均为常数），假定了这一点，又假定给定的数据集是某个时刻的数据，那么平流项对本模型不会增加什么实际效用。
5、认为多巴胺的基准数为零不一定妥当。
增加数据的收集（考虑不同时刻和位置的数据），关于实验的特定条件的更好的信息，对各种实验室动种的可能的模型评估，更多的考虑脑中多巴胺行为的神经化学和生理学方面都会改进模型的能力。
参考文献
[1]bennett.C.O.,andJ.E.Myers.1982.Momentum,HeatandMassTransfer.NewYork:
MeGraw-Hill.
[2]Bird,R.B.,W.E.Stewart,andE.N.Lightfoot.1960.TransportPhenomena.NewYork:
Wiley.
[3]Blinkov,S.M.,I.I.Glezer.1968.TheHumaninfiguresandTables.NewYork:
BasicBooks.
[4]Bradley,P.B.,ed.1975.MethodsinBrainResearch.NewYork:
Wiley.
[5]Carslaw.H.S.,andJ.C.Jaeger.1959.ConductionofHeatinSolids.London:
OxfordUniversityPress.
[6]Harlem.E.F.1973.TransportProcessesinWaterQualityCentrol.Camgridge,MA:
MITPress.
[7]Hines,W.W.,andD.C.Montgomery.1980.ProbabilityandStatisticsinEngineeringandManagementScience.NewYork:
Wiley.
[8]Lehninger,A.L.1982.PrinciplesofBiochemistry.NewYork:
Worth.
[9]Metzler.D.E.1977.Biochemisty.NewYork:
AcademicPress
[10]Nolte.J.1981.TheHumanBrain.St.Louis,MO:
C.V.Mosby.
[11]Walker.R.J.1986.Biosynthesis,storageandreleaseofdopamine.InTheNeurobiologyofDopamineSystems.Manchester.UK:
ManchesterUniversityPress.
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