幼年特发性关节炎.docx

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幼年特发性关节炎

幼年特发性关节炎

幼年特发性关节炎的诊疗常规

（一）幼年特发性关节炎的定义

国际风湿病学会联盟儿科常委专家组:

（classifiction taskforce of pediatric standing committee of international league of associations fo Rheumatology, ILAR）经过多次讨论（1994年智利圣地亚哥会议，1997年南非德本 会议，2001年8月加拿大埃得蒙顿会议）将儿童时期不明原因并持续6周以上的关节肿胀、疼痛、活动障碍统一定名为幼年特发性关节炎（Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA）

（二）幼年特发性关节炎起病的年龄。

      一般JIA发病有二个高峰：

1～2岁和9～15岁,但各亚型的起病年龄不一。

      全身型JIA：

新生儿至青春期的任何时期,

      少关节炎型：

5岁开始;

      RF＋多关节炎型：

9岁多见;

      血清阴性脊柱关节病好发年龄：

学龄期;

      银屑病和附着点相关关节炎：

发病年龄更大

      （三）幼年特发性关节炎的病因

      到目前为止还有明确定位，目前认为是多因素共同作用的结果，它较长常见的病因目前认为和感染，免疫，混乱，和内分泌环境的参与，更重要的和遗传有一定关系。

但是究竟哪个比较大重要，目前没有明确的定论，倾向于遗传的因素和环境当中不良因素的刺激导致机体免疫功能混乱。

      1.感染因素：

支原体感染，衣原体感染，凯撒病毒，和线病毒的感染；沙门氏菌属、痢疾杆菌、空肠弯曲菌、人类细小病毒19等参与、加重多关节型JIA的病情，发展成为难治性JIA，在临床中，支原体感染，可以诱发和加重幼年特发症的病情，但为非直接发病原因。

      2.遗传因素：

未完全明确，目前的研究分两类，一类是只和MSJ多钛型相关的特发性关节炎，另一类一个是非MSJ细菌多钛类和MSJ细菌多钛型相关的幼年特发性的研究。

      目前认为有：

HLDRF它主要一定关系，HLA- DP*B10301和多关节炎性，类风湿因子是阴性的和HLDRF，DP6300有一定是和多关节炎型RF＋和全身型有一定关系， HLA-DRB1*B01*0603*与持续性少关节型有关系，TPSN对HLA I 类分子在内质网中的装配起关键作用，基因参与内源性抗原的加工与提呈

      3.非MHC基因多态性与SoJIA：

非HLMC与基因多钛性，全身型幼年特发性关节炎有一定相关性，现在发现POFAOLIN及相关基因的异常与So-JIA关系；

      也就是perforin相关基因的异常表达，和全身型幼年特发性关节炎的关系也比较密切，还有TNF-α 、IL-18 、IL-6；巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory 

