12大类靶点16000字深度解析细数抗肿瘤药物研发热点.docx
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12大类靶点16000字深度解析细数抗肿瘤药物研发热点
12大类靶点16000字深度解析细数抗肿瘤药物研发热点
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，抗肿瘤药物的研发任重而道远。
近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。
不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果，包括靶向酪氨酸激酶，血管新生，肿瘤细胞周期相关因子，组蛋白去乙酰酶抑制剂，微环境，肿瘤干细胞，肿瘤代谢异常等。
一、靶向蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。
蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。
蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。
酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。
此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。
基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。
目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。
靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。
1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。
首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl的Gleevec（Norvatis公司），已先后被FDA批准用于慢性髓样白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML）和胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromatumors，GIST）的治疗。
从1998年至今，已经有包括bevacizumab（Avastin）、cetuximab（Erbitux）、geftinib（Irresa）、erlotinib（Tarceva）在内的8个单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。
最近，分子靶向抗肿瘤药物治疗又提出另一个挑战性概念：
多靶标酪氨酸激酶抑制（mul-tipletargetedtyrosinekinaseinhibition）的策略。
基于肿瘤发生发展的复杂性，绝大部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。
多靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中上下游的多个分子而达到协同治疗、克服耐药的双重功能。
这一概念已经获得了令人信服的临床证据，两个多靶点小分子化合物sunitinib和sorafenib最近已分别被FDA批准单药用于肾癌。
其中sunitinib同时靶向VEGF-2和PDGFR、KIT和FLT3等多种酪氨酸激酶。
而sorafenib一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和PDGF而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
另一个能同时抑制EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激抑制剂Zactima（vandetanib）已获欧洲罕见病药品委员会（COMP）的批准推荐，用于髓甲状腺癌。