      factor，MIF），和关键值也有关系尤其和全身型幼年特发性关节炎有很大关系。

      （四）幼年特发性关节炎的临床表现

      关节局部症状：

局部症状越明显持续的越久，局部关节致畸，甚至引起残疾。

      关节以外症状：

判断病情及预后,制定治疗方案的依据。

      1.关节局部的表现 关节的局部表现有关节疼痛：

最突出，为慢性、夜间、晨间及关节活动时明显, 

      注意和生长痛鉴别，生长痛常常发生在夜间，而且它活动的时候症状不明显，而夜间明显，关节炎的关节的疼痛，往往在活动时更加明显;关节肿胀：

关节周围均匀性肿大，少数发红；晨僵：

清醒后关节部位出现的发僵和发紧感，活动后这种感觉可明显改善，持续1小时以上乃至整个上午；活动障碍：

早期关节肿胀引起的活动障碍，随着肿胀的消除，可以恢复；但是中晚期的关节畸形，可以丧失劳动能力，甚至生活不能自理,

      关节畸形：

为本病的晚期表现。

      骨质疏松：

在JIA患儿中相当常见，而且随病程延长发生率上升，这种表现，在没有使用激素治疗的JIA中，也普遍存在。

      案例：

兰州一个姑娘，全身四肢关节多畸形，行走障碍。

查：

活动病程，血沉CRT均正常，但患者已经发生畸形，畸形为晚期的表现。

若药物治疗没有效果，则到一定年龄进行关节的早期手术才能恢复。

      2.关节外的表现 

      关节外的表现主要是多脏器损伤，可以表现在肺，胸，胸膜，心苞，心肌神经系统肾脏，有的还可以引起肝脏的损害。

可导致间质性的肺炎，肺间质纤维化、胸膜炎，心包炎、心肌炎，可累及中枢神经系统，IgA肾病。

      血管炎：

重症JIA表现之一，多见于伴有淋巴结病变及骨质明显破坏者可影响各类血管，临床表现也因受累血管的不同而不同。

较大血管受损时，可致指（趾）坏疽、梗死、皮肤溃疡及内脏受累。

小血管可致紫癜、网状青斑、瘀斑及毛细血管扩张等。

      影响内脏血管：

可导致肺动脉高压、肠穿孔、心肌梗死、脑血管意外。

      （五）幼年特发性关节炎的检查 

      1.常规包括：

血常规、血沉、CRP、FP、D－二聚体、免疫球蛋白、ANA、ENA（可溶性核抗原）、RF

      2.病原体检测：

血培养、MP、EB、CMV 、TB抗体等。

      3.MRI：

诊断滑膜病变敏感 ，尤其骶髂关节

      4.关节B超：

滑膜、积液、软骨；骨髓细胞涂片和活检；

      5.抗环瓜氨酸抗体（CCP）阳性率58.5%

      6.影像学检查 

      包括无破坏性的改变和有破坏性的改变，无破坏性的改变往往是疾病比较早期的，可以发现它的软组织有肿胀，钙质有丢失，骨质疏松。

除了关节的表现当中，可以看到有肾脏发育迟缓，还可以发现骨膜有新骨的形成，预后较好。

有破坏的改变往往是晚期的或是比较严重的，预后不佳，可以表现为关节腔有狭窄，关节强直倾斜性的改变，甚至出现半脱位的改变，应积极治疗。

      （六）幼年特发性关节炎的诊断标准：

      诊断中可能除外的条件：

      Ⅰ 银屑病患者 

      Ⅱ 8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿

      Ⅲ 家族史中一级亲属有HLA-B27阳性相关的疾病

      （强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前色素膜炎或骶髂关节炎）

      Ⅳ 类风湿因子IgM间隔3个月以上两次阳性

      Ⅴ 全身型JIA表现。

      1.全身型的幼年特发性关节炎的诊断 除外条件：

 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 

      。

除外条件以外，第一有一个或一个以上的关节炎，同时之前有发烧，至少两周以上，其中连续每天驰张发热时间至少3天以上，伴随以下一项或更多症状即可诊断：

第一:

短暂的非固定红斑皮疹，往往分布在胸肺部;第二:

淋巴结肿大，颈部，腋下，腹股沟，以颈旁比较常见;第三:

肝脾肿大;第四:

浆膜炎。

      2.少关节炎幼年型特发性关节炎的诊断 

      除外的条件Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ要除外，诊断最出发病六个月里面有一到四个关节炎受类，其中有两个亚型，一是在六个月里面持续有一到四个关节受累，称持续型少关节炎幼年型特发性关节炎，二是在六个月里面关节受累数大于或等于五个，或大于五个的话，称扩展型炎幼年型特发性关节炎。

在整个病程当中，关节的受类数目，在逐渐的增加，大于等于五个的少关节型就称为扩展型关节炎，强调一定要除外条件Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ（银血病，HLA 

      BRA阳性相关的疾病，，类风湿因子两次阳性，全身型JIA表现）。

      3.多关节JIA的诊断1）血清，类分时因子阴性的，多关节延迟用于特发准关节，就是在它的最初发病六个月里面，有五个以上关节受累，类风湿因子阴性。

除外条件：

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ。

2）血清、类风湿关节阳性，就是说六个月里面有五个以上的关节受累，并且在最初6个月中伴最少间隔3个月以上且2次以上的类风湿因子阳性。

除外条件：

      Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ。

      4.银屑病性JIA的诊断1个或更多的关节炎合并银屑病,或关节炎合并以下最少任何2项：

（1） 指（趾）炎；

（2） 指甲凹陷或指甲脱离；

      （3） 家族史中一级亲属有银屑病；

      除外条件：

 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ

      5.附着点炎症相关的JIA的诊断：

关节炎合并附着点炎症,或关节炎或附着点炎症，伴有下列情况中至少2项：

（1） 有骶髂关节压痛和或炎症性腰骶部疼痛目前表现或病史；而不局限在颈椎。

（2） HLA-B27阳性；

      （3） 8岁以上发病的男性患儿；

      （4） 家族史中一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎,色素膜炎或骶髂关节炎）。

      除外条件：

Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ。

　什么叫附着点？

附着点又称附力点，一个是在根力点，一个在脚底的地方，一个在膝关节的周围上端和下端都有疼痛的地方表达出来。

6.未分类JIA的诊断 指的是不符合上述任何一型或符合上述型项以上类别的关节炎。

      （七）幼年特发性关节炎的治疗

      1.幼年特发性关节炎治疗目标 

      治疗目标首先第一个要控制病变的活动度，减轻或者消除的疼痛和肿胀，缓解病情，这是主要目的。

第二预防感染和关节炎症的加重，保护生理功能。

第三阻止放射影像学的进展、预防关节功能不全和残废第四恢复关节功能及生活劳动能力，降低生长的延迟和骨质疏松的速度素。

      2.治疗幼年特发性关节炎的药物分类到目前为止目前没有特异性治疗方法。

以缓解症状，控制进展为主。

所用的药物分类基本上分为非甾体类抗炎（NSAID） 药，这种药有止痛的作用。

还可以有慢作用药物DMARDS，这类药有很多，还有一类药是糖皮质激素 ，现在用得多的是生物制剂，国内也有自己的产品而且疗效不错。

晚期的幼年特发性关节的病人，有手术指征的，要进行手术。

      1）非甾体类抗炎药物（NSAIDS）

      明确目的：

止痛或抗炎。

小剂量退热止痛，大剂量抗炎。

原则：

应用个体化。

不同时使用两种NSAIDs。

      注意NSAIDs与其他药物的相互作用 。

NSAIDs能减轻临床症状和某些体征，但不能根治炎症，对JIA的免疫病理机制无决定性影响，故不能防止组织损伤、关节的破坏和畸形。

儿童诊疗常规批准药物剂量：

      Aspirin*（阿斯匹林） 70～90mg/Kg.d, Tid or qi

      Naproxen * （萘普生） 10～15mg/Kg.d , Bid

      Tolmetin *（痛必定） 25～30mg/Kg.d , Tid

      Ibuprofen（布洛芬） 20～40mg/Kg.d, qid,（最大量3.2g/d）

      Indomethacin*消炎痛） 1～3 mg/Kg.d ,Tid or qid

      Diclofenac * （扶他林） 2～3 mg/Kg.d ,qid

      Piroxicam（炎痛喜康） 0.3～0.6mg/Kg.d ,qd

      FDA批准用于儿童的药物：

托复汀、萘普生、布洛芬、尼美舒利。

其中尼美舒利用的较多。

那么对第二类药物，慢作用类药物DM，它可以影响异常的免疫功能。

它可以改变病情的进展，常用药物有硫酸强入溃，柳当定，来福米特，反应停，这些药物，像来福米特，临床用的比较多，但是上面说明说上儿童用量没有明确，但有经验的儿科医生可以考虑应用，反应停也就进几年才用到儿童，幼年特发性关节炎上的。