Gleevec在临床应用中遇到的最大问题是易产生耐药性，而第二代靶向Abl和Src激酶的双重抑制剂对大部分Gleevec耐药的肿瘤都有效。
可以预见，多靶点联合阻断信号传导将成为未来酪氨酸激酶抑制剂研发的新的发展方向。
二、抑制肿瘤新生血管生成靶向VEGFR、FGFR、EGFR等具有促进肿瘤新生血管生成作用的受体酪氨酸激酶抑制剂代表了抗肿瘤靶向药物研究中另外一个重要方向——抑制肿瘤新生血管生成。
自Folkman在20世纪70年代提出肿瘤新生血管生成的概念以来，靶向肿瘤新生血管生成的抑制剂研究已经取得了长足的进展，以Avastin为代表的肿瘤血管新生抑制剂得到了广泛认可，目前已有包括我国在内的28个国家批准将该类抑制剂用于肿瘤临床治疗。
这些抑制剂的研发，都是基于对肿瘤新生血管的生成过程的认识：
①肿瘤组织在很长一段时间处于休眠期，依靠组织渗透维持其生长。
肿瘤长到1.0～2.0mm3时，简单的渗透作用已经不能满足生长所需要的氧气和营养物质以及代谢物的清除，瘤组织内部缺氧，缺氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor，HIF）表达增强；②各类促血管生长因子如VEGF等表达上调，刺激内皮细胞活化，分泌血管生成所需的其它因子如基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）等，降解基底膜和细胞外基质，内皮细胞呈游离态；③游离的内皮细胞向刺激因子迁移，开始形成血管雏形；④内皮细胞在刺激因子作用下增殖；⑤内皮细胞重新排列组合呈条索状，并刺激成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管。
针对上述过程的各个环节的抑制剂，都能不同程度的阻碍肿瘤血管的新生，减慢实体瘤组织生长速度。
除了上文提到的靶向VEGF的单抗Avastin和小分子化合物sunitinib、sarafenib两代酪氨酸激酶抑制剂外，内源性的新生血管抑制剂endostatin、interferon-β、2-metho-xyestradiol、tetrahydroco-rtisol等已经分别在临床Ⅱ/Ⅲ期实验，其中endostatin已经在我国上市。
另外还有MMP抑制剂Marimastat（BB-2516）、AG3340、Neovastat以及抑制内皮细胞整合素αvβ3的单抗Vitaxin和小分子抑制剂EMD121947等正在进行各期临床试验。
三、靶向细胞内的信号转导分子生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激通过多条信号通路向细胞内传导，构成了细胞内纷繁复杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。
其中，由磷酯酰肌醇3-激酶（PI3K）和其下游的蛋白激酶B（PKB/Akt）、雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）组成的PI3K-AKT-mTOR通路；丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）三级级联激酶组成的Ras-MAPK通路；以及下游信号转导与转录激活因子STAT家族与肿瘤发生、发展密切相关，已经成为抗肿瘤研究的重要靶点。
PI3K是由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等。
Akt是PI3K最主要的下游分子，前者可以激活包括mTOR在内的多个底物。
mTOR分子被激活后，能通过磷酸化下游核糖蛋白S6激酶（p70S6K）和4E－结合蛋白（4E-BP）刺激细胞增殖、转化并抑制凋亡。
研究发现，PI3K-AKT-mTOR在广泛的人类肿瘤谱中失调，该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化，促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移。