这个药物我们用的也不错。

也比较便宜。

（2）慢作用抗风湿药（DMARDS）用于影响异常的免疫功能，改变病情进展。

对于DM类药物，也包括一个细胞毒的药物，这个细胞毒药物等同DM类药物，它包括药物：

柳氮磺吡啶（从10mg/kg开始，每周增加10mg/kg，直至每日30-50mg/kg，最大量不超过2g/d，分次口服，最好与食物或牛奶同服。

用药数周后起效。

）硫酸羟氯喹、、来氟米特、反应停等，它的用药特征，诊断必须明确。

      （3）细胞毒药物（Cytoxic Drugs）

甲氨喋呤（最小剂量10mg/m2体表面积，早饭前60min空腹口服每周1次较大剂量应皮下、肌肉或静脉给药，用药3-4周起效，4-6月达高峰，服药次日应补充叶酸5mg）

环磷酰胺、环孢霉素A、硫唑嘌呤、骁蟋、雷公藤等。

用药指征：

诊断明确，并长期处于疾病活动期，有潜在生长发育受阻、致残、致死的危险存在；其它药物效果不佳；一定排除未知的感染和肿瘤；签订患者知情同意书；足够的监测和治疗并发症的设备。

该疾病是处于长期的活动状态，有潜在肾脏发育受阻，有致残，致死，可用细胞毒药物，还要有其他常规药物，效果不是非常理想，目前没有感染的，没有肿瘤，要添用同位素素，要有足够的监测和治疗并发症的设备，譬如用环孢霉素A，这个药物可以引起血压增高，可引起患儿短时间的肿胀，另外有报道对肾脏的，肾功能改变，一定要明确诊断。

      （4）糖皮质激素 

      糖皮质激素的适应症，①具有心包炎等严重并发症或可致盲的虹膜睫状体炎，泼尼松每日2mg/kg口服，或甲基强的松龙（每日10-30mg/kg）冲击疗法；②全身型：

发热＆关节炎未能用NSAIDs控制，改用泼尼松每日1-2mg/kg口服，待全身症状及活动指标控制后减量，至一最小有效剂量，总疗程2-6个月。

③多关节炎型当临床症状较重且NSAIDs控制无效时，可加用泼尼松每日0.5-1mg/kg，随着NSAIDs或二线药物起效，病情好转，逐渐减量直至停用糖皮质激素，疗程月2个月。

④少关节炎型关节肿胀积液明显时，可关节腔内注射氟羟泼尼松龙，依关节大小不同剂量为5-40mg。

（5）其它治疗应用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）；TNF拮抗剂；自体干细胞移植（ASCT）和基因治疗：

对MTX、益赛普、DMARDS疗效不佳的难治性JIA可用。

外科干预:

① 

      腱鞘切除术 ② 滑膜切除 ③ 人工关节置换术；物理治疗；心理治疗。

      对于肿瘤坏死拮抗剂的治疗呢，现在国内用得比较多。

给药的途径不同的，一定要严格的掌握病症，在通读说明书以后再考虑应用。

自体干细胞移植（ASCT）和基因治疗，在有的地方做得还比较多。

有的报道说效果非常好，一定要掌握病情，对MTX、益赛普、DMARDS疗效不佳的难治性SoJIA可用ASCT治疗，但其感染机率达71％，死亡率15％，50％获得CR12～60月，18％患者获得30～70％改善，21％无效。

      基因治疗仅在在关节炎动物模型中进展。

      值得注意的是在JIA的治疗中的心理治疗甚为重要，尽量鼓励患儿参加正常活动和上学，以增强他们的自信心。

      （6）JIA治疗进展现在认为NSAID+MTX或者AZA+CS；对于加了上述药以后还在活动的，可以加CYA，这是指只全身型；仍无效加ASCT

      目前也有用益散普+DEMADS（有30%的对于全身型的有一定的效果。

对于非全身性的幼年突发性关节，统计有70%有效）。

抗IL_6R抗体（tocitizumab）,抗IL_1抗体，现在还在临床试验当中。

      国际上治疗幼年型特发性关节炎的策略有：

对全身型，先观察发烧症状，先给它用什么药，用NC类药物，用1到2周，有效的观察；疗效不佳的病人，应用用全身治疗,即静脉激素或者间型激素,若有效就逐步减少激素,还可以用免疫球蛋白,静脉注射,还可以用种类坏死制抗剂,也有用环孢霉素A,最近也有人提出,用凡英停,对于我们全身型的,幼年特发性关节,一步一步谨慎治疗,但严重的病例,用NC类药物不佳.若观察一两周疗效还不佳,那么会出现难以预料的效果,这个对临床上来说不一定按照这个策略一步一步走。