因此，PI3K-AKT-mTOR信号通路已经成为一个很有希望的抗肿瘤治疗靶点。
一些小分子抑制剂，如靶向PI3K的催化亚基p110的wortmannin、LY294002、IC484068和天然来源的PI3K抑制剂鱼藤素（Deguelin）；抑制Akt激活所必需的丝/苏氨酸激酶PDK的straurosporine、UCN-01和Akt的抑制剂perifosine；以及特异靶向mTOR的抑制剂雷帕霉素及其类似物RAD001、CI779和AP23573等已经分别进入各期临床研究。
理论上来讲靶向PI3K-AKT-mTOR信号通路的上下游三个分子都可以有效的抑制该通路，其中靶向上游分子PI3K或Akt最有优势，一方面可以避免因抑制mTOR引起Akt的反馈性激活，另一方面可以同时阻断Akt下游的多条通路，避免不同信号通路之间的代偿作用。
但是这一理论上的优势并没有在临床试验中得到证实，同时多条通路被阻断后伴随的毒性问题反而阻碍了其临床应用。
而特异靶向下游mTOR分子的雷帕霉素及其衍生物在临床试验中却体现出较好的治疗效果，并显示出良好的开发前景。
Ras-MAPK通路由一组级联活化的丝/苏氨酸蛋白激酶组成，广泛存在于各种细胞中，与PI3K/Akt通路共同肩负着将膜受体信号向细胞内转导的任务，对细胞周期的运行和基因表达有重要调控作用。
在多种肿瘤中都发现了该通路蛋白突变引起的持续激活，在肿瘤的发生过程中起到了重要作用。
其中，Ras癌基因蛋白作为MAPK通路分子开关，可被包括EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和MET等在内的多个细胞膜上的酪氨酸激酶受体激活，引发下游的级联信号通路。
在各种肿瘤中Ras的总的突变率大约为30％，是人类肿瘤中突变率最高的基因。
Raf是Ras下游最重要的蛋白，通过从胞浆中转移到细胞膜上而被激活。
Raf即MAPKK激酶（MAPKKK），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，是MAPK级联反应的第一个分子，它的磷酸化启动了MAPK的三级级联激活。
Ras、Raf的相继激活能活化下游的MEK、ERK等激酶，促进细胞的增殖同时还能通过磷酸化Bax、Bak抑制细胞凋亡。
该通路在肿瘤发生、发展中的重要作用为抗肿瘤研究提供了多个潜在的靶点。
目前，针对上下游不同分子已经涌现出多个反义核苷酸和小分子化合物，其中最引人瞩目的有影响Ras羧基末端功能的法尼酰基转移酶抑制剂lonafarnib、tipifarnib（Zarnestra），以及上文提到sorafenib。
该化合物最初被认为是Raf的抑制剂，后来发现对多个靶点包括VEGFR-2、Flt-2和c-Kit等都有作用。
还有靶向下游蛋白MEK的PD0325901和ARRY-142886也已进入临床研究用于黑色素瘤病人。
STAT家族蛋白是一组可以被不同的生长因子受体激活的蛋白，将上游的信号传递到细胞核，通过诱导靶基因转录表达引起不同的生物效应，并保持信号在细胞内传递的内在特异性。
在多种肿瘤细胞以及原位癌中都检测到了STAT家族成员的组成型激活。
在STAT家族的7个成员中，目前发现STAT1、STAT3和STAT5与肿瘤的关系最为密切。
STAT1对肿瘤细胞的增殖、新生血管生成起着负调控的作用，STAT1缺陷的小鼠易发生肿瘤。
与之相反，STAT3和STAT5的持续激活能上调凋亡抑制因子如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1及细胞周期调控蛋白cyclinsD1/D2等基因的表达，刺激细胞增殖、抑制凋亡，被认为是该家族中最有希望的抗肿瘤作用靶点。
在白血病、乳腺癌、头颈部磷癌等多种肿瘤中都发现了STAT3的组成型激活，并发现STAT3的小分子抑制剂或反义寡核苷酸可以逆转恶性肿瘤的表现型，增加耐药的肿瘤对化学药物的敏感性。
目前靶向STAT家族的反义核苷酸和小分子抑制剂的抗肿瘤药物研发已经引起了广泛关注。
四、靶向细胞周期蛋白细胞生长分裂必须依次经过准备阶段的间期（interphase）和有丝分裂期（mitosis）。