对于全身型幼年特发关节炎,如果关节症状比较严重,要用同多关节炎和少关节炎,有效的继续观察,疗效不佳的,也可以用以赛普,或刺激肝细胞移植,对肝细胞移植国内用的还不是很多,国外也有提出来,也是非常谨慎的。

      多关节型诱发性关节的治疗,一个分血清类风湿因子阳性,一个分血青类风湿因子阴性;阳性的治疗同成人类风湿关节炎治疗。

类风湿阴性的治疗先用NSAIDs  6周，可考虑关节腔局部注射激素考虑口服激素作为桥接疗法，或在炎症严重时使用。

如果效果还不佳的,应用MTX10mg/m2/w供选方案：

来氟米特或柳氮磺吡啶，考虑口服激素作为桥接疗法，或在炎症严重时使用，若疗效不佳   6月，加大到MTX15mg/m2/w，考虑口服激素作为桥接疗法，或在炎症严重时使用，观察疗效不佳的，使用抗TNF因子药物，考虑口服激素作为桥接疗法，或在炎症严重时使用，有SOJIA表现，考虑使用IL-1受体拮抗剂。

      少关节型的幼年特发性关节炎的治疗 首先应用NSAIDs  4-6周或关节腔局部注射激素，关节局部症状比较严重的，红肿，热痛，活动障碍，肿胀特别明显的病人，关节腔腔里面绝不注射激素，如果疗效好的病人呢，就可以观察；疗效不佳的，重复关节腔局部注射激素，  好转就继续观察。

如果疗效还不佳的，就选用多关节炎性的，或者，进展型的少关节，这些止血治疗方案，主要还是跟多关节炎性的治疗相同。

如果病人一直是在6个月里面保持在1到4个关节受类的，称持续性的少关节炎型。

那这个间断的关节腔里面绝不注射激素。

或者和）MTX    或柳氮磺吡啶，如没效果，使用抗TNF因子药物。

注射激素要有疗有剂量的来控制，不可乱用。

      （八）JIA的预后局部关节特发性的预后,由于它的类型不一样,它预后也不一样：

      幼年特发性关节炎的死亡率：

0.4～2.1％

      SOJIA主要死因：

 MAS 、继发型淀粉样变。

自从对严重的SoJIA用细胞毒药物以来，淀粉样变的病例日益减少。

SoJIA       死亡中，2/3因MAS而死亡。

      SoJIA的预后不良因素 例：

7岁年幼发病，女性，病程长，心脏累及，血小板增高、IgA增加，放射学进展快，ESR持续增高预示关节侵蚀，往往预后不良。

      值得重视的是：

儿童时期的MAS可发生于SoJIA的活动期，但少数可发生于缓解期。

据统计：

SoJIA并发MAS占6.7%。

最近有人报道占13％，男、女均等。

      （九）SoJIA的合并症治疗 

      对我们全身型幼年特发性关节炎得病过程当中，要注意葡萄膜炎，一个是MAS，一个是淀粉样变。

对于葡萄膜炎的治疗用局部或全身应用糖皮质激素+扩瞳剂，可用MTX、环孢霉素A、硫唑嘌呤、瘤可宁、益赛普，眼科一起治疗，巨噬细胞活化综合征主要是目前认为用大剂量甲强龙+环孢霉素A，作为一线药物治疗。

益赛普不能预防SoJIA并发MAS。

对于淀粉样变，关键要控制原发病。

据个案报道：

抑制TNF-α有益，CTX、瘤可宁保护肾功能进一步下降。

总结

      综上所述，通过掌握幼年型血清阴性脊柱关节的概念，分析，治疗原则，熟悉幼年型血清阴性脊柱关节的临床表现，选择不同的药物，采取不同的治疗方法，促进疗效，防止并发症。