间期（包括G1、S、G2期）的各项生命活动保证了M期分裂时所需的细胞内各成分的复制，每次有丝分裂的结束到下一次有丝分裂的结束构成一个完整的细胞周期。
细胞周期的运行与否，受控于精密的细胞周期调控机制。
该调控系统的核心是一组细胞周期依赖性蛋白激酶（Cyclin-dependent-kinase，CDKs），它们各自在细胞周期内特定时间被激活，通过磷酸化对应的底物，驱使细胞周期的完成。
CDKs的时相性激活依赖于时相表达的周期素（cyclin）以及周期素依赖性激酶抑制剂（cyclin-dependentkinaseinhibitors，CKI）控制。
另外，除了这种正常生理条件下的周期进程调控，在长期的进化过程中，细胞建立了一套保证细胞周期中遗传信息的完整性和准确性的检查机制，即细胞周期检查点（checkpoint）。
当细胞周期进程中出现异常事件，如DNA损伤或DNA复制受阻时，这类调节机制就被激活，及时中断细胞周期的运行。
待DNA修复或排除了故障后，细胞周期才能恢复运转。
在细胞的癌变过程中，通常都伴随着cyclin的过度表达和CKIs的缺失，CDK的活性失去控制，细胞周期处于失控状态；肿瘤细胞的另外一个特点是细胞周期检查点缺陷，造成对细胞损伤应答的缺失。
然而，这种周期检查点关卡的缺失，使得细胞对外界的损伤更加敏感又能被应用于肿瘤的治疗，增加放化疗的敏感性。
基于肿瘤细胞的上述特点，恢复肿瘤细胞的周期调控和取消检查点等都成为潜在的抗肿瘤作用靶点。
具体策略包括对CDK的直接催化抑制，阻碍CDK的激活，干扰周期素与CDK的相互作用，影响周期素水解失活和抑制细胞周期检测点等。
目前，已经有多个细胞周期的调节剂进入了临床研究，其中植物来源的黄酮类物质flavo-piridol能明显抑制CDK1、CDK2和CDK4，阻碍细胞通过G1/S和G2/M期检测点，能抑制多种肿瘤细胞的生长，已经处于临床Ⅱ期研究。
另外，星型苞菌素（Stauros-porine）的类似物UCN-01除了抑制PKC外，还可直接抑制CDK1和CDK2的活性和细胞周期检测点激酶chk1的活化，目前正在美国和日本进行临床Ⅱ期实验。
还有Paullones类似物、嘌呤霉素类似物（Pruines）等都对不同的CDK分子显示出抑制作用。
五、组蛋白去乙酰酶抑制剂肿瘤的发生和诸多基因特别是癌基因的异常表达密切相关，而染色体结构是调控基因表达的重要因素。
通常情况下，凝缩的染色体会抑制基因的转录，而有转录活性的基因一般位于松散的染色体区域。
染色体的基本单位核小体是由组蛋白（Histone）和DNA组成的，其中组蛋白的转录后修饰，包括乙酰化、磷酸化和甲基化能够改变核小体的高级结构，进而影响着染色体的高级结构和基因的转录调控。
细胞内一对功能相互拮抗的蛋白酶，组蛋白乙酰基转移酶（Histoneacetyl-transferases，HATs）和组蛋白去乙酰酶（Histonedeace-tylases，HDACs）共同决定着组蛋白的乙酰化和去乙酰化。
HAT可乙酰化组蛋白末端碱性氨基酸的氨基，使核小体舒展，激活基因转录。
而HDAC与之功能相反，抑制基因转录。
近些年的研究发现HDAC作为调控基因转录的关键蛋白酶，其功能异常与肿瘤的发生和发展有直接关系。
当HDAC过度表达并被转录因子募集时，会抑制某些基因的正常表达。
这种因HDAC活性过高引起的异常转录抑制在肿瘤中非常普遍，因此HDAC成为抗肿瘤药物最具潜力的靶点之一。
抑制HDAC的活性能引起组蛋白高度乙酰化，重新激活某些抑癌基因的转录并引起多项下游效应，包括促进肿瘤细胞分化、使肿瘤细胞阻滞于G1或G2期以及诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现其抗肿瘤作用。
另外，研究发现HDACi还能激活主要组织相容性复合物、细胞间粘附分子ICAM-1、干扰素Ⅰ/Ⅱ等分子的转录，促进免疫细胞的识别和激活。
HDACi还能抑制缺氧诱导的VEGF表达，抑制新生血管生成。
来自真菌的TrichostatinA（TSA）是发现的首个能高效抑制HDAC的羟胺类天然产物，但存在着天然含量低、体内代谢不稳定的缺点。
目前已经有10多个不同结构类型的HDACi进入了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，用于白血病和实体瘤的治疗。
这些药物大多能在有效剂量显示出较好的耐受性，并显示出抗p－糖蛋白介导的多药耐药作用。
六、靶向泛素－蛋白酶体通路蛋白降解调控是细胞信号转导的一个重要方面，与基因转录水平的调控相比，这种转录后调控还能保证细胞在遇到外界刺激时更加快速的做出反应。
UPS是真核细胞内依赖ATP的非溶酶体蛋白质降解途径，负责调控细胞内多种蛋白的水解过程，其中包括许多调节细胞生长、信号转导、基因转录和凋亡的重要分子。
泛素介导的蛋白降解是一个复杂的多级反应，其过程主要是利用泛素活化酶E1、泛素结合酶E2与泛素－蛋白连接酶E3，将泛素连接至目标蛋白作为标识，并送至20S蛋白酶体进行降解，最后由泛素分解酶将泛素分解并回收再利用。
由于UPS通路与肿瘤的发生、生长和转移都密切相关，该级联反应中各个环节都成为抗肿瘤药物作用的潜在靶点。
例如，通过阻断泛素分子C末端的腺苷酸化或与ATP分子竞争结合的策略来阻碍泛素的激活；根据E1与E2相互作用的结合域特异地设计能够干扰其相互作用的小分子化合物阻碍泛素分子在E1和E2之间的传递等。
其中特别值得一提的是靶向E3连接酶和其下游的蛋白酶体。
E1、E2和E3构成了金字塔形的级联放大系统，最下游的E3通过识别不同底物决定着整个泛素化过程的特异性。
抑制泛素连接酶E3的功能可以通过抑制其与上游E2或下游蛋白底物的作用两条途径来实现。
目前还没有发现针对E3和E2相互作用的抑制剂，但是对后者的研究已经取得了一些进展，其中最典型的例子就是MDM2对p53蛋白降解的调控。
MDM2分子具有E3连接酶活性，通过泛素化调控p53的降解。
Nutlins是首个发现的阻碍p53和MDM2相互作用的小分子抑制剂，其空间构象和p53分子中与MDM2作用的氨基酸残基非常相似，可以与p53分子竞争MDM2的结合位点。
Nutlins在体内外都体现出抗肿瘤活性，对正常组织没有明显毒性。
另外一个小分子抑制剂RITA早在1990年就发现其抗肿瘤活性，但在最近才发现其作用机理是与p53的N端结合，阻碍了MDM2对p53的识别，并稳定p53分子N端α-螺旋结构域。
E3连接酶下游的多个环节，包括蛋白酶体、参与泛素游离再循环的金属异肽酶（metal-loisopeptidase）以及对多聚泛素链的识别等都可能影响UPS通路。
其中，首个上市的以UPS为靶点的小分子抑制剂bortezomib（Velcade，PS-341）就是直接抑制于蛋白酶体活性。
该化合物已先后于2003年5月和2004年4月被美国FDA和欧盟药品审评管理局（EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts，EMEA）批准用于复发性和难治性多发性骨髓瘤的治疗。
最近FDA又批准其作为一线药物用于已接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤患者。
进一步在血液系统肿瘤、实体瘤以及非霍奇金淋巴瘤中的应用正在研究中。
七、靶向DNA损伤修复系统除了上述直接影响肿瘤细胞增殖调控的信号通路外，特异靶向DNA损伤修复通路中的一些关键分子也成为抗肿瘤药物研发的一个重要方向。
很多传统的抗肿瘤药物包括烷化剂、DNA嵌入剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物等都是通过直接或间接造成不同形式的DNA损伤来实现其抗肿瘤作用。
在外界损伤的刺激下，细胞能启动6条修复通路来分别应对不同类型的损伤：
①直接修复（directrepair，DR）通路修复O6－烷基鸟嘌啉引起的损伤；②碱基切除修复（baseexcisionrepair，BER）针对因氧化还原或烷基化引起的碱基损伤；③核苷酸切除修复（nucleotideexcisionrepair，NER）修复因辐射、化学药物或蛋白－DNA交联引起的核苷酸水平的损伤；④碱基错配修复（mismatchrepair，MMR）纠正碱基错配；⑤同源重组修复（homologousrepair，HR）；⑥非同源的末端连接（non-homologousend-joining，NHEJ）通路，其中后两条通路专门修复DNA双链断裂（DNAdoublestrandbreaks，DSBs）。
这些通路的激活往往削弱了化疗药的抗肿瘤效果，成为产生耐药的一个重要因素。
八、靶向肿瘤基质细胞（微环境）药物成纤维细胞。
成纤维细胞是最主要的基质细胞，癌相关成纤维细胞（CAFs）也被称为活化的成纤维细胞或肌性成纤维细胞，其所分泌的基质衍生因子-1（SDF-1，又称CXCL12）可直接刺激CXCR4肿瘤细胞生长，还可募集CXCR4内皮前体细胞（EPCs）参与肿瘤的血管生成。
活化的纤维细胞通过SDF-1/CXCR4趋化轴吸引CXCR4肿瘤细胞做定向迁移。
肿瘤原发灶所分泌的生长因子刺激“预转移灶”内成纤维细胞、血小板衍生的生长因子受体阳性（PDGFR）细胞和纤维连接蛋白增多，为肿瘤细胞增殖提供环境。
在微转移灶的缺氧环境中，活化的成纤维细胞可产生血管内皮生长因子A（VEGF-A）以促成血管生成，募集来的造血祖细胞（HPCs）也促进血管的生成。
肿瘤细胞与局部或远处成纤维细胞之间通过旁分泌或内分泌而发生交互作用，肿瘤细胞通过这种机制调节肿瘤微环境并使远处组织发生显著改变。
癌细胞分泌的白细胞介素-1（IL-1）、成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）和PDGF诱导成纤维细胞分泌肝细胞生长因子（HGF），HGF与癌细胞上的c-Met分子结合后能增强癌细胞的侵袭和迁移能力。
另外，转化生长因子-β（TGF-β）、表皮生长因子（EGF）、胰岛素生长因子（IGF）和Wnt1等，是实现瘤细胞和基质细胞之间“对话”（cross-talk）的旁分泌信使。
浸润的炎症/免疫细胞。
肿瘤浸润的炎症细胞是一把双刃剑，除有一定的抗肿瘤作用外，更多情况下是在促进肿瘤的发生和发展。
在众多浸润的炎症细胞中，以肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的研究最为深入广泛。
TAMs可通过分泌FGF、HGF、EGF、PDGF和TGF-β等多种生长因子促进肿瘤生长。
单核细胞是TAMs的前体细胞，肿瘤产生的CCL2/MCP-1吸引单核细胞到肿瘤部位并分化为TAMs。
肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮细胞和TAMs都能通过产生CCL2、CCL5、CXCL8/IL-8和SDF-1进一步募集单核细胞。
另外，CSF-1、VEGF-A和胎盘生长因子（PIGF）等也能引发单核细胞向肿瘤组织浸润。
缺氧介导的缺氧诱导因子-1（HIF-1）和VEGF也能吸引TAMs向肿瘤缺氧区集聚。
纤溶酶原片段K1-3能阻断TAMs的迁移和肿瘤对其募集作用。
TAMs不仅直接或间接地释放血管生成因子来促进血管芽生，而且能够产生一些酶来参与血管的重建。
TAMs是VEGF-A的重要来源之一，还可通过分泌MMP来释放细胞外基质（ECM）中被结合的VEGF-A。
TAMs受缺氧和CSF-1等因素调节，缺氧使HIF-1和HIF-2调节的启动子发生转录性活化，上调VEGF-A、MMPs、白介素和趋化因子。
TAMs在破坏基底膜、引发癌细胞的迁移方面也发挥着重要作用。
TAMs所分泌的MMP2、MMP9、TGF-β、uPA、tPA和组织蛋白酶等降解胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白等ECM成分，进而促进肿瘤的侵袭和转移。
未分化的骨髓细胞。
在肿瘤生长的早期，VEGF-A和其他细胞因子能把骨髓中的内皮祖细胞（EPCs）动员到外周血，使之成为循环的内皮前体细胞（CEPs）并最终整合到新生血管的管壁上。
肿瘤所分泌的生长因子和趋化因子会引起骨髓细胞增殖和向肿瘤内聚集。
肿瘤细胞分泌的VEGF-A和PIGF等能把VEGFR-1的HPCs和VEGFR-2的EPCs募集到肿瘤的新生血管部位，促进肿瘤的生长和血管生成。
来自骨髓的造血祖细胞和未成熟的髓系细胞在SDF-1/CXCR4和CXCL5/CXCR2生物轴作用下被募集到肿瘤侵袭前沿，通过分泌金属蛋白酶来增强肿瘤的外侵和转移，并能促进肿瘤血管和淋巴管生成。
CD11bGr-1髓系抑制细胞（MDSCs）
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